Farmakoterapi vid herpes simplex, varicella och herpes zosterinfektioner - rekommendationer

srekommendation Farmakoterapi vid herpes simplex, varicella och herpes zosterinfektioner - rekommendationer Den 15-16 oktober 1997 avhölls en workshop på ovanstående tema i ett samarbete mellan Läkemedelsverket och Statens legemiddelkontroll i Norge. Rekommendationerna från mötet presenteras här. De flesta infektionerna med herpes simplexvirus och varicella-zostervirus är banala och kräver ingen antiviral behandling. De terapeutiska vinsterna är dessutom då mycket små och behandlingen är dyrbar. Dessa virus kan dock ibland orsaka mycket svåra infektioner, vilka kräver intensiv behandling. Virologi Herpes simplexvirus 1 och 2 (HSV-1 och HSV-2) och varizella-zostervirus (VZV) tillhör herpesvirusgruppen. De är stora DNA-virus med kapsel och likartad morfologi. DNA i virus kodar för många proteiner varav några är enzymer som är nödvändiga för virusreplikationen. Bland dessa är tymidinkinas och DNA-polymeras angreppspunkter vid antiviral behandling. Vissa glykoproteiner på virusytan är starkt antigena och kan användas i den serologiska diagnostiken. Antivirala läkemedel Den antivirala behandlingen har tidigare först och främst utgjorts av aciklovir men på senare tid har nyare nukleosidanaloger som valaciklovir, famciklovir och penciklovir introducerats. Alla dessa medel fosforyleras av virus-tymidinkinas och hämmar specifikt den virala DNA-syntesen. Vid resistensutveckling mot nukleosider kan foscarnet användas. Aciklovir har varit standardpreparat vid behandling av herpes simplexinfektioner, herpes zoster och varicella men har nackdelen att det absorberas dåligt från mag-tarmkanalen. Absorptionen är dosberoende och minskar med ökande dos. Biotillgängligheten har väsentligen förbättrats genom att tillföra aciklovir i form av en prodrug - valaciklovir - som kan doseras med större intervall. Famciklovir är på motsvarande sätt prodrug till penciklovir. Famciklovir har god biotillgänglighet. Penciklovir finns i krämform för herpes labialis. Vid peroral behandling kan aciklovir användas men fördelarna med valaciklovirs och famciklovirs goda biotillgänglighet gör att dessa medel används allt mer. Det finns beredningar av aciklovir men ej av penciklovir för intravenös tillförsel. På speciella indikationer används foscarnet och ganciklovir för intravenös terapi. Dokumentation för användning av valaciklovir och famciklovir till barn och gravida föreligger ännu inte. Av detta skäl rekommenderas tills vidare aciklovir till dessa patientgrupper när antiviral behandling är indicerad. Jämförande studier mellan famciklovir och valaciklovir saknas också. Resistens Den vanligaste formen av resistens (90-95%) mot ovanstående nukleosidanaloger förorsakas av mutanter som saknar funktionellt tymidinkinas. Detta gäller särskilt HSV-infektioner och

förekommer primärt hos immunsupprimerade patienter vid långvarig behandling. Vid långvarig behandling av ögoninfektioner kan resistensutveckling vara ett problem hos immunkompetenta. Bland kraftigt immunsupprimerade patienter förekommer resistenta infektioner hos cirka 15% av aciklovirbehandlade patienter. Resistenta stammar överförs vanligtvis inte mellan patienter och antas vara mindre patogena. Vacciner Användbara vacciner mot HSV saknas. Däremot finns vaccin mot VZV. Definition av "immunsupprimerade" I rekommendationen används begreppet immunsupprimerad och då avses särskilt följande patientkategorier med cellulär immundefekt: Benmärgstransplanterade Organtransplanterade Cytostatika- och högdossteroidbehandlade Hematologisk malignitet HIV-infektion Kongenitala immundefekter Allvarliga traumata som brännskador och chock Herpes simplexvirus (HSV) Allvarlig herpes simplexinfektion bör alltid tas om hand i samråd med infektionsspecialist eller annan läkare med specialkompetens på området. Var uppmärksam på att herpesvirus kan drabba öga och nervsystemet utan yttre tecken på herpesblåsor på hud eller slemhinnor. Vid akut synnedsättning bör patienten hänvisas till ögonläkare. Primär infektion med HSV I många sammanhang används begreppet "primärinfektion" enbart då den smittade varken varit infekterad med HSV-1 eller HSV-2 tidigare. I dessa rekommendationer används begreppet "primärinfektion" om den första infektionen med den aktuella virustypen och utesluter inte att individen tidigare kan ha haft infektion med den andra typen av HSV. Patogenes HSV-1 och HSV-2 ger vid akut infektion olika typer av kliniska manifestationer, först och främst i hud och slemhinnor. Infekterade celler lyseras och det uppstår en blåsbildning och inflammation. Virus etablerar sig i latent tillstånd i neuronernas cellkärnor efter att ha transporterats centripetalt i det sensoriska axonet. Virus-DNA lagras episomalt. Härifrån kan virus reaktiveras och förorsaka lytiska infektioner. Reaktivering kan bl a framkallas av immunsuppression, stress, andra infektioner och solljus. Den egentliga mekanismen är ej klarlagd. HSV-1 finns övervägande i de övre kroppsregionerna och HSV-2 mest i genitalområdet. Epidemiologi Både HSV-1 och HSV-2 smittar ofta via asymtomatiska virusutsöndrare i samband med reaktivering av den latenta infektionen, mest som kontaktsmitta. Den primära HSV-infektionen är huvudsakligen subklinisk i och med att de flesta seropositiva individer aldrig märkt några kliniska symtom. Redan vid 15 års ålder har cirka 40-50% av befolkningen serokonverterat mot HSV-1 och

i vuxen ålder är motsvarande frekvens 70-80%. HSV-2-seroprevalensen är mycket låg före sexuell debut. I Skandinavien är cirka 25% av gravida kvinnor seropositiva. Frekvensen hos män är något lägre i motsvarande ålder. Laboratoriediagnostik Adekvat provtagning och transporter är väsentlig för god laboratoriediagnostik Virusisolering är referensmetod för infektion i hud och slemhinnor vid klinisk manifest HSVinfektion. Virus kan påvisas inom ett till tre dygn. Proven skall tas från botten av en blåsa/erosion. Antigendetektion (immunfluorescens) i material skrapat från botten av en blåsa/erosion är en något mindre känslig metod men ger möjlighet till svar samma dag som provet tas. Metoden kan med fördel användas eventuellt som tillägg till andra metoder vid utredning av oklara hudaffektioner. Specifikt påvisande av HSV-DNA med PCR är den mest känsliga metoden men används mest vid diagnostik av infektioner i CNS (likvor) och vävnadsbiopsier. Svar kan fås på en dag. Serologi (antikroppsbestämning, kan vara typspecifik eller typgemensam) används framför allt för att avgöra om individen är smittad tidigare, alternativt bär på en infektion orsakad av HSV-2. HSV i hud och slemhinnor Herpes simplex kan ge lokaliserade recidiverande utbrott var som helst på huden men nedanstående lokalisationer är de vanligaste. Orolabial herpes simplex Primär infektion Barn: Primärinfektionen är ofta asymtomatisk eller ger lätta symtom. En del barn har uttalade symtom med matvägran pga smärta. Orofaryngeal herpes (gingivostomatit) varar i fyra till sju dagar och är relativt vanlig hos småbarn. Vuxna: I regel allmänsymtom, smärtor i halsen och feber. Diagnosen ställs kliniskt på afteliknande bildningar med röd halo. Analgetika vid behov Eventuellt rehydrering Värdet av antiviral behandling är dåligt dokumenterad men kan vara rimlig vid kraftiga symtom. Vid uttalad gingivit/stomatit kan behandling med aciklovir (personer >12 år 5 mg/kg x 3 i.v. i 5-10 dagar) ges.

Recidiverande (reaktiverad) infektion Ofta uppträder prodromalsymtom i form av stickande smärta, dunkande känsla eller andra parestesier någon tid före utbrott. Recidiven utlöses ofta av olika faktorer som t ex sol, förkylning och stress. Tillståndet karakteriseras av en eller flera avgränsade grupper med blåsor som utvecklas till smärtfulla vätskande sår. Profylax Information om smittrisk, bl a till genitalia, vid oralsex Solskydd Penciklovirkräm utifrån individuellt ställningstagande. Effekten är dock ofta marginell. Påbörjas tidigast möjligt, helst under prodromalfasen. Vid mycket kraftiga lokala recidiv eller komplikationer kan peroral antiviral behandling vara indicerad. Orolabial herpes under graviditet och vid kontakt med nyfödda Vid primärinfektion med herpes simplex under den sista delen av graviditeten och hos modern efter födelsen kan herpesvirus överföras till barnet. Modern bör behandlas med aciklovir peroralt (200 mg x 5 eller 400 mg x 4 i tio dagar) om hon får primärinfektion de sista tre veckorna före partus och upp till två veckor efter partus. Se f ö under "Neonatal herpes". Recidiv av oral herpes hos mor utgör inte något väsentligt hot mot barnet. Det behövs därför bara allmänna hygieniska åtgärder (god handhygien och ingen oral kontakt med barnet). Detta gäller även andra personer med oral herpes i akutstadium samt närkontakt med mor eller barn. Whitlow (fingerherpes) Herpesfinger liknar paronyki och feldiagnostiseras därför lätt. Tillståndet kan eventuellt behandlas med peroralt antiviralt medel. Handskar bör användas vid utbrott för att minska smittspridning. Hudkomplikationer vid HSV-infektioner Eczema herpeticum (Kaposis varicelliforma-eruption) Eczema herpeticum är en utbredd kutan herpes simplexinfektion hos patienter med atopiskt eksem. Den ses först och främst vid primärinfektioner hos barn men förekommer också hos vuxna hos vilka infektionerna är allvarligast. Tillståndet förekommer också vid recidiverande herpes. Specialist (dermatolog/infektionsspecialist) bör snarast kontaktas. I regel ges behandling peroralt. Vid allvarligt utbrott hos barn överväges intravenös behandling med aciklovir: 5 mg/kg x 3 alternativt 250 mg/m 2 x 3 i.v. i 5-10 dagar. Barn med omfattande utbrott isoleras.

Erythema multiforme Erythema multiforme kan orsakas av herpes simplex. Speciellt vid recidiverande erythema multiforme är herpes en viktig etiologi. Vaskulit Recidiverande herpes simplex i ett lokaliserat område på huden eller slemhinnor kan utlösa utbredd vaskulit. Genital herpes simplex Primär infektion Primärinfektionen kan ge en uttalad sjukdomsbild med erytem, ödem, talrika bilaterala, icke grupperade, ulcererade lesioner, hög feber och allmänsymtom, kraftig smärta och öm lokal lymfkörtelsvullnad. Infektionen kan dock vara mindre dramatisk eller helt asymtomatisk. Komplikationer Blåspares. Indikation för akut inläggning Nekrotiserande vulvit och cervicit Primär eller recidiverande meningit med eller utan myelit/radikulit Diagnostik Klinisk diagnostik kan vara svår. Virusisolering eller antigenpåvisning rekommenderas både för att säkra diagnosen och för adekvat rådgivning avseende prognos (HSV-1 har bättre prognos avseende recidivtendens än HSV-2). Immunkompetenta patienter behandlas oftast oralt med aciklovir, famciklovir eller valaciklovir peroralt. Medlen har i stort sett samma effekt och valet av läkemedel är en kostnadsfråga. Famciklovir och valaciklovir har fördelen att de doseras färre gånger per dag. en påbörjas tidigast möjligt och den är indicerad så länge det bildas nya vesikler/ erosioner. Kontroll efter fem dagar och därefter eventuellt fortsatt behandling. Immunsupprimerade patienter behandlas oftast initialt med aciklovir i.v.. Dos och behandlingstid bör individualiseras. Vid behandlingssvikt kan resistens föreligga. Virusisolering med resistensbestämning eller PCR-undersökning kan verifiera resistens. Vid sådan rekommenderas dosökning eller byte till foscarnet. Recidiverande (reaktiverad) infektion I typiska fall ses en eller flera grupper med vesikler eller erosioner. Ofta föreligger okarakteristisk bild som kan bli feldiagnostiserad som svampinfektion, balanit, urinvägsinfektion, uretrit mm. Patienten kan felaktigt anta att infektionen är en primärinfektion pga att den ursprungliga primärinfektionen varit asymtomatisk. Komplikationer Hos immunsupprimerade kan det uppkomma en långvarig anorektal och/eller genital nekrotiserande smärtsam ulceration. Diagnostik Vid oklar diagnos och vid komplikation rekommenderas odling eller provtagning för

antigenpåvisning. Rådgivning är viktigt. Bland annat bör det påpekas vikten av användning av kondom om partnern är serologiskt HSV-2-negativ då de flesta patienter med genital HSV-2-infektion regelbundet utsöndrar virus i korta perioder under symtomfria faser. Detta är vanligast under första halvåret efter primärinfektionen och hos patienter med frekventa symtomatiska utbrott. en planeras i samråd med patienten. Vid få och korta utbrott är antiviral behandling sällan indicerad. Vid kraftiga utbrott kan episodisk oral behandling i fem dagar med aciklovir 200 mg x 5 eller valaciklovir 500 mg x 2 eller famciklovir 250 mg x 2 vara indicerad. en påbörjas tidigast möjligt och patienten förses med tabletter att tas vid tecken på recidiv. Vid mycket frekventa recidiv (6-12/år eller fler), svåra skov med komplicerat förlopp eller vid recidiverande herpes hos individer som är i en livsfas eller i en relation då ett herpesutbrott är särskilt belastande kan det vara aktuellt med suppressionsbehandling. Godkänd behandling är f n enbart aciklovir men ny dokumentation talar också för att valaciklovir kan användas. en bör omprövas efter ett halvt till ett år. Genital herpes hos gravida De flesta fallen av neonatal herpes beror på maternell atypisk eller asymtomatisk herpes vid förlossningen. Risken för smittöverföring från mor till barn kan därför vara svår att upptäcka. Förebyggande åtgärder är idag enbart möjligt vid känd herpes. Pågående primär herpes ger betydligt större smittrisk (30-50%) än pågående recidiverande herpes genitalis (<1-4%). Epidemiologi HSV-1- och HSV-2-infektioner är vanliga hos gravida kvinnor. I Skandinavien är 25-30% av gravida seropositiva för HSV-2. Smittrisken från mor till barn hos HSV-2-seropositiva gravida är mycket låg (<1:5 000) liksom hos kvinnor med känd recidiverande herpes genitalis. I regel är infektionen mild eller asymtomatisk. Allvarlig infektion med symtom som nekrotiserande vulvit och cervicit, hepatit eller disseminerande infektion uppträder sällan. Mindre än 5% av kvinnorna är medvetna om att de har genital herpes. Orsaken till detta kan vara ouppmärksamhet, atypiska symtom och tecken eller asymtomatisk infektion. Diagnostik Positiv herpesanamnes hos mor och far bör noteras i journalen även om den har mycket låg diagnostisk sensitivitet. Man bör alltid ta prover för odling av virus och för typspecifik serologisk undersökning vid primär klinisk herpes genitalis hos gravida kvinnor. Befarad primär herpes genitalis kan visa sig vara ett recidiv efter tidigare icke upptäckt utbrott. Typspecifik serologisk undersökning kan således vara nödvändig för att skilja mellan primär och recidiverande herpes genitalis. Om antikroppar kan påvisas mot den isolerade HSV-typen är det ett recidiv av herpes, om sådan antikroppsaktivitet saknas är det en primärinfektion av aktuell typ av herpes och relativt hög risk för smitta av barnet. För närvarande är det inte aktuellt att införa rutinmässig serologisk screening av alla gravida kvinnor. Det skulle vara för resurskrävande i förhållande till den låga frekvensen av neonatal herpes och nyttan av sådan rutin är inte tillräckligt dokumenterad.

Vid okänt status hos gravida och känd herpes genitalis hos manlig partner kan dock serologi (typspecifik) vara av värde för rådgivning om eventuella smittförebyggande åtgärder. Primär herpes genitalis före 35:e graviditetsveckan Under första trimestern av graviditeten behandlas den gravida endast vid allvarlig herpes genitalis och då med aciklovir. Dessutom ges aciklovirprofylax (200 mg x 5 eller 400 mg x 3 peroralt) från tio dagar före beräknad partus fram till födseln. Kvinnan bör föda på ett sjukhus som har neonatalavdelning. Om det inte finns tecken till utbrott vid partus kan kvinnan förlösas vaginalt. Övervakning med skalpelelektrod och blodprovstagning bör undvikas under partus. Odling tas från kvinnan (cervix och utbrottsstället) och barnet övervakas särskilt vid positiv odling. Primär herpes genitalis från 35:e graviditetsveckan Aciklovirbehandling ges fram till partus (400 mg x 4 i en vecka, därefter 400 mg x 3 peroralt). Vid fullgången graviditet utförs kejsarsnitt. Prover tas från modern (cervix och utbrottsstället) i anslutning till partus. Övervakning bör ske i samråd med barnläkare. Övervakning och provtagning på barnet: se nedan. Recidiverande herpes genitalis hos modern Det finns ingen indikation för odling avseende herpesvirus under graviditet, bortsett från att verifiera en osäker diagnos. Odling vid recidiverande herpes genitalis ger ingen information om smittrisken vid partus. Profylaktisk oral aciklovirbehandling (200 mg x 4 eller 400 mg x 3 från cirka tio dagar före beräknad födsel tills förlossningen är överstånden) kan övervägas till gravida med virusverifierad herpes vid flera utbrott vid slutet av graviditeten stor oro för smitta till barnet tidigare långvarig eller komplicerad förlossning. Hos kvinnor som har haft herpes genitalis undersöks födelsekanalen före förlossningen. Atypiska sår och rifter i vulva kan förorsakas av herpesvirus. Vid osäkerhet tas prover till odling, förlossning kan ske vaginalt. Övervakning med skalpelelektrod och blodprover hos barnet bör undvikas. Säkert herpesutbrott i själva födelsekanalen är indikation för kejsarsnitt även vid recidiverande herpes genitalis. Man har diskuterat om man i stället kan behandla med aciklovir i.v. och förlösa vaginalt. Dokumenterad effekt av sådan strategi saknas. Neonatal herpes Herpesinfektion hos nyfödda bör behandlas av specialist. Infektionen kan leda till omfattande och svåra skador trots behandling med aciklovir. Tidig behandling är väsentlig även vid lindrig infektion. Det rapporteras två barn med allvarlig neonatal herpesencefalit per år i Norge, vilket innebär en incidens på 1/30 000/år. I Sverige antas incidensen vara 1/10 000-1/15 000, men då talen är osäkra föreligger det knappast någon reell skillnad i incidens.

Herpesinfektion bör misstänkas vid följande tillstånd: Infektion i hud, ögon, mun (blåsor, konjunktivit inom tio dagar) Oklara hudaffektioner. OBS: lokaler för skalpelektroder och sugkopp. Encefalit (sjukdomstecken med kramper inom två till sex veckor, subfebrilitet). Endast hälften av nyfödda med encefalit har vesikler. Sepsisliknande bild första levnadsveckan. Herpesanamnesen hos far och mor bör kontrolleras. Neonatal herpes, speciellt encefalit, ses dock oftast hos asymtomatisk mor med eller utan positiv herpesanamnes. Diagnostik Innan behandlingen påbörjas tas prover från eventuella vesikler för direkt diagnostik och odling. Vid opåverkat barn med vesikler - ta prover från vesiklerna på vida indikationer. Vid verifierad herpes tas likvor och blod för undersökning inklusive HSV-DNA-analys. Vid sjukt barn: ta prov från eventuella vesikler samt från ögon, nasofarynx/svalg och serum. Likvor och EDTA-blod sänds för odling och HSV-DNA-analys. Prov bör också tas på mamman för serologisk analys. Förnyad undersökning av likvor kan vara indicerad vid stark misstanke på herpesencefalit trots negativt resultat av herpes-dna i likvor och blod vid första provtagningen. Vid betydande klinisk misstanke om herpes hos nyfödda och vid positiv odling startas behandling med aciklovir 10 mg/kg x 3 i.v. en ges i 21 dagar vid verifierad infektion. Peroral långtidsbehandling kan övervägas vid encefalit. Barn exponerade för herpes via modern Vid risk för överföring av HSV till barn vid primär herpes (oavsett kroppsregion) och utbrott vid födseln av recidiverande herpes genitalis skall barnet isoleras tillsammans med mamman. Amning tillåts. Vid genital exponering för HSV under förlossningen tas prov för odling av virus från nasofarynx/svalg och ögon hos barnet efter 1-2 och efter 10-14 dagar. Barnet följs till 4-6 veckors ålder och undersöks vid minsta misstanke om herpessjukdom. Vid primär oral herpes hos mor tas efter 3-4 dygn svalgprov från barnet för HSV-odling. Barnet följs tre veckor och undersöks vid misstanke om herpessjukdom. HSV-infektioner i ögat OBS: Vid ensidigt rött öga: Ta anamnes med tanke på tidigare herpesinfektion drabbande ögonen! Neonatal konjunktivit Ögat blir ofta angripet hos nyfödda med HSV-infektioner. Klinisk bild Ospecifik konjunktivit, eventuellt med hudvesikler runt ögat eller på andra ställen på kroppen. Kornea kan vara angripen. Vid klinisk misstanke om herpesinfektion (vesikler) eller positiv HSV-

odling/antigentest från konjunktiva kontaktas barnavdelning. Diagnostik Vid ospecifik konjunktivit och positiv herpes genitalisanamnes hos mor eller far tas prov från konjunktiva till virusodling. Primär okulär herpes simplex Primär okulär herpes simplexinfektion uppträder vanligtvis som ensidig konjunktivit med små vesikler på ögonlock utan tydlig utbredning i dermatomet för övrigt och med öm lymfkörtelsvullnad preaurikulärt. Korneaaffektion kan uppträda. Vid typisk klinisk bild med vesikler är odling inte nödvändig, vid oklar diagnos bör prover tas för virusdiagnostik. Aciklovir ögonsalva x 5 i minst fem dygn. Appliceras både i ögat och på omgivande hud. Kontroll efter 2-3 dygn, då det bör ha skett en förbättring. Ögonläkare bör kontaktas vid misstanke om keratit, dvs vid ciliär (perikorneal) injektion, samt vid utdragen eller uttalad inflammation och vid terapisvikt. Herpes simplexkeratit Herpes simplexkeratit är i regel ett recidiv - primärinfektionen har oftast varit asymtomatisk. Barn med atopiskt eksem och allergisk keratokonjunktivit är speciellt utsatta för herpesinfektion i ögat. Den klassiska korneaaffektionen uppträder som ett grenformat infiltrat (keratitis dendritika) som ses bäst efter färgning med fluorescein och med förstoring. Den ciliära injektionen kan vara svag. Ögat är ljuskänsligt. Symtomen kan vara vaga genom att korneasensibiliteten avtar för varje recidiv. Även svaga symtom kan vara ett recidiv som ökar ärrbildningen i hornhinnan. srekommendationer Aciklovir ögonsalva x 5 insättes. Ögonläkare kontaktas för uppföljning. Andra kliniska bilder Andra former av korneasjukdom, uveit, akut retinanekros och opticusneurit kan orsakas av HSVinfektion. Tillstånden uppträder gärna utan tecken på infektioner i hud eller slemhinnor och kan hota synen. Allvarlig generaliserad HSV-1-infektion hos immunkompetenta Akut febril stomatogingivit med regional adenopati - eventuellt med membranös tonsillit - med feber i upp till 2-3 veckor, ibland hepatit. Tillståndet kan imitera sepsis, mononukleos, primär HIVinfektion, läkemedelsbiverkning (mukokutant syndrom) och malignitet (lymfom). hos immunsupprimerade Mukokutana, djupa, långvariga, utbredda, nekrotiska, smärtsamma sår i och nära kroppsöppningar.

Pneumonit med antingen fokalt infiltrat eller diffusa bilaterala interstitiella infiltrat. Lokala sår i esofagus. Hepatit är en ovanlig och allvarlig komplikation som ger nekrotiska lesioner, fokala eller diffusa. Tarminflammation, speciellt lokaliserat till jejunum eller kolon, förekommer huvudsakligen vid primär herpes simplexinfektion. Kan i sällsynta fall leda till perforation. Atypisk encefalit. Keratit, retinit och opticusneurit. Diagnostik Prover tas vid allvarliga komplikationer eller oklar diagnos, se ovan. Immunkompetenta patienter med HSV-infektioner behandlas oftast peroralt med aciklovir, famciklovir eller valaciklovir. Medlen har i stort sett samma effekt, varför valet oftast är en kostnadsfråga. Immumsupprimerade patienter behandlas oftast initialt med aciklovir i.v.. Dos och behandlingstid bör individualiseras. Vid behandlingssvikt kan resistens föreligga. Virusisolering med resistensbestämning eller PCR-undersökning kan verifiera resistens. Vid resistens rekommenderas dosökning eller byte till foscarnet. Herpes simplexencefalit och -meningit Herpes simplexencefalit är ovanlig (2/miljon invånare/år). Tillståndet är allvarligt och karakteriseras av akut febril fokal temporallobsencefalit. Vid HSV-2-infektion kan det föreligga primär eller recidiverande meningit med eller utan myelit/ radikulit. Herpesencefalit behandlas med aciklovir i.v. (10-15 mg/kg x 3) i 14-20 dygn. Primär och eventuell recidiverande HSV-2-meningit behandlas med famciklovir (750 mg x 2) eller valaciklovir (1 000 mg x 2) i 7-10 dygn, eventuellt initialt i.v. aciklovir. Bells pares Det har nyligen visats att Bells pares kan orsakas av herpes simplex, som dock inte är dominerande etiologiskt agens. CNS-infektioner hos större barn en (aciklovir 10 mg/kg x 3 i.v. i 14-20 dagar) påbörjas vid misstanke om herpesencefalit: Fokala kramper, nedsatt medvetandegrad, oftast feber. Vid snabb klinisk förbättring som talar mot herpesinfektion kan behandlingen sättas ut under förutsättning att HSV DNA-analys av likvor/serum är negativ, likvor är normal och EEG är normalt eller visar diffust encefalitiskt mönster. en bör inte sättas ut enbart baserat på negativ DNA-analys av likvor. Det kan vara indicerat att ta nytt likvorprov vid stark misstanke om herpesencefalit trots negativt

resultat av herpes-dna-analys av likvor/blod. Differentialdiagnostik avseende andra agens, t ex enterovirus, RNA-analys av likvor och virusodling av faeces bör genomföras. Varicella/zoster Patogenes VZV har primär ingångsport i slemhinnor (mun, ögon m m) där primär virusreplikation ger viremi. Efter ny replikation i det retikuloendoteliala systemet uppträder en sekundär viremi med spridning till huden där det uppkommer vesikler. Virus transporteras via nervbanorna centripetalt på samma sätt som HSV och etablerar latens. Reaktivering sker först och främst i hög ålder, gärna i situationer med relativ immunsuppression/stress. Reaktiveringen leder till zoster. Herpes zoster är oftast begränsat till ett dermatom. VZV kan afficiera CNS utan herpesmanifestationer i huden och ögat utan klassiska yttre tecken på infektion i ögat. Eventuell VZV-retinopati eller VZV-opticusneurit ger patienten synnedsättning. Speciellt hos immunsupprimerade bör man ha skärpt uppmärksamhet på CNS- och ögonsymtom. Epidemiologi Varicella sprids huvudsakligen som luftburen droppsmitta. 40% infekteras före fyra års ålder, 40% i 4-8-årsåldern och vid 30 års ålder är 98% av den svenska befolkningen seropositiv. Seroprevalensen är lägre i länder med varmare klimat, vilket avspeglar sig bland invandrarna från dessa länder. Herpes zoster drabbar enbart personer som tidigare haft varicella. 0,4-1,6 individer/1 000 får herpes zoster före 20 års ålder. Incidensen stiger med åldern och i åldersgruppen 60-69 år är den cirka 7/1 000 per år. Diagnostik av VZV Vid varicella och herpes zoster är den kliniska diagnostiken oftast tillräcklig. Vid behov kan serologisk diagnostik, antigenundersökning och PCR-teknik användas. Virusodling har låg känslighet då virus lätt inaktiveras vid transport. Varicella Generellt om behandling vid varicella Alla över 20 års ålder med varicella bör erbjudas antiviral behandling. Detta gäller också yngre personer som samtidigt har en allvarlig sjukdom. När behandling är indicerad bör den sättas in så snart som möjligt och alltid inom tre dygn från blåsdebut. Endast aciklovir har dokumenterad effekt vid varicella. Dokumentation saknas för famciklovir och valaciklovir. Allvarlig varicella Immunkompetenta, klinik Sekundära invasiva bakteriella infektioner (streptokocker, stafylokocker). Utflytande, ibland hemorragiska vesikler. Trombocytopeni.

Pneumonit. Hepatit. Cerebellit/encefalit/polyradikulit. Reyes syndrom kan utlösas av varicella. Patienter över 15-20 år får oftare ett allvarligare sjukdomsförlopp (visceral blåsbildning och pneumonit). Immunsupprimerade, klinik Stora utflytande, icke-hemorragiska blåsor. Allmänpåverkan saknas oftast initialt. Tidig debut av pneumonit (dag 2-5) och hepatit (dag 5-8). Ofta trombocytopeni och disseminerad intravasal koagulation. Långvarigt sjukdomsförlopp. Diagnostik Primärt en klinisk diagnos. Antigenpåvisning med immunfluorescens i material skrapat från vesikel. Serologi med IgM-analys kan vara värdefull. Likvor bör undersökas avseende VZV DNA vid misstanke om encefalit. av immunkompetenta Alla patienter med allvarlig varicella bör behandlas inom tre dygn, oavsett ålder, med aciklovir peroralt, eller initialt i.v. av immunsupprimerade exponerade för varicella Profylax: Se avsnitt om vaccination. Passiv immunisering med hyperimmunglobulin bör ges inom 72 timmar från exponering för varicella. en kan följas upp med aciklovir (40-80 mg/kg/dag peroralt i en vecka). Aciklovirbehandlingen påbörjas tidigast två dygn och senast 7 (-9) dygn efter exponeringen. av immunsupprimerade med klinisk varicella Alla immunsupprimerade patienter med varicella bör ges antiviral terapi. Initial behandling ges med aciklovir i.v. Övergång till oral behandling kan ske vid förbättring av allmäntillståndet. Samtidig steroidbehandling har dokumenterat god effekt vid trombocytopeni, och klinisk erfarenhet talar för god effekt vid pneumoni. Gammaglobulin i.v. ger tilläggseffekt vid trombocytopeni. Varicella hos gravida och nyfödda Gravid kvinna exponerad för VZV Om kvinnan har haft varicella tidigare är det ingen risk för moder och barn. Om det är ovisst om kvinnan har haft varicella tidigare tas blodprover för serologi. Vid negativ serologi före 36:e graviditetsveckan, rekommenderas inga speciella åtgärder. Vid negativ serologi 36:e veckan och senare bör kvinnan följas upp och behandlas med aciklovir vid kliniska tecken på varicella. Gravid kvinna med klinisk varicella Varicella hos gravid kvinna bör alltid tas om hand i samråd med infektionsspecialist eller annan

läkare med specialkompetens. Vid allvarlig sjukdom (t ex nedsatt allmäntillstånd, hög feber, pneumoni, encefalit) bör den gravida kvinnan läggas in på sjukhus och ges behandling med aciklovir i.v. (10 mg/kg x 3 i 7-14 dagar). Vid lindrigare varicella graviditetsvecka 36 eller senare rekommenderas omgående peroral behandling (800 mg x 5). kan övervägas även tidigare under graviditeten. Dock är klinisk erfarenhet av behandling av gravida kvinnor med denna dosering mycket begränsad och dokumentation om inverkan på foster ej tillräcklig. Dokumentation om behandlingseffekt på eventuell fosterinfektion saknas. En gravid kvinna som har varicella kan föda vaginalt. Risk för fostret före 20:e graviditetsveckan Vid varicella under graviditeten är det ingen ökad risk för spontan abort. Det är en viss risk för embryopati, som uppstår hos cirka 1-2% av fostren vid varicella före 20:e graviditetsveckan. Fostervattensprov kan påvisa om fostret är infekterat men inte om det är skadat. Det föreligger inte indikation för inducerad abort. Risk för fostret efter 20:e graviditetsveckan Vid varicella under slutet av graviditeten kommer hälften av fostren att smittas. Det är ingen risk för missbildning. Varicella kan få ett särskilt allvarligt förlopp hos barnet om modern blir sjuk under perioden veckan före till en månad efter förlossningen. Det är risk för utveckling av allvarlig disseminerad varicella om modern blir sjuk under denna period. Profylax och behandling av nyfödda Ett exponerat nyfött barn (modern sjuknat i varicella sista veckan före till en månad efter födseln) bör ges varicella-zoster-immunglobulin (VZIG) i.m. Dos enligt fabrikantens anvisningar. Om barnet får varicella behandlas det med aciklovir (10 mg/kg x 3 i.v.) i 5-10 dygn. Mor och barn isoleras tillsammans. Amning kan ske. Exponerat barn fött före graviditetsvecka 30 ges profylax oavsett anamnes och antikroppsstatus hos modern. Nyfött barn och varicella i hemmiljön Barn som exponerats för eller har varicella skall inte besöka modern på sjukhuset. Om modern har haft varicella kan hon resa hem. Är det inte säkert att hon har haft varicella tas serumprov. Är hon seronegativ bör hon vaccineras mot varicella. Specifikt immunglobulin (VZIG) kan ges till det nyfödda barnet om varicellaexposition inte kan undvikas. Varicella hos småbarn De flesta barn behöver ingen speciell behandling. Cerebellär ataxi är en icke ovanlig komplikation som kan uppstå två till tre veckor efter varicella. Föräldrarna upplever naturligtvis tillståndet som mycket dramatiskt. Prognosen är dock god. Det finns inget behov av behandling eller isolering. Hos barn med aktiv varicella och tecken på encefalit överväges aciklovirbehandling (10 mg/kg x 3 i.v. i 5-10 dygn). Varicella disponerar för lokala och invasiva bakteriella infektioner, vanligtvis med streptokocker grupp A eller gula stafylokocker.

Vaccination mot varicella Ett vaccin med levande försvagat virus mot varicella finns på marknaden. Vaccinvirusstammen etablerar latens på samma sätt som vanliga virus, vilket kan leda till zoster senare i livet. Vaccinet ingår i det vanliga barnvaccinationsprogrammet i USA, Japan och Syd-Korea. I Skandinavien är det registrerat för användning hos speciella grupper, speciellt immunsupprimerade och deras anhöriga. Vaccinet ger gott skydd hos cirka 80% och har få biverkningar, varför vaccination av grupper som riskerar allvarligare former av varicella bör övervägas. Till denna grupp kan seronegativa vuxna räknas. Viktiga grupper i detta sammanhang är vissa kategorier av sjukvårdspersonal. Expertmötet har emellertid inte sett det som sin uppgift att ta definitiv ställning till om existerande standardvaccinationsprogram bör ändras, varför en specifik rekommendation inte ges här. Herpes zoster Okomplicerad herpes zoster på bål och extremiteter Ofta förekommer prodromala symtom (smärta, parestesier). Karakteristiska hudlesioner med smärta och eventuellt obehaglig parestesi bildas inom ett eller flera dermatom. Hos individer under 50 år med okomplicerad zoster är antiviral behandling inte nödvändig. Smärtstillande behandling bör ges. Patienter över 50-60 år bör ges behandling. en minskar den akuta smärtan och ger ett visst skydd mot utveckling av postherpetisk neuralgi som också kan drabba äldre personer efter en lätt herpes zoster. (famciklovir, 500 mg x 3 x VII, eller valaciklovir, 1 000 mg x 3 x VII) bör påbörjas snarast, och inom 72 timmar från debuten av hudutslagen. Om det kommer nya vesikler kan det vara aktuellt att påbörja behandling senare än 72 timmar efter debut. Komplicerad zoster hos immunkompetenta patienter Ofta prodromalsymtom (smärta, parestesier). Akut uttalad smärta. Allmänpåverkan. Utbredning med många hudlesioner utanför det primärt afficierade dermatomet. Herpes zoster i trigeminusområdet, speciellt ophthalmicus och oticus. Neurologisk påverkan, speciellt motorisk neuropati, meningoencefalit, myelit, opticusneurit och retinopati. Komplicerad zoster hos immunsupprimerade patienter, kliniska särdrag Initialt opåverkad patient. Prodromalsymtom saknas ofta. Disseminerade, ofta bilaterala, blåsor i flera dermatom. Spridning till inre organ: Oropharynx, lungor, lever, GI-kanalen, hjärna och ögon. Hudutslagen kan bli vårtliknande och långvariga vid AIDS. av komplicerad herpes zoster Immunkompetenta Patienter med komplicerad herpes zoster och/eller ålder över 50 år bör behandlas, och ju tidigare desto bättre. Det saknas dokumenterat värde av behandlingsstart mer än 72 timmar efter debut av

vesikler. Immunsupprimerade Alla patienter bör behandlas snarast möjligt. Famciklovir eller valaciklovir är att föredra vid peroral behandling. Vid särskilt allvarliga former av zoster och/eller uttalad immunsuppression ges initialt aciklovir i.v. Herpes zoster hos gravida och barn Vid zoster hos gravida är det ingen fara för fostersmitta. Det är heller ingen fara för barnet om modern blir sjuk efter födseln. Hon bör emellertid isoleras från andra gravida, från kvinnor som nyss har fött och nyfödda. Vid herpes zoster hos barn ges vanligen ingen behandling med aciklovir. Aciklorvirbehandling bör dock övervägas hos barn med allvarliga allmänsymtom. Immunologisk utredning är vanligen inte indicerad om det rör sig om små barn med en enstaka episod av okomplicerad zoster. Zoster ophthalmicus Cirka 50% av patienter med herpes zoster i ophthalmicus-regionen får ögonkomplikationer. en har bättre effekt desto tidigare den sätts in. Det är därför viktigt att om möjligt fånga upp prodromalsymtom, som typiskt är en brännande smärta i dermatomet. Det föreligger erytem och vesikler i varierande grad motsvarande hela dermatomet eller delar av det. Affektion av näsvingen indikerar särskilt hög risk för ögonkomplikationer. Konjunktivit, keratit, iridocyklit, glaukom, retinit, opticusneurit och ögonmuskelpares kan uppträda efter några få dagar upp till veckor efter debuten av hudutslaget. Famciklovir 500 mg x 3 i sju dagar eller valaciklovir tabletter 1 000 mg x 3. Det saknas vetenskaplig dokumentation avseende hur sent det kan vara av värde att påbörja behandlingen. Klinisk erfarenhet talar för att behandling i okomplicerade fall kan påbörjas upp till 72 timmar efter det att det inte har kommit fram nya vesikler. Vid hudaffektion nära ögonlockskanten eller rött öga ges tillägg med aciklovir ögonsalva x 5. Patienten följs upp med 2-3 dagars intervall, ögonläkare kontaktas för kontroll. Vid ciliär injektion, dimsyn eller dubbelsyn kontaktas ögonläkare omedelbart. Zosterassocierad smärta Prodromal och akut smärta Prodromal smärta debuterar oftast 2-4 dagar innan blåsorna bildats. Smärtan uppträder hos 60% av immunkompetenta personer. Den akuta smärtan är i regel lokaliserad till det afficierade dermatomet. Det är av största vikt att effektivt behandla den akuta smärtan, då detta sannolikt minskar risken för postherpetisk neuralgi. Alla patienter med allvarlig herpes zoster, patienter över 50-60 år, och alla immunsupprimerade patienter bör erbjudas antiviral behandling som lindrar den akuta smärtan och förkortar varaktigheten av zosterassocierad smärta. Smärtbehandlingen tar sin utgångspunkt i "analgetikatrappan".

Lokalbehandling med lokalanestetikum för topikalt bruk (t ex "EMLA") kan prövas. Bäst effekt ses vid allodyni. Vid allvarlig smärta kan det vara aktuellt att ge opioider, t ex morfin. Vid nedsatt njurfunktion väljs ketobemidon. Det är sällan indicerat att ge opioider parenteralt. Vid terapiresistent smärta bör blockad övervägas och patienten hänvisas till smärtspecialist. Postherpetisk neuralgi (smärta över 30 dagar efter debuten av blåsor) Postherpetisk neuralgi är en neurogen smärta som skiljer sig patogenetiskt från akut zostersmärta. Risken för utveckling av postherpetisk neuralgi ökar starkt med stigande ålder. En påtaglig ökning ses från 60 års ålder. Brännande, molande smärta med intermittenta smärthugg. Ofta förekommer sensoriska symtom som dysestesi och klåda. Beröringsallodyni är vanlig. Smärtan kan vara från månader till år. Intensiteten varierar från mild till mycket svår. Konventionella analgetika som ASA, NSAID, paracetamol, dextropropoxifen och kodein har vanligen ingen effekt. Till patienter över 65 år ges 10 mg amitryptilin till natten. Därefter ökas dosen till smärtlindring eller intolerabla biverkningar. Hos patienter under 65 år är initialdosen vanligen 25 mg. Ett alternativ är maprotilin i samma dosering. Transkutan nervstimulering (TNS) samt lokalbehandling (EMLA, xylokainsalva) kan med fördel prövas. Vid behandlingsresistent smärta rekommenderas snar remiss till smärtklinik, där behandling med antiepileptika, kapsaicin och andra farmaka kan bli aktuell. I Norge har man goda erfarenheter av kryoterapi, speciellt vid torakal postherpetisk neuralgi. Namnnyckel Substans Preparatnamn Aciclovir NM Pharma Aciklovir Norcox Aciklovir Famciklovir Penciklovir Valaciklovir Foscarnet Immunglobulin mot varicellae/zoster Vaccin mot varicella Acyclovir Alpharma Geavir Zovirax Famvir Vectavir Valtrex Foscavir Immunglobulin mot varicellae/zoster Varilrix

Deltagarförteckning Farmakoterapi vid herpes simplex, varicella och herpes zosterinfektioner Overlege Terje Alsaker Barneklinikken, Haukeland sykehus, Bergen Overlege Tore Abrahamsen Barneklinikken, Rikshospitalet, Oslo Professor Jan Andersson Infektionskliniken, Huddinge sjukhus, Huddinge Avd overlege Niels Berner Anestesiavd, Aker sykehus, Oslo Professor Björn Beermann Läkemedelsverket, Uppsala Info sekr Christina Brandt Läkemedelsverket, Uppsala Informasjonsjef Michael Brenna Statens legemiddelkontroll, Oslo Professor Are Dalen Avd for mikrobiologi, Universitetet i Trondheim, Trondheim Overlege Lise Dannewig Øyeavd, Vest-Agder sentralsykehus, Kristiansand Med dr Gunilla Sjölin Forsberg Läkemedelsverket, Uppsala Docent Marianne Forsgren Enebyberg Professor Lars Haarr Senter for virologi, HIB, Universitetet i Bergen, Bergen Med dr Anders Hallén Hudkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Overlege Kjell Haram Kvinneklinikken, Haukeland sykehus, Bergen

Lege John Leer Legesenteret i Florvåg, Florvåg Överläkare Göran Leijon Neurologkliniken och Smärt- och Rehabiliteringscentrum, Universitetssjukhuset, Linköping Professor Annika Linde Immunologiavd, Smittskyddsinstitutet, Stockholm Överläkare Gunilla Malm Barnkliniken, Huddinge sjukhus, Huddinge Avd overlege Harald Moi Olafiaklinikken, Oslo Docent Lars Molin Hudkliniken, Regionsjukhuset, Örebro Profesor Bjørn Myrvang Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål sykehus, Oslo Overlege Arvid Nilsen Hudavdelingen, Haukeland sykehus, Bergen Avd. overlege Hanne Nøkleby Avd for vaksine, Folkehelsa, Torshov, Oslo Konsulent Heidi Reinnel Statens legemiddelkontroll, Oslo Seksjonsoverlege Haakon Sjursen Infeksjonsseksjonen, med avd, Haukeland sykehus, Bergen Professor Birgit Sköldenberg Infektionskliniken, Danderyds sjukhus, Danderyd Professor, overlege Babill Stray-Pedersen Kvinneklinikken, Rikshospitalet, Oslo Lege Gunhild Sundal Stord Docent Bo Svennerholm Mikrobiologen, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Med dr, allmänläkare Åke Schwan Närvården Muttern, Uppsala Docent Ola Weiland Infektionskliniken, Huddinge sjukhus, Huddinge Rådgiver Gro Ramsten Wesenberg Statens legemiddelkontroll, Oslo

Lege Atle Wærsted Holte Docent Qun-Ying Yue Läkemedelsverket, Uppsala