T E S T I K E L C A N C E R Greek όρχις orchis, meaning "testicle from the appearance of the paired subterranean tuberoids (an underground storage organ formed by the swelling of a root; occurs in many orchids) Olof Ståhl
Behandlingsprinciper stadium I Alla botas Adjuvant behandling eller ej? Typ av adjuvant behandling Cytostatika eller ej Strålbehandling- (seminom)? Kirurgi??
Behandlingsprinciper testikelcancer Icke-seminom Stadium I SWENOTECA VI Inga metastaser, normaliserade markörer Ny stadieindelning 6-8 veckor efter den första +/- kärlinväxt +/- adjuvant BEP x 1
Riskfaktor vid non-seminom kliniskt stadium I ( 56 % av alla NS): Kärlinväxt 2010-2014
2009 Populationsbaserade data från 1995-2005 360 norrmän och 618 svenskar, totalt 978 pat Median FU 5.3 år 31.5 % vasc (+) 68 % vasc (-) 0.4 % osäkert Recidiv minskar med 90 % med 1 cykel BEP, oavsett kärlinväxt vasc-: 12% 1.3% vasc+: 47% 3.5% Lindrig toxicitet
Resultat efter 1 BEP Median FU 8.7 år Vasc ( ),n= 255, 1.6 % Vasc (+), n= 258, 3.2 % Riskreduktion 90-95 %
Andel patienter med non-seminom i kliniskt stadium I som erhållit adjuvant behandling under perioden 2010-2014. 55 % adjuvant behandling Väst endast 28 % variation enl. vårdprogram
Hur behandla(de)s seminom? S = strålkänslig
Paraaortalfält Strålfält vid Seminom Paraaortal och iliacalfält Biverkningar: Illamående Diarré Trötthet Benmärgspåverkan Infertilitet Sekundär malignitet
Terapiskifte Randomiserad studie, Oliver et al 2005 1 cykel Karboplatin (AUC 7) vs. Strålbehandling (20-30 Gy, paraaortalt ± iliacalt ipsilateralt) 1477 pat, median FU 4 år Ingen skillnad i recidiv eller överlevnad Ingen hänsyn till riskfaktorer
Swenoteca V seminomdiagnos 2000-2006 Tandstad et al JCO 29:719-725, 2011 1384 patienter, 1185 stad I Median FU ca 5 år - 512 pt med surv 14,3% (65) recidiv - 188 karbo x 1 AUC 7, 3,9% (7) recidiv (från 2004) - Tid till recidiv 1,4 år (0,2-7), 70% inom 2 år, 3% efter 5 år Överlevnad ca 98 % (overall K-M) Sjukdomsspecifik överlevnad 99.6 %
Riskadapterad beh seminom stad I Identifiering av riskfaktorer Tumörstorlek > 4cm Inväxt i rete testis Lågrisk= 0-1 riskfaktorer, 15 % recidivrisk Rekommenderas surveillance Högrisk= 2 riskfaktorer, 30 % recidivrisk 1 kur adjuvant karboplatin AUC 7
Riskfaktorer vid seminom stadium I: tumörstorlek >4 cm, inväxt rete testis
. Adjuvant behandling stadium I seminom 2010-2014. Följsamhet VP: Enstaka adj RT
4 % 15.5 % 2.2 % 9.3 % Surveillance 422 patienter Karboplatin AUC 7 469 patienter
ABC-studien seminom CS I med riskfaktorer
Rational Karboplatin ej tillräckligt effektivt, för hög recidivfrekvens i SWENOTECA V och VII BEP x 1 mycket effektiv adjuvant behandling vid nonseminom CSI
Endpoints Primary endpoint: Återfallsfrekvens Secondary endpoints: Akut toxocitet Långtidstoxicitet QoL OS
ABC studie Beräknad RR i kontrollarm, Karboplatin AUC 7 x1: 9 % BEP ska innebära en absolut riskreduktion med 7 % För att påvisa en minskning i RR från 9 till 2% krävs 348 patienter Beräknad inkluson 80 pat/år
ABC studie Akademiska sjukhuset Uppsala 2 Gävle sykehus 2 Haukeland Universitetssykehus 6 Karolinska University hospital Stockholm 14 Länssjukhuset Ryhov Jönköping 1 Norrlands Universitetssjukehus Umeå 1 Oslo Universitetssykehus, Ullevål 18 Sahlgrenska sjukhuset, Göteborg 14 St. Olavs Hospital 4 Universitetssjukhuset i Linköping 3 Universitetssjukhuset i Lund 6 Universitetssykehuset Nord-Norge Tromsø 9 Ålesund sykehus 4 Totalt 84
S:N född 1989 Tidigare frisk 4/10 Inlagd Vänstersidiga buksmärtor med ischiasinslag CT inger misstanke om sarkom, lymfom (?) Hydronefros med kreatininpåverkan Trombos i v iliaca com Urologkonsult- JJ-stent Kärlkonsult- LMWH Biopsi, prel. svar 18/10 AFP 12000, tas först den 20/10!
Testikelcancer? Utredning? Röntgen? Kirurgi? Bråttom? U-ljud testis Orchiektomi timing?
Tid till behandlingsstart Var behandlas man? REGION LÄNS- <NA> TOTALT GOD 221(84%) 42(16%) 0(0%) 263 INTERMEDIÄR 20(77%) 6(23%) 0(0%) 26 DÅLIG 22(81%) 5(19%) 0(0%) 27 UPPGIFT SAKNAS 3(75%) 1(25%) 0(0%) 4
SWENOTECA VIII Testicular non-seminoma poor prognosis Patients with non-pulmonary visceral metastasis Marker t ½ on time: AFP 7 days ßHCG 3 days BEP x 2 response evaluation delayed TIP x 1 Marker t ½ delayed: AFP >7 days ßHCG >3 days * Surgery: PR marker neg Marker pos and t½ on time Marker slightly increased and stable (so called tail) No surgery: CR PR marker pos and t½ delayed: TIPx2 or HD, see page xx PD: individual treatment, discussion within SWENOTECA t½ on time BEP x 1 marker evaluation t½ on time BEP x 1 response evaluation Pats. treated with BEP Vital germ cell cancer * * ±RPLND ±resection of other rest tumors (see page xx) Pats. treated with TIP No vital germ cell cancer delayed t½ on time TIP x 1 response evaluation Vital germ cell cancer TIP x 1 Stem cell harvest Response evaluation delayed HD 1 w stem cell support HD 2 w stem cell support ± RPLND ± resection of other rest tumors Stem cell harvest (if not performed) Progress: Individual treatment Discussion within SWENOTECA TIPx2 FU FU Individual treatment Discussion within SWENOTECA FU
Bedömning av respons Good response: t½ AFP < 7 dagar och HCG < 3 dagar Markör negativ: tumörminskning 25% Poor response: t½ AFP > 7 dagar och/eller β-hcg > 3 dagar markör negativ: tumörminskning < 25% 2540 1280 640 320 160 80 40 20 10 5 Day AFP decline Poor Good 15 22 29 36 43 50 57 64 71
Cykel 1: Neutropen sepsis Nutritionssvårigheter Cykel 2: Bättre allmänt Analgetika avslutat Cykel 3&4: Komplikationsfritt
Radiologisk respons Vid diagnos Efter 2 BEP Efter 4 BEP, inför kirurgi
RPLND I Stockholm PAD visade minimalt fokus (7mm) av ev.viabel cancer av gulesäckskomponent Färdigbehandlad?
Prognostiskt index generaliserad sjukdom
Prognostiskt Index
Generaliserad sjukdom IGCCCG prognostiskt index God prognos 94 % 5-års överlevnad (ursprunglig publ 91%) seminom Testikulär eller retroperitoneal primärtumör testikulär, x-gonad Ingen extrapulmonell, visceral metastasering samma met AFP < 1000 IU/l och HCG< 5000, LD < 1.5x N Intermediär prognos 83 % 5-års överlevnad (ursprunglig publ 80%) Testikulär eller retroperitoneal primärtumör extrapulmonell Ingen extrapulmonell, visceral metastasering spridning AFP 1000 10000 och HCG 5000 50000 Dålig prognos 48% 5-års överlevnad (ursprunglig publ 48%) Mediastinal primär eller testikulär non seminom med AFP > 10 000 eller HCG > 50000 eller LD > 10x N och NS och eller extrapulmonell visceral spridning
Intermediate and poor prognosis Swenoteca IV Intermediate prognosis (19 % av alla patienter) Antal 114 OS 10 år 90% (good prognosis 95% p=0.066) CSS 10 år 92% (good prognosis 96% p=0.045) Poor prognosis p.g.a poor marker only metastasutbredning (extrapulmonell visceral) Antal 94 38 (40%) 56 (60%) OS 10 år 67% 82% 58% p=0.032 CSS 10 år 68% 82% 60%
IGCCCG Update Initiative Generaliserad sjukdom NS + S primärbehandling 1990 och framåt Datainsamling tom maj 2017 > 12000 patienter
Patientfall 2008 NS stad IIC, BEP x 3 + RPLND, teratom 2010 Mediastinal tumör markörnegativ Op, PAD visar rhabdomyosarkom, ickeradikalopererad 6 cykler VAI (regim riktad mot rhabdomyosarkom) + XRT Kontroller ua tom 2014
2014 900 900 800 800 700 600 600 500 500 400 400 300 300 200 200 100 0 100 0 AFP AFP 2014-0101 2014-03-01 2014-05-01 2014-06-01 2014-0701 2014-0101 2014-03-01 2014-05-01 2014-06-01 2014-0701 2014-09-30 TIP x 4 stamcellsskörd CT thorax buk U-ljud testiklar MR axialskelett + hjärna
2015 35 30 25 20 15 10 5 0 AFP Efter 5 månader stigande AFP 201506 reoperation av rest som synts sedan 2012
2015-2016 160 140 120 100 80 60 40 20 0 AFP Never treat an AFP L. Einhorn MR hjärna CT thorax buk Skelett Testiklar Bilateral cristabiopsi AFP i liquor
2015-01-01 2015-02-01 2015-03-01 2015-04-01 2015-05-01 2015-06-01 2015-07-01 2015-08-01 2015-09-01 2015-10-01 2015-11-01 2015-12-01 2016-01-01 2016-02-01 2016-03-01 2016-04-01 2016-05-01 2016-06-01 2016-07-01 2016-08-01 Forts. 2016 AFP 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
PET-påvisad sjukdom Vad göra? Högdos 1 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 2016-09-26 2016-09-28 2016-09-30 2016-10-02 2016-10-04 2016-10-06 2016-10-08 2016-10-10 2016-10-12 2016-10-14 2016-10-16 2016-10-18 2016-10-20 2016-10-22 2016-10-24 2016-10-26 2016-10-28 2016-10-30 2016-11-01 2016-11-03 2016-11-05 2016-11-07 2016-11-09 2016-11-11 2016-11-13 2016-11-15 2016-11-17 2016-11-19 2016-11-21 2016-11-23 2016-11-25 2016-11-27 2016-11-29 AFP Högdos 2 Kirurgi? Högdos? Annat?
Nov-dec 2016 Högdos 2 inhiberas Reducerad dos TIP för att vinna tid Årsmöte Swenoteca 161215 på Starv 16 i Lund Beslut om extirpation av förädring kring crus
2017 PAD visar 1 cm stor viabel gulesäckstumör AFP oförändrat CT visar multipla nytillkomna lungmetastaser BEP x4, VAI x 6, TIP x4, HMAS x 1, TIP x1
Januari 2017 Startar GOP 6 v efter kirurgi Tolerabilitet? Benmärg? neurotox? Intention? Och nu då?
Högdosbehandling
Indikation Primärbehandling Salvage Intensifiering i primärbehandling Recidiv Recidiv
Primärbehandling 3 randomiserade studier BEP vs HD negativa Drotz et al, fransk studie 115 pat, intermdiär el poor prognosis Daugaard et al, EORTC studie, 137 poor prognosis patienter Motzer et al- 219 pat. Intermediär el poor prognosis eventuell vinst för de som inte svarat tillfredsställande markörmässigt på konventionell
Salvage Vid svikt av primär behandling Recidivsituationen Inga randomiserade studier Fas II studier Retrospektiva studier Swenotecas erfarenhet Pågående TIGER-studie CDCT vs HDCT vid relaps - Swenoteca inte med
. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with metastatic non-seminomatous testicular cancer - a report from the Swedish Norwegian Testicular Cancer Group (SWENOTECA). Acta Oncologica 2012 Haugnes HS, Laurell A, Stierner U, Bremnes RM, Dahl O, Cavallin-Ståhl E, Cohn-Cedermark G
High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with metastatic non-seminomatous testicular cancer - a report from the Swedish Norwegian Testicular Cancer Group (SWENOTECA).
High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with metastatic nonseminomatous testicular cancer - a report from the Swedish Norwegian Testicular Cancer Group (SWENOTECA).
High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with metastatic non-seminomatous testicular cancer - a report from the Swedish Norwegian Testicular Cancer Group (SWENOTECA).
Prognostiska faktorer salvage 1984 patienter som progredierade efter 1:a linjens behandling för metastatisk sjukdom SWENOTECA bidrog med data Målet var att identifiera prognostiska faktorer som korrelerade till överlevnad
Prognostiska Faktorer Salvage IGCCCG-2 score
Prognostiska Faktorer Salvage IGCCCG-2 score
SWENOTECA VIII Patienter i IGCCCG-2 low risk ser inte ut att ha vinst av högdos som första salvage behandling TIP har visat god effekt for low risk gruppen De andra grupperna synes ha en vinst av att få högdos som första salvage behandling
Swenoteca VII- Indikationer för högdsobehandling Svikt vid primärbehandling Otillfredsställande respons trots intensifiering Viabel cancer vid kirurgi trots intensifiering Recidiv > low risk enligt IGCCCG-2
Swenoteca sedan 2012 regim CE 41 patienter (No 14, Sverige 27) Median ålder 35 år (17-60 år), Median FU 11 månader 90 % non seminom, 78 % testikeltumör Indikation Primärbehandling 26 (63%) Recidiv 15 (37%) 26 st (63%) fick båda högdoskurerna.
Grad 3-4 akut toxicitet (N (%)) Toxicitet 1. HMAS 2. HMAS (saknas 1 pat) Lunga 2 (5) 3 (12) Njure 4 (10) 4 (16) Hjärta 2 (5) 4 (16) Lever 2 (5) 1 (4) Blödning 1 (2.5) 3 (12) Infektion 34 (83) 24 (96) Neurologi 5 (12) 7 (28) Övrigt Hörsel Tarm (ileus, kolit, mukosit) Annat 20 (49) 11 (27) 10 (24) 0 Total gr 3-4 toxicitet 38 (93) 24 (96) 7 (28) 1 (4) 1 (4) 5 (19) 1 elektrolytter, 1 DIC, 3 missing TOTALT 2 PATIENTER AVLIDNA I AKUT TOXICITET (4.9%)
Outcome?? Primär beh som indikation : N=26 Overall survival 19 (73%) Recidivfri : 11 (42%) I livet, men med recidiv: 8 (31%) Avlidna: 7 (27%) Recidiv: N=15 Overall survival 12 (80%) Recidivfri : 9 (60%) I livet, men med recidiv : 3 (20%) Avlidna: 3 (20%)
Effekt av HMAS i primärbehandling: 17 patienter HMAS som intensifieringssteg 2: 3 döda av cancer testis (18%) Overall survival 82%, varav 4 med recidiv, 10 recidivfria Progression-free survival 59% SWENOTECA IV: OS 76%, PFS 69% i denna grupp 8 patienter HMAS pga progredierande sjukdom 4 avlidna: 1 akut tox, 3 cancer testis (50%) 4 lvere, samtliga med recidiv (50%) INGEN med långvarig CR efter HMAS Är HMAS indicerat vid primärt progredierande sjukdom?
Långtidstoxicitet There is no such thing as a free lunch!
icke-cancer relaterad dödlighet TCS diagnos 1975 och framåt Causes of death Surgery only RT only Chemo only RT + Chemo Non-cancer death, all 1.05 1.00 1.26 1.65 Infections 1.45 1.14 2.48 2.51 Digestive system diseases 1.48 1.61 0.74 2.21 CVD 0.91 0.95 1.44 2.06 Respiratory diseases 1.11 0.99 2.66 2.09 Fosså et al J Natl Cancer Inst 2007. Munch E, The deathbed 1896
Relativ överlevnad TCS jmf med normalpopulation Presented by: Kvammen et al 2016
Relativ överlevnad jmf med malignt melanom Presented by: Kvammen et al 2016
Sekundär malignitet 55-70% significantly elevated risk for second solid cancers in TCS 1,2,3 Minskad risk för 2ndär cancer med ökande ålder vid primärdiagnos Ökande risk för 2ndär cancer med ökande ålder Något högre risk för S än NS 1 Travis et al J Natl Cancer Inst 2005; 2 Richiardi et al Int J Cancer 2007; 3 Van den Belt-usebout et al JCO 2007
2ndär cancer (solida tumörer) Behandling (Travis et al): RR 2.0-2.6 efter RT RR 1.8-2.1 efter kemo RR 2.9-3.0 efter RT + kemo Fung et al: Ingen ökad risk efter kirurgi SIR 1.43 efter kemo Median tid till diagnos 12.5 y (range 0.1-28 years) Njure, thyroidea,sarkom 1 Travis et al J Natl Cancer Inst 2005; 2 Van den Belt-Dusebout et al JCO 2007; 3 Fung et al JCO 2013
Hjärt-kärlsjukdom(CVD) Coronary artery disease (stroke and peripheral artery disease) Seneffekt, många år efter behandling Treatment Relative R Absolute R 3 Kirurgi 1 1,2,3 2.5% RT 2.1-2.4 1,3 6.4% Kemoterapi 1.9-2.6 1,2,3 5.6% RT + kemo 2.3-4.8 1,2,3 17% Haugnes et al, JCO 2010 Increased risks after RT or chemotherapy Combined RT/Chemo high risk- Avoid dual therapy! 1 Huddart et al JCO 2003; 2 Van den belt-dusebout et al JCO 2006; 3 Haugnes et al JCO 2010
Fertilitet faderskap efter behandling varierar mln 59% och 82% Bibehålla antegrad ejaculation- RPLND Mer kemo ger lägre andel faderskap B Huddart et al Br J Cancer 2005; Huyghe et al Cancer 2004; Brydøy et al J Natl Cancer Inst 2005
Hypogonadism Vanligt(~15%): 1) Orkiektomi 2) Testicular dysgenesis syndrome 3) Ålder 4) Onkologisk behandling Used testosterone Low s-testosterone Normal s-testosterone, high LH Haugnes et al JCO 2012; Sprauten et al JCO 2014
Fertilitet Hypogonadism Men dessa män är mer nöjda med sitt sexualliv Munch E. The kiss 1895 Dahl et al, Eur Urol 2007
Cisplatin Neuro och ototoxicitet Perifer neuropati, 20-40% Raynaud s, 15-45% Ototoxicitet, 20-25% Brydøy et al J Natl cancer Inst 2009; Glendenning et al Cancer 2010 Haugnes et al JCO 2012
Lungtoxicitet Bleomycin akut lungtoxicitet Kumulativ dos Bleomycin, nedsatt njurfunktion, ålder 1 Långtidstoxicitet Cisplatin, ålder, lungkirurgi 1 O`Sullivan et al Ann Oncol 2003; 2 Haugnes et al JCO 2009
Riskfaktorer för seneffekter Behandlingstyngd Adjuvant behandling Strålbehandling Lågt testosteron Hypogonadala symotm Ökad risk för metabolt syndrome, CVD,.. Substitution? Fertilitet Skyddar det mot CVD? 1 Travis et al J Natl Cancer Inst 2010; 2 Oldenburg et al JCO 2007; 3 Haugnes et al JCO 2012
Uppföljning Följs 5-10 år Fokus skiftar från att hitta recidiv till att identifiera riksfaktorer Hormonstatus Blodtryck, övervikt Rökning, motion
Sammanfattning av sjukdomsförlopp och behandling När man fått behandling för testikelcancer kan det efter lång tid dyka upp seneffekter av den givna behandlingen. Dessa seneffekter kan till exempel vara brist på manligt könshormon (testosteron), nedsatt fruktsamhet (fertilitet) samt påverkan på njurar. Behandlingen kan även ge en liten ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Detta kan yttra sig som förhöjt blodtryck, kärlkramp och förhöjda blodfetter, och du bör avstå från rökning och också försöka undvika övervikt. Det är bra att du vid kontakter med läkare i framtiden nämner att du varit behandlad för testikelcancer, och denna lapp med information om din genomgångna behandling kan vara till hjälp för dig att komma ihåg. Du opererades år för testikelcancer av typen: Seminom Icke-seminom Biopsiprov togs även från den friska testikeln Ingen spridning konstaterades Spridning konstaterades till,, Kompletterande behandling: Ingen Cytostatika (totalt antal behandlingar ) Strålbehandling Kirurgi (förutom operation av den sjuka testikeln),