Kronisk Lymfatisk Leukemi Nationella riktlinjer för utredning och behandling

Kronisk Lymfatisk Leukemi Nationella riktlinjer för utredning och behandling Svenska KLL-gruppen Fastställd 2013-01-17 Revideras senast 2015-02-01

Nationella riktlinjer för utredning och behandling av Kronisk Lymfatisk Leukemi 2013 2015 Layout: Regionalt cancercentrum Stockholm Gotland ISBN: 978-91-85947-41-6 Januari 2013 2

Innehållsförteckning 1. Svenska KLL-gruppens styrgrupp... 5 1.1 Arbetsgrupp med ansvar för utarbetande av nationella riktlinjer... 6 2. Inledning... 8 3. Diagnostik och utredning... 10 4. Stadieindelning... 14 5. Prognostiska faktorer... 15 6. Behandlingsindikationer... 17 7. Responsbedömning... 18 8. Farmakologisk behandling... 20 8.1 Cytostatikabehandling... 20 8.2 Antikroppsbehandling, monoterapi eller i kombination... 22 9. KLL med 17p-deletion/TP53-mutation och Fludarabinrefraktär sjukdom/tidig relaps... 28 9.1 KLL med 17p-deletion/TP53-mutation... 28 9.2 Fludarabinrefraktär sjukdom/tidig relaps efter immunokemoterapi... 30 10. Stamcellstransplantation... 32 10.1 Allogen stamcellstransplantation... 32 10.2 Autolog stamcellstransplantation... 32 11. Icke farmakologisk behandling... 33 11.1 Splenektomi... 33 11.2 Strålbehandling... 33 12. Sammanfattande behandlings- rekommendationer... 34 12.1 Behandlingmål... 34 12.2 Behandlingsöversikt... 34 13. Understödjande behandling... 37 13.1 Specifik infektionsprofylax... 37 13.2 Substitution med gammaglobulin... 38 13.3 Vaccinationer... 39 13.4 Tillväxtfaktorer... 40 13.5 Transfusioner... 41 14. Komplikationer... 42 14.1 Immunologiskt betingade cytopenier... 42 14.2 Hemolys i samband med cytostatikabehandling... 43 14.3 Sen neutropeni efter rituximab (LON)... 43 3

14.4 Transformation... 44 15. B-PLL... 45 15.1 Diagnostik... 45 15.2 Behandling och prognos... 45 16. T-PLL... 47 16.1 Diagnostik... 47 16.2 Behandling och prognos... 48 17. Bilaga I Cytostatikascheman... 49 18. Bilaga II PM för intravenös och subkutan gammaglobulin administrering... 56 19. Bilaga III Förkortningar... 57 20. Bilaga IV Evidensgradering, SBU... 59 21. Bilaga V Jävsförhållanden... 60 22. Referenser... 61 4

1. SVENSKA KLL-GRUPPENS STYRGRUPP Ordförande Per-Ola Andersson, Sektionen för Hematologi och Koagulation, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg Tel: 031-342 73 51, e-post: per-ola.andersson@vgregion.se Sekreterare Claes Karlsson, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, 171 76 Stockholm Tel: 08-517 796 49, e-post: claes.karlsson@karolinska.se Kassör Birgitta Lauri, Medicinkliniken, Sunderby sjukhus, 971 80 Luleå Tel: 0920-28 20 00, e-post: birgitta.lauri@nll.se Klinisk representation Norra regionen Birgitta Lauri, Medicinkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, 901 85 Umeå Tel: 090-785 00 00, e-post: birgitta.lauri@nll.se Uppsala/Örebro Mattias Mattsson, Medicinkliniken, Centralsjukhuset, 651 85 Karlstad Tel: 054-19 12 73, e-post: mattias.mattsson@liv.se Stockholm/Gotland Anders Österborg, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge/ Solna, 171 76 Stockholm Tel: 08-517 733 85, e-post: anders.osterborg@karolinska.se Sydöstra regionen Ulrika Orrhede, Medicinkliniken, Höglandssjukhuset, 575 31 Eksjö Tel: 0381-354 67, e-post: ulrika.orrhede@lj.se Västra Götaland Göran Nilsson, Medicinmottagningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, 413 45 Göteborg Tel: 031-343 40 00, e-post: goran.nilsson@vgregion.se Södra regionen Karin Karlsson, Hematologi- och koagulationskliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund, 221 85 Lund Tel: 046-17 27 50, e-post: karin.ag.karlsson@skane.se 5

Forskningsrepresentanter Birger Christensson, Klinisk patologi och cytologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm Tel: 08-585 878 43, e-post: birger.christensson@ki.se Karin Ekström Smedby, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm Tel: 08-517 700 00, e-post: karin.ekstrom.smedby@ki.se Eva Kimby, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge/Solna, 141 86 Stockholm Tel: 0708-54 01 86, e-post: eva@kimby.se Anders Rosén, IBK, Avdelning för Cellbiologi, Universitetet i Linköping, 581 85 Linköping Tel: 013-22 27 94, e-post: anders.rosen@ibk.liu.se Richard Rosenquist Brandell, Institutionen för Genetik och Patologi, Rudbecklaboratoriet, Uppsala Universitet, 751 85 Uppsala Tel: 070-625 33 84, e-post: richard.rosenquist@igp.uu.se 1.1 Arbetsgrupp med ansvar för utarbetande av nationella riktlinjer Diagnostik Birger Christensson, Stockholm, e-post: birger.christensson@ki.se Eva Kimby, Stockholm, e-post: eva@kimby.se Mattias Mattsson, Karlstad, e-post: mattias.mattsson@liv.se Richard Rosenquist Brandell, Uppsala, e-post: richard.rosenquist@igp.uu.se Anders Österborg, Stockholm, e-post: anders.osterborg@karolinska.se Sjukdomsinriktad behandling Per-Ola Andersson, Göteborg, e-post: per-ola.andersson@vgregion.se Elena Holm, Malmö, e-post: elena.holm@skane.se Karin Karlsson, Lund, e-post: karin.ag.karlsson@skane.se Birgitta Lauri, Sunderbyn, e-post: birgitta.lauri@nll.se Jeanette Lundin, Stockholm, e-post: jeanette.lundin@karolinska.se Alicija Markuszewska.Kuczynska, Umeå, e-post: alicja.markuszewska.kuczynska@vll.se Ulrika Orrhede, Eksjö, e-post: ulrika.orrhede@lj.se Daniel Roth, Lund, e-post: daniel.roth@skane.se Anna Sandstedt, Linköping, e-post: anna.b.sandstedt@lio.se 6

Understödjande behandling Claes Karlsson, Stockholm, e-post: claes.karlsson@karolinska.se Göran Nilsson, Göteborg, e-post: goran.nilsson@vgregion.se Stefan Norin, Stockholm, e-post: stefan.norin@karolinska.se Marzia Palma, Stockholm, e-post: marzia.palma@ki.se Maria Strandberg, Sundsvall, e-post: maria.strandberg@lvn.se Magnus Svensson, Eskilstuna, e-post: magnus.svensson@dll.se Kristina Wallman, Falun, e-post: kristina.wallman@ltdalarna.se 7

2. INLEDNING Kronisk lymfatisk leukemi är den vanligaste leukemin i västvärlden. Incidensen ökar med åldern och anges vara cirka 50/100 000 efter 70 års ålder. Enligt Svenska Lymfomregistret diagnosticerades cirka 500 patienter med KLL per år under 2000 2005. Medianåldern är cirka 70 år och andelen under 65 år är cirka 30 %. 2007 blev KLL ett eget register inom Blodcancerregistret. Nyupptäckta fall rapporteras till regionalt Regionalt Cancercentrum och uppföljning sker vartannat år fram till behandling då behandlingsblanketten fylls i. Sedan 2008 är registret webbaserat (www.incanet.se). Registrets första rapport för diagnosåren 2007 2010 beräknas bli klar 2013. KLL är en heterogen sjukdom med ett varierande förlopp från en indolent sjukdom utan behandlingsbehov till en aggressiv sjukdom med hög dödlighet. Under flera decennier var symtomlindring med klorambucil den dominerande behandlingen. Bilden har radikalt ändrats och med dagens behandling kan många uppnå långa remissioner med symtomfrihet. Kemoimmunoterapi med målsättning att uppnå så bra remission som möjligt är för många idag standardbehandling. En hög andel av patienterna med KLL är äldre och med annan sjuklighet. Behandlingsmöjligheterna för dem har varit begränsade och här finns stort utrymme för studier med nya läkemedel. På sikt kommer nya läkemedel, så kallade small molecules, som påverkar cellens signalvägar förhoppningsvis att bidra till förbättrad behandling. Svenska KLL-gruppen tycker det är viktigt att öka andelen KLL-patienter i Sverige som inkluderas i kliniska studier. Nytt i riktlinjerna är Rekommendation av kontroll av TP53 mutationsstatus inför behandling då detta är vägledande för behandling Utökad behandlingsindikation för bendamustin Utredning och behandlingsval bör ske i samråd med hematologiintresserad internmedicinare/hematolog/onkolog. Rekommendationerna bygger på resultat från internationella studier där evidensgradering enligt SBU utförts (för gradering se bilaga IV). Där studier saknas har en sammanvägning av kliniska erfarenheter från svenska centra och teoretisk kunskap lett fram till riktlinjer baserade på konsensus i arbetsgrupperna. Regelbunden revidering av riktlinjerna genomförs. Svenska KLL-gruppen består av en styrgrupp med kliniska representanter lokalt valda i de olika regionerna samt prekliniker/forskare som valts utan geografisk hänsyn. Dessutom finns en arbetsgrupp med ansvar för uppdatering av de nationella riktlinjerna, öppen för alla intresserade. KLL-riktlinjerna har godkänts av de regionala representanterna i styrgruppen. SHF:s styrelse har granskat riktlinjerna och konstaterat att de uppfyller minimikrav på struktur och process (se SFH:s policydokument, Regelverk för diagnosgruppernas arbete med kvalitetetsfrågor inom hematologi, www.sfhem.se/filarkiv). 8

Jävsförhållanden: Arbetet med nationella riktlinjer har bedrivits helt utan stöd av läkemedelsföretag. KLL-gruppen mottar stöd från Cancerfonden och har för utbildningsaktiviteter mottagit stöd från läkemedelsföretagen Roche, Mundipharma, Genzyme och GSK. Jäv beträffande enskilda personer se bilaga V. 9

3. DIAGNOSTIK OCH UTREDNING Misstanke om KLL uppstår hos patienter med lymfocytos, eventuellt i kombination med anemi, trombocytopeni, lymfknuteförstoring(ar), splenomegali och/eller B- symtom. Många gånger har patienten inga symtom, utan lymfocytos eller förstorade lymfknutor upptäcks accidentellt i samband med sjukvårdskontakt av annan anledning. Diagnosen KLL kan oftast ställas med enkla medel, varvid följande krävs för diagnos (samtliga punkter bör uppfyllas). Lymfocytos i blod med klonala B-lymfocyter >= 5,0 x 10 9 /L Flödescytometri på blod med följande typiska fenotyp: CD5+, CD19+, CD23+, CD200+, CD10-, FMC7- och svagt uttryck av CD20, CD22 (alt. CD79b). Ytimmunglobulin (SmIg) uttrycks svagt +, liksom kappa eller lambda (klonal excess). Morfologisk bild i blod med övervägande små, mogna lymfocyter. Viss tillblandning kan ses av större, mer aktiverade lymfocyter eller prolymfocyter. Överstiger andelen prolymfocyter 55 % bör diagnosen B-cell prolymfocytleukemi övervägas. Ovanstående undersökningar kan även utföras på benmärg, vilket dock inte behövs, och rekommenderas inte för att ställa diagnos. Benmärgsprov bör dock göras vid cytopeni och alltid före terapistart (se nedan). Vid atypisk fenotyp, bör diskussion föras med patolog avseende kompletterande utredning för att utesluta andra lymfoproliferativa sjukdomar. I de fall som är CD23- negativa eller visar starkt SmIg-uttryck bör antingen cyklin-d1-färgning eller FISH t(11;14) göras för att utesluta mantelcellslymfom (MCL). CD23-positivitet kan förekomma även vid MCL, men CD200 är då oftast negativ. SLL (Småcelligt lymfocytiskt lymfom) SLL definieras som småcelligt lymfocytiskt lymfom med <5 x 10 9 klonala B- lymfocyter/l i perifert blod, förekomst av splenomegali och/eller lymfadenopati, samt att man vid histopatologisk undersökning påvisat typisk morfologi och immunfenotyp. SLL och KLL har samma fenotyp, lymfocytmorfologi och histologiska bild. Monoklonal B-cell lymfocytos (MBL) Med alltmer förfinad diagnostik upptäcks idag patienter med en liten klonal B- cellspopulation som inte uppfyller kriterierna för KLL eller SLL. Man har därför infört begreppet MBL som definieras som en klonal B-cellspopulation med samma immunfenotyp som KLL, eller annan lymfoproliferativ sjukdom, men med B- lymfocyter <5 x 10 9 /L, avsaknad av lymfadenopati eller organomegali samt utan hållpunkter för lymfoproliferativ sjukdom. Patienten ska inte heller ha pågående infektion eller bakomliggande autoimmun sjukdom och den monoklonala populationen ska vara stabil vid observation över minst 3 månader (1). 10

De klonala cellerna vid MBL skiljer sig oftast inte från de vid KLL vad gäller immunfenotyp eller genetiska avvikelser. MBL med en atypisk fenotyp förekommer dock. Av dem som remitteras för utredning på grund av lymfocytos och får diagnosen MBL (så kallad klinisk MBL), progredierar cirka 1 % till manifest KLL årligen (2). Hos patienter med lägre nivåer av klonala B-lymfocyter, funna vid screening inom ramen för studier, verkar risken att progrediera till manifest KLL betydligt mindre. Prevalensen av MBL varierar i olika studier beroende på sensitiviteten hos de diagnostiska metoder som använts. Patienter med MBL bör initialt kontrolleras med rutinblodprover cirka var 3:e månad och sedan, om kriterierna för MBL kvarstår, med klinisk kontroll och provtagning en gång årligen (3). Familjär KLL Hos cirka 5 % av alla patienter med KLL finns en eller flera släktingar med KLL eller annan lymfoproliferativ sjukdom. Dessa klassas som familjär KLL, vilken inte skiljer sig från sporadisk KLL vad gäller sjukdomskarakteristika eller prognos. Det finns heller inget ärftlighetsmönster vid familjär KLL. Det har beräknats att risken att utveckla KLL är cirka 7 gånger högre bland förstagradssläktingar till en KLL-patient jämfört med normalbefolkningen. Då livstidsrisken att utveckla KLL är låg (uppskattad till 0,45 %) är den absoluta risken att utveckla KLL ändå väldigt liten (4). Studier på förstagradssläktingar till patienter med KLL har också visat på en betydligt högre förekomst av MBL (13,5 % resp. 18 %) än i en normalpopulation (5). Basal utredning bör omfatta: Anamnes Hereditet för hematologisk eller autoimmun sjukdom? B-symtom? Infektioner? Autoimmun sjukdom? Annan tumörsjukdom? Status Lymfknutor med mått i två dimensioner. Lever- och mjälte, med förstoring angiven i cm nedom arcus Blodprover Hb, LPK, diff, TPK, Retikulocyter Kreatinin, Urat, Leverstatus, LD Elfores DAT Flödescytometrisk analys Flödescytometri utförs i första hand på blod. Rekommenderad grundpanel vid flödescytometrisk diagnostik av KLL: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD14, CD19, CD20, CD22, CD23, CD38, CD45, CD52, CD79b, CD200, FMC7, kappa, lambda. Vid eventuellt flöde för MRD-analys (ej rekommenderad i rutinsjukvård) tillägg 11

av CD43 och CD81 (kan göras med fyra- eller sexfärgsflöde enligt rekommendationer från ERIC 2012) (6). Benmärgsundersökning Benmärgsundersökning bör göras innan behandlingsstart, samt vid anemi eller trombocytopeni av oklar genes. Aspiration och biopsi rekommenderas. I forsknings- och utvecklingssyfte Provtagning enligt lokala/regionala protokoll (t.ex. vitalfrysning av celler i DMSO alternativt cellpellet) Provtagning enligt aktuella studieprotokoll Prov till Nationell biobank för KLL (planerad start under 2013) Utvidgad utredning: I differentialdiagnostiskt syfte: Cyklin-D1-färgning alternativt FISH-analys av t(11;14) utförs i CD23- negativa/cd200-negativa fall för att utesluta mantelcellslymfom. Flödescytometrisk analys av CD11c och CD103 vid misstanke om hårcellsleukemi. Vid misstanke om transformation: Lymfkörtelextirpation för histopatologi och immunhistokemi (inkluderande EBV) samt flödescytometri. Benmärgsbiopsi, aspiration och flödescytometri EBV PCR i blod. PET kan övervägas för att vägleda provtagning vid misstanke om transformation i svåråtkomlig lokal och vid osäkerhet om vilken lokal man ska biopsera Innan terapistart: Innan behandlingsval bör en totalvärdering göras av patienten status och riskprofil vad gäller olika behandlingar, innefattande bl.a. Ålder Övrig sjuklighet Njurfunktion DAT-positivitet hemolys Grad av immundefekt (neutropeni, hypogammaglobulinemi) Tumörbörda (risk för tumörlys?) 12

Hos flertalet patienter, undantaget dem där svaret inte påverkar behandlingsval, bör genomföras: Benmärgsprov: aspiration och biopsi CT-thorax-buk HIV-, Hepatit B-, C- samt CMV-serologi Interfas-FISH för 11q-, 13q-deletion, +12 samt 17p-deletion. TP53-mutationsanalys (exon 4 9), om negativ FISH för 17p- IGHV-mutationsstatus kan övervägas, t.ex. för att få kompletterande information inför eventuellt beslut om allogen SCT (7) 13

4. STADIEINDELNING Klinisk indelning sker enligt Rai (8) eller Binet (9) klassifikationen. Endast palpatorisk lymfadenopati, hepatomegali och splenomegali, inte påvisad via ultraljud eller datortomografiunderssökning, används vid denna stadieindelning. Anemi eller trombocytopeni ska vara orsakad av märgsvikt och inte vara av autoimmun genes. Observera att nedanstående data avseende överlevnad är ursprungsdata från tidsperioden före införandet av mer moderna terapier. Binetstadium Medianöverlevnad A <3 lymfoida områden engagerade 15 år B >3 lymfoida områden engagerade 5 år C Hb <100 g/l eller TPK <100 x 10 9 /L 3 år Fem lymfoida lokaler bedöms: cervikalt, axillärt, inguinalt, hepatomegali och splenomegali. Lymfknutor på båda sidor inom ett område räknas som en lokal. Raistadium Modifierad Rai Medianöverlevnad 0 Lymfocytos enbart Lågrisk >13 år I II Lymfadenopati Hepato- och/eller splenomegali +/- lymfadenopati Intermediärrisk Rai I och II 8 år III Hb <110 g/l IV TPK <100 x 10 9 /L Högrisk Rai III och IV 2 år Mått på lymfknutor anges ej i Binet-klassifikationen, men enligt Rai krävs palpabel knuta >1 cm. 14

5. PROGNOSTISKA FAKTORER Klinisk stadieindelning enligt Rai eller Binet är enkel att utföra och är ett starkt och välstuderat prognostiskt verktyg (8, 9). Stadium ger begränsad information om risken för sjukdomsprogress vilket däremot lymfocytfördubblingstid (LDT) gör. De prognostiska faktorer, som påverkar val av behandling är 17p-deletion/TP53- mutation/11q-deletion Lymfocytfördubblingstid: LDT ger prognostisk tilläggsinformation hos patienter i låga sjukdomsstadier(10) och är ett av de kriterier som idag används vid beslut om eventuell behandlingsstart. Mutationsstatus: Den tunga immunglobulingenens mutationsstatus ger god prognostisk information även i tidiga sjukdomsstadier (11, 12). Patienter med omuterad IGHV-gen (alla kliniska stadier) har medianöverlevnad på cirka 6 9 år i olika studier medan de med muterad IGHV-gen har medianöverlevnad på cirka 12 25 år. Även utnyttjande av olika IGHV-gener har betydelse, till exempel är VH3-21- genen associerad med dålig prognos även i muterade fall (13). Molekylärgenetik: Med interfas-fish har man i flera studier kunnat påvisa förekomst av specifika genetiska aberrationer i mer än 80 % av patienter med nydiagnostiserad KLL (14). 13q-deletion är vanligast och associerad till god prognos om den ses som enda avvikelse (14, 15). Deletion av 17p (påvisad med FISH) är en mycket stark negativ prognosmarkör med kort medianöverlevnad, 2,5 4 år (14, 16, 17). Patienter med 17p-deletion har också ett dåligt svar på konventionell cytostatikabehandling men bättre svar på alemtuzumab (18 20). Förekomst av TP53-mutation (utan samtidig 17p-deletion), påvisat med sekvensering, har i stora retrospektiva analyser visats ha samma negativa inverkan på prognos och behandlingssvar som 17p-. Isolerad TP53-mutation kan påvisas hos cirka 5 % av obehandlade och 12 % av terapirefraktära patienter. Dessa patienter bör handläggas på samma sätt som de med 17p-deletion. Denna analys rekommenderas därför på patienter utan 17p-deletion inför behandlingsstart (21, 22). Deletion av 11q är ofta associerad med uttalad lymfadenopati och med sämre prognos, speciellt hos patienter yngre än 55 år (23). Data från CLL8-studien tyder på bättre behandlingseffekt med FCR jämfört med FC hos dessa patienter (24). Patienter med trisomi 12 har kortare tid till behandlingskrävande sjukdom, medan ett samband med överlevnad inte påvisats (14, 15). CD38 och ZAP-70: CD38-uttryck är en prognosmarkör, där ett starkt utryck är prognostiskt ogynnsamt (25). Studier har dock visat att CD38-uttrycket kan variera under sjukdomsförloppet hos den enskilde patienten. Cut-off för CD38-positivitet har varierat mellan 7 % och 30 % i olika studier. I avsaknad av standardiserade metoder kan det vara svårt att värdera resultatet av analysen. ZAP-70 analyserat med hjälp av flödescytometri eller immunhistokemi är en stark prognostisk faktor och metoden är nu standardiserad via ERIC (European Research Initiative on CLL). Ingen av dessa analyser rekommenderas i rutinsjukvård. 15

Serummarkörer: Förhöjda värden av 2 -mikroglobulin och thymidinkinas är associerat med sämre prognos oberoende av andra prognosmarkörer (26). Studier pågår för närvarande för att värdera deras kliniska användbarhet. DAT: DAT-positivitet före primärbehandling är kopplat till en något sämre prognos jämfört med DAT-negativa oberoende av andra prognosmarkörer och eventuellt utvecklande av AIHA (27). NOTCH1 (transkriptionsfaktor) och SF3B1 (mrna-splicing). Två nya oberoende prognosmarkörer där påvisad mutation är förenat med dålig prognos (28, 29). Intressant är också att NOTCH1-mutation är associerad till hög risk för transformation (30). Analyserna rekommenderas inte inom rutinsjukvård. 16

6. BEHANDLINGSINDIKATIONER Patienter med KLL skall inte behandlas innan tydlig behandlingsindikation föreligger. Cirka 1/3 av patienterna blir aldrig behandlingskrävande och behandling i tidiga stadier av sjukdomen har inte visat förlängd överlevnad (31). Behandlingsindikation föreligger vid aktiv sjukdom vilket definierats i IWCLL guidelines, 2008 (32) enligt följande: Minst ett av följande KLL-relaterade symtom skall finnas Viktminskning >10 % de senaste 6 månaderna Uttalad trötthet (WHO performance status >2) Feber >38 grader i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion Nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion. Tillkomst av eller förvärrad anemi eller trombocytopeni orsakad av benmärgssvikt Autoimmun hemolys eller immunologisk purpura med dåligt behandlingssvar på kortison Kraftig mjältförstoring definierat som >6 cm under arcus eller progredierande eller symtomgivande förstoring Kraftig lymfknuteförstoring med konglomerat >10 cm som största diameter eller progredierande eller symtomgivande förstoring Snabbt stigande lymfocyttal i blod med ökning av >50 % på 2 månader eller en fördubblingstid <6 månader*. * Enbart detta kriterium räcker inte som behandlingsindikation vid låga lymfocyttal. Patienter med lymfocyter <30 x 10 9 /L bör följas längre tid för att värdera lymfocytdubblingstid. 17

7. RESPONSBEDÖMNING Responsvärdering sker enligt riktlinjer från IWCLL 2008 vilka är en uppdatering av NCI-guidelines från 1996 (32). Responsvärderingen i dessa riktlinjer bygger på en klinisk utvärdering med sammanställning av palpationsfynd, blodvärden och benmärgsundersökning. I ett skede då behandlingsintensiteten av KLL ökar, frekvensen remissioner stiger, remissionskvaliten förbättras samt alltmer data talar för vikten av att uppnå en så god remission som möjligt, är det i många fall väsentligt att mer noggrant utvärdera patientens svar på given behandling. Hos de patienter som uppnår en klinisk komplett remission enligt IWCLLs kriterier kan ytterligare utvärdering med flödescytometri av blod eller benmärg samt datortomografi av buk och thorax övervägas. En utvärdering av behandlingssvar och toxicitet bör göras efter 3 4 kurer vid immunokemoterapi. Slutgiltig responsbedömning bör göras cirka 2 månader efter avslutad behandling. CR komplett remission För CR krävs alla nedanstående kriterier (se tabell) utvärderat minst 2 månader efter avslutad behandling. CRi komplett remission med kvarstående cytopeni (inkomplett återhämtning) Alla kriterier för CR förutom kvarstående anemi, neutropeni eller trombocytopeni som inte är relaterad till KLL utan bedöms orsakad av läkemedelstoxicitet. npr nodulär partiell remission Uppfyller kriterierna för CR men i benmärgsbiopsi ses lymfatiska noduli. Immunhistokemisk undersökning bör utföras för att värdera om det rör sig om B-celler eller T-celler. PR partiell remission För PR krävs åtminstone ett av kriterierna för Hb, B-neutrofila och B-TPK, samt att alla övriga nedanstående kriterier (se tabell) är uppfyllda med en varaktighet av minst 2 månader. PD progressiv sjukdom Definieras enligt nedan. Observera att transformation till högmalignt lymfom samt uppträdande av anemi eller neutropeni eller trombocytopeni orsakad av KLL räknas som progressiv sjukdom. Under pågående behandling kan inte cytopenier användas för att definiera progressiv sjukdom. SD stabil sjukdom Stabil sjukdom om varken kriterier för PR eller PD är uppfyllda. 18

Tabell för kriterier för responsbedömning Kriterier Komplett remission Partiell remission Progressiv sjukdom B-symtom Inga Kan finnas Kan finnas Lymfknutor Inga >1,5 cm >50 % minskning Lever/Mjälte Ej palpabla >50 % minskning Hb >110 g/l >110 g/l eller 50 % ökning B-neutrofila >1,5 x 10 9 /L >1,5 x 109/L eller 50 % ökning B-Trombocyter >100 x 10 9 /L >100 x 10 9 /L eller 50 % ökning B-Lymfocyter <4 x 10 9 /L >50 % minskning Benmärgsaspirat Normocellulär <30 % lymfocyter Benmärgsbiopsi Normocellulär <30 % lymfocyter Inga lymfoida noduli >50 % minskning av märginfiltrat eller lymfoida noduli >50 % ökning eller nytillkommen knuta >1,5 cm >50 % ökning eller nytillkommen förstoring om tidigare ej palpabel Se text Se text Se text >50 % ökning, minst med 5 x 10 9 /L Benmärg krävs efter avslutad behandling för att konfirmera en komplett remission eller vid kvarvarande cytopeni. Minimal residual disease (MRD): Eradikering av MRD efter uppnådd klinisk CR har i flera studier visats ha ett positivt prognostiskt värde (33, 34). MRD kan värderas idag med med flödescytometri (fyrfärgs- eller sexfärgsflöde med känslighet att detektera 1 KLL-cell på 10 000 leukocyter) (6). MRD-analysen kan göras på perifert blod, förutom de 3 första månaderna efter avslutad behandling (speciellt viktigt om behandlingen inkluderat antikroppar) då benmärg bör analyseras. För flödescytometrisk MRD-analys finns en standardiserad metod föreslagen(6). Som enkel screening innan komplett MRD-undersökning kan en enkel panel med CD5/CD19/kappa/lambda användas, där positivitet visar på MRD-förekomst. Om ytterligare behandling med mål att uppnå MRD-negativitet efter uppnådd CR är av värde är ännu inte visat. MRD-bestämning kan vara av värde vid uppföljning av patienter som genomgått allogen SCT men i övrigt har MRD-analys idag ingen klar plats i klinisk rutinsjukvård. 19

8. FARMAKOLOGISK BEHANDLING För behandlingsöversikt se tabell sid 35. 8.1 Cytostatikabehandling Vid KLL finns ett flertal behandlingsalternativ. Här redovisas de vanligaste läkemedlen. Där det varit möjligt har evidensgradering skett i enlighet med riktlinjer från SBU. Definition av evidensgradering se bilaga IV. Klorambucil (K) Klorambucil är en alkylerare som använts sedan 1950-talet. 60 90 % av tidigare obehandlade patienter svarar på behandlingen men få kompletta remissioner uppnås. Tillägg av kortison till behandlingen ger inte någon förlängd överlevnad, men mer biverkningar och ska förbehållas patienter med autoimmuna komplikationer (35). Klorambucil som primärbehandling har jämförts med CHOP/COP, fludarabin, bendamustin respektive alemtuzumab. Jämfört med COP/CHOP sågs ingen överlevnadsvinst. Två av tre studier jämförande fludarabin och klorambucil har inte visat någon fördel med fludarabinbehandling avseende progression eller överlevnad (36 38). I studierna jämförande klorambucil mot bendamustin (39) respektive alemtuzumab (40) utföll dessa till klorambucils nackdel. Biverkningar Myelosuppression. Sammanfattning Klorambucil Klorambucil har dokumenterad effekt vid KLL men andelen kompletta remissioner är låg och responsdurationen är begränsad (evidensstyrka 1) Purinanaloger Behandling med purinanaloger introducerades under 1980-talet. Fludarabin och kladribin är de mest använda purinanalogerna medan pentostatin har använts i mindre utsträckning. Primärt gavs behandlingen som monoterapi vid KLL. Detta används inte längre utan kombination sker med andra cytostatika främst cyklofosfamid eller med monoklonala antikroppar. Fludarabin (F) /Cyklofosfamid (C) Fludarabin/cyklofosfamid (FC) utgör den mest studerade kombinationsbehandlingen. Tre randomiserade studier med F/FC som primärbehandling har publicerats (36, 41, 42). I samtliga studier sågs högre andel remissioner och längre progressionsfri överlevnad vid kombinationsbehandling med FC. Någon skillnad i överlevnad har inte kunnat påvisas. 20

Högriskpatienter med 17p-deletion hade dåligt behandlingssvar oavsett given behandling (36). Peroral behandling uppfattas vara lika effektiv som intravenös behandling (36). Fludarabin bör dosreduceras upp till 50 % vid njurfunktionsnedsättning med kreatinin-clearence mellan 30 70 ml/min och skall inte ges vid kreatininclearence <30 ml/min (FASS). Biverkningar Myelosuppression. Kombinationsbehandling kan ge en viss riskökning för tmds/aml (43). Infektioner, se kapitel 13.1 för rekommendation om infektionsprofylax. Autoimmun hemolys, se kapitel 14.2 om hemolys i samband med cytostatikabehandling. Gastrointestinala biverkningar är vanliga vid per oral behandling. Sammanfattning Fludarabin (F) och Fludarabin (FC) Primärbehandling med FC ger högre andel kompletta remissioner och längre progressionsfri överlevnad än F (evidensstyrka 1) F eller FC har begränsad effekt vid 17p-deletion/TP53-mutation (evidensstyrka 2) FC har effekt vid behandlingssvikt på klorambucil eller fludarabin monoterapi (evidensstyrka 1) Bendamustin (B) Bendamustin är en hybrid med liknande strukturella och farmakologiska egenskaper som hos både alkylerare och purinanalog. Läkemedlet godkändes 2011 i Sverige för behandling av KLL. Den registrerade behandlingsindiktionen är förstahandsbehandling av KLL hos patienter för vilka kombinationskemoterapi med fludarabin inte är lämplig. Indikationen stöds av resultat från en randomiserad öppen fas III studie där bendamustin jämfördes med klorambucil hos tidigare obehandlade patienter med KLL Binet B eller C (39, 44). Bättre respons och PFS sågs i bendamustinarmen. Andra fas I/II studier med bendamustin som monoterapi har visat respons på 56 93 % varav kompletta remissioner 7 29 % (45 47). Bendamustin har också använts i kombination med rituximab både som första linjens behandling och vid recidiv med hög andel respons (48). Dosbegränsande toxicitet har framför allt varit hematologisk. Effekten var signifikant sämre vid 17p-deletion. För tidigare obehandlade patienter pågår en randomiserad studie som jämför BR med FCR, där inklusion nu är avslutad. Bendamustin har visat sig vara aktivt hos tidigare behandlade patienter och kan vara ett alternativ hos patienter med recidiverande KLL efter tidigare fludarabininnehållande terapi. 21

Biverkningar Myelosuppression. De vanligaste icke hematologiska biverkningarna är trötthet, illamående, muntorrhet, feber och hudbesvär. Erytem kan förekomma, men också allvarliga hudsymtom, Toxisk epidermal nekrolys har beskrivits i ett fåtal fall. Sammanfattning Bendamustin Bendamustin är en effektiv behandling vid svikt på klorambucil eller fludarabin (evidensstyrka 3) Primärbehandling med Bendamustin ger högre andel kompletta remissioner och längre progressionsfri överlevnad än klorambucil (evidensstyrka 2). Bendamustin ger oftast dåligt behandlingssvar vid 17p-deletion/TP53-mutation (evidensstyrka 2) Ingen kontrollerad jämförelse finns mot F eller FC Randomiserad studie FCR vs BR pågår, inklusion är avslutad 8.2 Antikroppsbehandling, monoterapi eller i kombination Alemtuzumab (A) Alemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot CD52-antigenet. Österborg och medarbetare visade i en fas II studie att alemtuzumab har effekt hos tidigare behandlade KLL-patienter med avancerad sjukdom (49). Behandlingsresultatet har sedan verifierats i flera studier (50, 51). Alemtuzumab till tidigare behandlade patienter: Referens Antal Tidigare fludarabinbeh Fludarabinrefraktär CR (%) OR (%) Responsduration mån, (median) Österborg (49) 29 3/29-4 42 12 Keating (51) 93 Alla 100 % 7.4 39.8 8.7 Rai (50) 24 Alla 71 % 0 33 15.4 Graden av respons varierade med sjukdomslokal. I Österborgs studie rapporteras att KLL-cellerna i blod försvann hos 97 % av patienterna och benmärgen normaliserades hos 36 %. Förstorade lymfknutor normaliserades endast hos ett fåtal patienter. Det har sedan bekräftats att graden av respons är relaterad till lymfknutestorlek (33, 51) 22

Data visar att kombination av alemtuzumab och fludarabin kan ge förbättrat behandlingssvar och respons hos patienter som varit refraktära mot bägge läkemedlen när de getts var för sig (52 54). Alemtuzumab är aktivt hos patienter med TP53-mutationer och/eller 17p-deletioner, en grupp av patienter som oftast är fludarabinrefraktära (18 20). I en fas II studie med alemtuzumab till tidigare obehandlade patienter värderades också subkutan tillförsel av läkemedlet (55) med hög responsfrekvens och en hög andel svarade också med regress av lymfknuteförstoring. En randomiserad studie mellan iv alemtuzumab och po klorambucil har publicerats och visar signifikant förbättrad respons för alemtuzumab-behandlade patienter jämfört med klorambucilbehandlade patienter. Tid till förnyad KLL-behanding och progressionsfri överlevnad var signifikant längre för alemtuzumabbehandlade patienter (40) Alemtuzumab är godkänt som primärbehandling vid KLL, om FC eller FCR inte är lämpligt, till exempel vid 17p-deletion (56). HOVON-studien där inklusion avslutats är en multinationell randomiserad studie för patienter med biologiska riskfaktorer, där låg dos alemtuzumab i kombination med FC jämförts med enbart FC. Bland 262 evaluerbara patienter var overall response, andel CR, andel MRD-negativa CR bättre efter FCA (88 %, 57 %, 29 %) jämfört med FC (80 %, 45 %, 17 %). Median PFS efter FCA och FC var 37 respektive 31 månader. Antalet opportunistiska infektioner var högre i FCA-armen jämfört med FC-armen men övriga infektioner samt mortalitet var lika i grupperna (57) Den randomiserade FCR/FCA studien med A i fulldos fick avbrytas på grund av hög andel opportunistiska infektioner i FCA-armen. Alemtuzumab är avregistrerat, men ej på grund av bristande effekt eller biverkningsprofil. Det kan erhållas kostnadsfritt efter licensansökan som compassionate use. Var god se hemsida för Svensk Förening för Hematologi, för lathund och formulär. Biverkningar Influensaliknande symtom och lokal hudreaktion vid injektionsstället är vanligt efter första injektionerna. Hos majoriteten av patienterna försvinner dessa inom 1 2 veckor trots fortsatt alemtuzumab. Om feber uppkommer under behandlingens gång är det mycket viktigt att tillfälligt sätta ut alemtuzumab och utreda och åtgärda orsaken till febern, även om patienten ej är neutropen. Risk finns för virusreaktivering, fr a CMV men infektioner med andra opportunister måste övervägas. Se kapitel 13.1 för rekommendation om infektionsprofylax. 23

Sammanfattning Alemtuzumab Alemtuzumab har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 2) Alemtuzumab kan ges som primärbehandling när fludarabinbehandling bedöms vara olämplig (evidensstyrka 2) Alemtuzumab har effekt vid 17p deletion/tp53-mutation (evidensstyrka 3) Rituximab (R) Rituximab är en chimär mus/human monoklonal anti-cd20-antikropp. Effekten av rituximab som enda behandling vid KLL är begränsad (58 61). Resultaten är klart sämre än vad som uppnås med kemoterapi eller enbart alemtuzumab som primärbehandling. Den registrerade indikationen för rituximab är behandling i kombination med kemoterapi. R + FC Fas II studier med fludarabin/cyklofosfamid/rituximab (FCR) både primärt och som relapsbehandling har visat goda resultat (62, 63). Två randomiserade multicenter fas III studier jämförande FCR mot FC är publicerade (24, 64). I CLL8-studien som inkluderade tidigare obehandlade patienter upp till 65 års ålder i gott allmäntillstånd och utan annan väsentlig sjuklighet sågs förbättrad respons, progressionsfri överlevnad och även överlevnad (se tabell nästa sida) (24). Mest gynnsam effekt på PFS sågs hos patienter med 11q- och 13q-deletion. Vid 17pdeletion hade båda behandlingsalternativen begränsad effekt. Främsta biverkan var myelotoxicitet. Både dosreduktion och behandling med G-CSF skedde i högre utsträckning hos dem som erhöll FCR. Någon skillnad i infektionssjuklighet sågs inte mellan behandlingsarmarna. Vid första relaps (REACH-studien) gav tillägget av rituximab förbättrad respons och progressionsfri överlevnad (se tabell nästa sida) (64). Tidigare FC eller antikroppsbehandling var inte tillåten och mindre än 20 % hade fått fludarbinbehandling primärt. 24

Kombinationsbehandling med FC och rituximab, fas II och fas III studier Referens Läkemedel Antal Medianålder OR % CR % Median PFS (mån) Median OS Primärbehandling Keating (62); Tam (65) FCR 300 57 95 72 80 77 % (72 mån) Hallek (24) FC 409 61 80 22 32.8 83 % (36 mån) Första relapsbehandling FCR 408 61 90 44 51.8 87 % (36 mån) Wierda (63) FCR 177 59 73 25 28 42 Robak (64) FC 272 62 58 13 20.6 52 *Not reached FCR 274 63 70 24 30.6 NR* Tveksamhet råder i vilken utsträckning FCR kan ges upp i åldrarna med tanke på ökande komorbiditet, försämrad njurfunktion och risk för myelotoxicitet. Fas II studier med dosreducerad FCR finns (66, 67) men större och randomiserade studier krävs för att värdera effekt och toxicitet. R + Klorambucil I Fas II studier med inklusion av tidigare obehandlade äldre sågs responsfrekvens på 82 respektive 81 % (68, 69). Randomiserade studier pågår. R + Bendamustin Fas II studier med BR finns dels givet som primärbehandling (48) dels till patienter med relaps/refraktär sjukdom (70). Hos de primärbehandlade sågs respons i 88 % och CR i 23 %. Motsvarande siffror i relaps/refraktär studien var 59 % och 9 %. Primärbehandling med FCR och BR jämförs i den tyska studien CLL10 som nu är stängd för inklusion. R + Högdos metylprednisolon (HDMP) Rituximab har provats tillsammans med högdos prednisolon med lovande resultat som primärbehandling (OR 96 %, n=28) (71) men var svårare att tolerera senare i sjukdomsförloppet (72) och erfarenhet saknas i multirefraktär sjukdomssituation. 25

Biverkningar Vanliga infusionsrelaterade biverkningar är influensaliknande symtom, feber, frossa och allmän sjukdomskänsla. Även hypotension och bronkospasm förekommer. Vid kombinationsbehandlingar ses myelosuppression och infektioner. Sammanfattning Rituximab Rituximab som monoterapi har begränsad effekt vid KLL (evidensstyrka 3) FCR har hos yngre (<65 år), friska vid primärbehandling visat förbättrad respons, förlängd progressionsfri överlevnad och överlevnad jämfört med FC (evidensstyrka 2) FCR har vid relapsbehandling visat förbättrad respons och förlängd progressionsfri överlevnad jämfört med FC (evidensstyrka 3) Ofatumumab (O) Ofatumumab är en human CD20 antikropp som binder till en annan epitop på CD20-antigenet än rituximab. I en fas I/II studie med ofatumumab vid relaps/ refraktär sjukdom sågs i högdosgruppen respons (partiella remissioner) på närmare 50 % och behandlingen tolererades väl (73). Monoterapi med ofatumumab har i en fas II studie med patienter refraktära mot alemtuzumab och fludarabin (dubbel refraktära (DR)) eller med bulkig sjukdom och fludarabin refraktära (BFR) det vill säga. patienter med mycket dålig prognos, visat hög svarsfrekvens men kort responsduration (se tabell). Effekten var oberoende av tidigare rituximabbehandling, ålder, Rai-stadium och antal tidigare behandlingar. Patienter med 11q- och 17p- deletion svarade på ofatumumab även om svaret hos de med 17p del och bulkig sjukdom var sämre (74). Svaret på ofatumumab för dessa patientkategorier, DR och BFR, är betydligt bättre än historiska kontroller där respons ses i 20 % respektive 26 % (75). Ofatumumab är godkänt för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab. Randomiserade studier pågår dels i kombinationer med kemoterapi och dels som underhållsbehandling. Sverige deltar i en underhållsstudie med ofatumumab i andra eller tredje remission. Ofatumumab till dubbelrefraktära (DR) eller bulkiga fludarabinrefraktära (BFR) Referens Sjukdomsstadium Respons (%) PFS (mån) OS (mån) Wierda (74) DR 58 5.7 13.7 BFR 47 5.9 15.4 26

Biverkningar Milda infusionsrelaterade biverkningar och viss ökad infektionsbenägenhet ses. Sammanfattning Ofatumumab Ofatumumab har effekt vid dubbelrefraktär sjukdom (F+A) samt vid bulkig fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3) 27

9. KLL MED 17P-DELETION/TP53-MUTATION OCH FLUDARABINREFRAKTÄR SJUKDOM/TIDIG RELAPS 9.1 KLL med 17p-deletion/TP53-mutation Deletion av 17p ses hos 5 7 % med KLL i tidigt sjukdomsskede, hos 25 40 % sent i sjukdomsförloppet och högst incidens ses vid fludarabinrefraktär sjukdom, 40 50 % (14). Deletion av 17p innebär funktionsförlust av tumörsuppressorgenen som kodar för p53 som har pro-apoptotisk effekt i cancerceller. En liten grupp av KLLpatienter (4 5 % vid primärbehandling och 12 % i avancerade stadier) har inte en 17p-deletion men uppvisar mutationer i p53-genen och dessa har visats ha lika dålig prognos (22). Därför rekommenderas analys av TP53-mutationsstatus på alla behandlingskrävande patienter som inte uppvisar 17p-deletion. Patienter med 17p-deletion har jämfört med patienter utan avvikelsen sämre progressionsfri överlevnad (23,3 vs 62,2 månader) och överlevnad (29,2 vs 84,6 månader) (22). Behandlingsvaret med alkylerare och purinanaloger är dåligt med kort överlevnad (median 32 månader) (14, 76). Även fludarabinbaserad behandling (16, 22) inklusive tillägg av rituximab har begränsad effekt (24). Med alemtuzumab som monoterapi till fludarabinrefraktära patienter ses hos de med 17p-deletion respons på 40 50 % och median progressionsfri överlevnad på cirka 8 månader (se tabell) (18, 19, 77). Respons på alemtuzumab vid fludarabinrefraktär sjukdom var bättre hos de med 17p-deletion (40 %) jämfört med övriga (19 %) (18). Detta sågs inte i Osujis studie (19), där antalet patienter var få. Alemtuzumab vid fludarabinrefraktär sjukdom och 17p-deletion Referens Antal Antal med 17p-del OR 17p del (%) Lozanski (18) Stilgenbauer (77) Osuji (19) * inga kompletta remissioner 36 103 28 15 31 8 40* 39 50* Alemtuzumab har begränsad effekt vid lymfadenopati. Glukokortikoider inducerar p53 oberoende celldöd i KLL celler och kan potentiellt öka effekten av alemtuzumab vid p53 defekter. I en nyligen publicerad engelsk studie på patienter med p53-deletion/tp 53-mutation påvisades hög responsfrekvens av kombinationsbehandling med alemtuzumab och högdos metylprednisolon och behandlingsvaret var oberoende av lymfadenopatigraden. Responsdurationen var något förlängd jämfört med tidigare studier med enbart alemtuzumab se tabell (78). I samma studie rapporterades grad 3 4 infektioner hos 51 % av alla patienter men för de under 60 år var frekvensen av grad 3 4 infektioner lägre (29 %). 28

Den tyska CLL2O-studien (kombination av steroider och alemtuzumab med randomisering till underhåll eller SCT) visar lovande data för framför allt primärbehandlade patienter (79) (se tabell nedan). Flera andra terapialternativ såsom ofatumumab (74), bendamustin + rituximab (48, 70), lenalidomid (80, 81) och lenalidomid + rituximab (82) samt nya så kallade small molecules studeras. Patienter med 17p-deletion som svarar på behandling har oftast kort responsduration. Allogen stamcellstransplantation bör därför övervägas redan i första respons hos dessa patienter. Även om prognosen för patienter med 17p-deletion är dålig finns inga data som stödjer påbörjande av behandling vid asymtomatisk sjukdom. KLL-studier där resultat för ingående patienter med 17p-deletion har rapporterats Referens Terapi Obeh. (n) Sjukdomsstatus Relaps (n) F-ref (n) 17pdel Respons (%) 17pdel PFS median (mån) Hallek (24) FCR FC 21 22 - - - - 71.4 45.5 17,9 % (3 år) 0 % (3 år) Hillmen (40) K A 11 10 - - - - 20 64 2.2 10.7 Pettitt (78) A + MP 17 22 No data 88 (obeh) 86 (alla) 18.3 (obeh) 11.8 (alla) Stilgenbauer (79) A + Dex 42 28 61 1 79 (rel.) 98 (obeh) 70 (F-ref) 38 (obeh) 10.3 (rel.) 11.6 (F-ref) Stilgenbauer (77) A - 2 2 39 5.8 Wierda (74) O - - 14 3 14 3-17 4 41 4 1 49 % med 17p-deletion 2 uppdelning på sjukdomsstaus framgår ej 3 BFR Bulkig och fludarbinrefraktär sjukdom 4 DR Fludarabin och alemtuzumabrefraktär (dubbelrefraktär) 29

Sammanfattning KLL med 17p deletion/tp53 mutation Alemtuzumab ensamt eller i kombination med steroider har effekt vid 17pdeletion/TP53-mutation (evidensstyrka 3) Alemtuzumab i kombination med steroider kan användas vid bulkig sjukdom (evidensstyrka 3) Allogen stamcellstransplantation bör övervägas i första remission (evidensstyrka 3) Ofatumumab har effekt vid 17pdel (evidensstyrka 3) 9.2 Fludarabinrefraktär sjukdom/tidig relaps efter immunokemoterapi Definitionen av fludarabinrefraktär KLL är avsaknad av behandlingssvar (uppnådd CR/PR) eller progress inom sex månader efter avslutad fludarabinbaserad behandling (18, 83). Tidig relaps efter kemoimmunoterapi anses i klinisk praxis vara förnyat behandlingsbehov inom loppet av 2 år efter avslutad behandling. Prognosen för dessa patienter är mycket dålig. Nya läkemedel, så kallade small molecules, är under utprövning och patienter bör om möjligt inkluderas i sådana studier. För resultat av studier vid fludarabinrefraktär sjukdom, se tabell nedan. Behandling av fludarabinrefraktär sjukdom. Studie Regim Antal F-refr. OR PFS OS (%) (%) Median (mån) Median (mån) Keating (51) A 93 100 33 4.7 16 Lozanski (18) A 36 81 31 us* us* Stilgenbauer (77) A 103 100 34 7.7 19.1 Pettitt (78) A+MP 22 us* 76 6.5 19 Elter (52) A+F 36 25 83 13 us* Wierda (74) O 59 (DR ref.) 100 51 5.5 14.2 78 (BFR ref.) 100 44 5.5 17.4 Fisher (70) BR 78 28 59 14.7 us* *us uppgift saknas 30

Ett tidigare ofta använt behandlingsalternativ är CHOP men med kort responsduration. För kombinationen fludarabin och alemtuzumab (FA) har rapporterats respons på 83 % (52). Metylprednisolon i högdos kan ge kortvariga responser (84) och högdossteroider kan övervägas i kombination med antingen alemtuzumab eller rituximab (72). Erfarenheterna är dock begränsade. En internationell studie med ofatumumab vid multirefraktär sjukdom har publicerats med 50 % respons i högsta dosgruppen och 44 % respons hos patienter med påtaglig lymfadenopati (74). Lenalidomid har i fas II studier visat effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (80, 81, 85). BR har i en fas II studie gett respons på 45 % hos fludarabinrefraktära patienter (70). Patienter med fludarabinrefraktär sjukdom som svarar på terapi har oftast en mycket kort responsduration. Man bör därför på ett tidigt stadium överväga om patienten kan vara aktuell för allogen stamcellstransplantation och då kontakta transplantationsenhet för diskussion och samordning av behandling och utredning För en stor del av patienterna med fludarabinrefraktär sjukdom är understödjande behandling det mest väsentliga. Risken för allvarliga infektioner är stor och ökar vid kemo/immunoterapi. Behovet av effektivare behandling för denna grupp är stort. Sammanfattning Fludarabinrefraktär sjukdom Alemtuzumab har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 2) BR har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3) FCR har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3) Ofatumumab har effekt vid alemtuzumabrefrakär och fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3) 31

10. STAMCELLSTRANSPLANTATION 10.1 Allogen stamcellstransplantation Antalet patienter som genomgår allogen stamcellstransplantation (SCT) ökar. Behandlingen kan vara botande, men risk för transplantationsrelaterad mortalitet (TRM) måste vägas in och rekommenderas därför endast till patienter med högrisksjukdom. Enligt EBMT konsensus (7) anses allogen stamcellstransplantation vara ett möjligt alternativ hos yngre patienter som är behandlingskrävande och: inte svarar på eller får tidig relaps, inom 12 månader, efter behandling med purinananlog får relaps inom 24 månader efter att ha uppnått respons efter kombinationsbehandling med purinanalog eller autolog stamcellstransplantation har 17p-deletion/TP53-mutation Indikationen för transplantation ökar om patienten dessutom har 11q-deletion, TP53-mutation eller omuterad IGHV-gen. Patienter som transplanteras i PR/CR har betydligt bättre prognos än de som transplanteras med kvarvarande sjukdom. En avgörande behandlingseffekt vid allogen transplantation är GVL (graft-versusleukemia) och komplett remission kan uppnås sent efter transplantation. Konventionell myeloablativ konditionering har medfört hög transplantationsrelaterad död (TRM) vilket har lett till att reducerad konditionering (RIC) idag används i majoriteten av fallen. Den svenska allo-bmt-gruppen har utarbetat ett nationellt RICprotokoll som kommer att drivas, i samarbete med svenska KLL-gruppen, som en fas II-studie med start under 2013. Både besläktad och välmatchad obesläktad stamcellsgivare kan användas och resultaten är numera jämförbara (7, 86, 87). Med en reducerad konditionering kan även äldre patienter komma i fråga för transplantation. 10.2 Autolog stamcellstransplantation I en icke-randomiserad studie från 2004 (88) antyddes att autolog stamcellstransplantation kan ge ökad total överlevnad för vissa KLL-patienter. Därefter har tre randomiserade studier genomförts med autolog stamcellstransplantation som del av primärbehandling vid KLL (89 91). I alla studier sågs en förlängd EFS/PFS men ingen av dem kunde visa en förlängd total överlevnad. Det bör påpekas att inga patienter i dessa studier har behandlats med modern immunokemoterapi. Sammanfattning - Allogen och autolog stamcellstransplantation Allogen SCT kan vara botande även hos patienter med högriskkriterier (evidensstyrka 3) Autolog SCT ger ingen ökad överlevnad (evidensstyrka 1) 32

11. ICKE FARMAKOLOGISK BEHANDLING 11.1 Splenektomi Det finns inga prospektiva, randomiserade studier som utvärderar rollen av splenektomi vid KLL. De indikationer då splenektomi kan övervägas är: Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som ej svarat på, eller får snabbt recidiv efter, initial behandling med kortison och sjukdomsspecifik behandling. Anemi och/eller trombocytopeni hos patient med avancerad sjukdom och samtidig hypersplenism eller vid anemi/trombocytopeni där hypersplenism och ej benmärgsvikt bedöms vara den huvudsakliga orsaken. Uttalad, symtomatisk splenomegali som inte påverkas av systemisk behandling. Mindre retrospektiva studier har visat på lika god säkerhet och effektivitet med laparoskopisk kirurgi jämfört med öppen kirurgi vid dessa indikationer (92, 93). Fördelar med laparoskopisk kirurgi är kortare sjukhusvård och mindre obehag för patienten (92, 93). Metoden förutsätter tillgång till kirurg som är tränad och väl förtrogen med denna teknik. Den perioperativa mortaliteten vid öppen splenektomi ligger i olika studier mellan 1 % och 10 % (94). I studier på blandade hematologiska material är mjältstorlek >2 kg associerat med ökad perioperativ risk (95). Flera retrospektiva och prospektiva studier har påvisat ökad risk för portavenstrombos vid splenektomi vid hematologisk sjukdom (96 98). Då symtomen är diskreta bör ultraljud med doppler eller datortomografi utföras på vida indikationer eller ingå i den postoperativa uppföljningen efter 3 4 veckor. Mjältstorlek är den viktigaste riskfaktorn (96, 97) och operationsmetod är sannolikt av mindre betydelse. Förlängd trombosprofylax med lågmolekylärt heparin ger inget säkert skydd men rekommenderas (99). Största risken efter splenektomi är infektioner där en majoritet orsakas av ickekapslade bakterier (95). Preoperativ vaccination mot pneumococker är motiverad (100). De mer fåtaliga infektionerna med kapslade bakterier kan vara direkt livshotande och motiverar att profylax kan övervägas till vissa patienter (100). Se också kapitel 13.3 om vaccinationer. 11.2 Strålbehandling KLL är en generaliserad sjukdom och strålbehandling har efter det att kemoterapi kom i bruk spelat en mindre roll i behandlingen. Den kan vara ett värdefullt tillskott i behandlingsarsenalen till de patienter som inte tål systemisk behandling och/eller har lokala symtom av sin sjukdom (101). Mjältbestrålning är ett alternativ för patienter med symtomatisk splenomegali där kirurgi inte anses lämplig. Flera rapporter finns där lokal strålbehandling mot mjälten gett storleksminskning och förbättring av lokala buksymtom. En genomgång av 198 patienter från åtta studier visade att 50 87 % av patienterna upplevde symtomlindring (102). 33