Epidemiologiskt påvisade samband mellan ALS och faktorer i arbetsmiljön Lars-Gunnar Gunnarsson Biträdande professor, Institutionen för Läkarutbildning, Örebro Universitet Överläkare vid Arbets- och miljömedicinska kliniken, Universitetssjukhuset, Örebro Lennart Bodin Professor emeritus i statistik, Örebro Universitet Forskare vid Institutet för Miljömedicin, Avdelningen för Interventions- och implementeringsforskning, Karolinska institutet Stockholm 1
Amyotrofisk lateral skleros (ALS) Prevalens 5 per 100 000 invånare Incidens 2 per 100 000 invånare och år MND (motor neuron disorder) är samlingsnamn för den neurodegeneration som drabbar motorneuronen Övre motorneuron består av pyramidbanan som börjar baktill i framlobens hjärnbark och styr viljemässiga rörelser Nedre motorneuron för impulserna vidare ner i ryggmärgen Vid ALS drabbas både övre och nedre motorneuron Pyramidbanan består av nervsystemets största celler och de har en hög metabol aktivitet Pyramidbanan är extra beroende av väl fungerande cellulära funktioner, avgiftande system och hög kapacitet hos free radical scavengers (binder upp oxiderande/reaktiva syre-molekyler) 2
Lärdomar från geografiska cluster av ALS Guam Amerikansk militärbas på 1944 Neurotoxinet BMAA (beta-n-metylamino-l-alanin) bildas om kottepalm tillreds på för låg värme Kurland LT 1957; 32:449- Gajdusek DC Motor-neuron disease in natives of New Guinea N Engl J Med 1963;268:474-476 3
Lärdomar från geografiska kluster av ALS Kluster av ALS 1973-1984 i Skaraborgs län 54 män med ALS (fördubbling) och framför allt lantbrukare 12 andra geografiska kluster av ALS beskrivna En exponeringskälla skulle kunna vara kolonier av cyanobakterier i gödselbrunnar Neurotoxinet BMAA finns också i cyanobakterier Gunnarsson LG, et al An epidemic-like cluster of motor neuron disease in a Swedish county during the period 1973-1984 Neuroepidemiology 1996; 15:142-152 Läkartidningen 2005-04-11 Caller TA, et al Spatial clustering of amyotrophic lateral sclerosis and the potential role of BMAA Amyotroph Lateral Scler 2012;13:25-32 4
Neurotoxiska mekanismer vid ALS SOD1 (superoxiddismutas) Viktigt skydd mot syre-radikaler Uppbyggd av två uppsättningar av 153 aminosyra-enheter stabiliserade av en disulfidbrygga Kodas från kromosom 21 > 170 mutationer kända över hela den stora SOD-1-genen 5
Neurotoxiska mekanismer vid ALS SOD1 är ett stort protein Mutationer och toxisk påverkan kan orsaka: Felveckat protein skadar nervceller Störd elimination av defekt SOD1 Skadliga kaskadeffekter uppstår i nervcellerna 6
ALS 346 artiklar primärgranskade 109 artiklar lästa Kvalitetsgranskning och klassificering m h a SBU-mallar och GRADE Guidelines Studiedesign Diagnostiska kriterier (enl El Escorial presenterat 1990) Bortfall bland fall och referenter bias (skevhet, selektion) Exponeringsinformation (mätningar, yrkeshygieniker, JEM) Statistiska metoder À priori resultat eller post hoc analyser Klassning enligt Armon 2003 I III Inga allvarliga vetenskapliga brister (34artiklar) IV Stora vetenskapliga brister V Inga slutsatser kan dras (27artiklar) Övriga metodartiklar, översikter och metaanalyser 7
ALS exponering för Elektromagnetiska fält (EMF) respektive arbete med elektricitet Studie År Elektriskt arbete Deapen 1986 Gunnarsson_M 1991 Gunnarsson_el_M 1992 Savitz_b_M 1998b Johansen_M 2000 Feychting_el_M 2003 Feychting_el_K 2003 Weisskopf_M 2005 Sorahan 2007 Delgrupp (I-squared = 747%, p < 0001) EMF/JEM Davanipour 1997 Johansen_M 1998 Savitz_a_M 1998a Noonan_2_M 2002 Feychting_EMF_M 2003 Feychting_EMF_K 2003 Håkansson 2003 Röösli_M 2007 Parlett 2011 Delgrupp (I-squared = 725%, p < 0001) EMF/yrke Gunnarsson_EMF_M 1992 Park 2005 Delgrupp (I-squared = 00%, p = 0474) Totalt (I-squared = 703%, p < 0001) Anm 'Random effects' analys RR (95% CI) 380 (111, 1300) 150 (087, 260) 670 (140, 3210) 480 (186, 1240) 172 (105, 283) 140 (103, 190) 070 (041, 120) 096 (048, 194) 084 (065, 108) 147 (102, 211) 131 (093, 184) 250 (130, 480) 310 (098, 980) 230 (129, 409) 080 (064, 100) 090 (068, 120) 216 (100, 466) 131 (031, 559) 102 (041, 256) 140 (101, 194) 060 (018, 200) 094 (074, 120) 092 (073, 117) 132 (108, 163) % Vikt 217 559 147 314 602 770 568 447 814 4437 740 482 240 539 835 784 406 167 327 4520 224 819 1043 10000 25 5 1 2 4 8 16 32 8
ALS exponering för EMF eller arbete med elektricitet Upprepad kumulativ beräkning av relativ risk Studie År - RR i studien Kum RR (95% CI) Deapen Gunnarsson_M Gunnarsson_el_M Gunnarsson_EMF_M Davanipour Johansen_M Savitz_a_M Savitz_b_M Johansen_M Noonan_2_M Feychting_EMF_M Feychting_EMF_K Feychting_el_M Feychting_el_K Håkansson Weisskopf_M Park Röösli_M Sorahan Parlett 1986-380 1991-150 1992-670 1992-060 1997-131 1998-250 1998a - 310 1998b - 480 2000-172 2002-230 2003-080 2003-090 2003-140 2003-070 2003-216 2005-096 2005-094 2007-131 2007-084 2011-102 380 (111, 1300) 202 (086, 471) 271 (109, 674) 195 (083, 461) 162 (097, 271) 176 (113, 277) 186 (122, 284) 212 (136, 329) 200 (139, 287) 202 (146, 277) 185 (126, 272) 167 (119, 233) 161 (120, 216) 150 (113, 199) 154 (117, 202) 149 (115, 193) 141 (112, 178) 141 (112, 177) 134 (108, 166) 132 (108, 163) 25 5 1 2 4 8 16 32 9
ALS exponering för Elektromagnetiska fält (EMF) respektive arbete med elektricitet 'Funnel plot' med approximativa 95% konfidensgränser Osäkerhet i skattning av RR 6 4 2 0 Egger s och Begg s tester tyder på publication bias Asymmetrin tydlig med bortfall av publicerade studier särskilt när studiegruppen är liten! Stora välgjorda studier efter 2001 indikerar ingen riskökning 8 5 75 1 2 4 8 RR 10
ALS exponering för pesticider och andra kemikalier % Studie År RR (95% CI) Vikt Fall/Kontroll Gunnarsson McGuire_M McGuire_K 1992 1997 1997 110 (055, 220) 240 (120, 480) 090 (021, 380) 1398 1398 551 Kemikaliker i jordbruksarbete Gait_M 2003 112 (045, 278) 1048 Bonvinici 2010 470 (143, 1550) 732 Furby 2010 304 (119, 776) 1011 Delgrupp (I-squared = 392%, p = 0144) 182 (112, 294) 6138 Kohort Steenland_K 2006 Weiskopf 2009 Delgrupp (I-squared = 788%, p = 0030) 221 (123, 396) 107 (080, 144) 147 (073, 298) 1616 2246 3862 Funnel plot visar inga tecken på publication bias Totalt (I-squared = 547%, p = 0030) Anm 'Random effects' analys 25 5 1 2 4 8 16 32 167 (114, 244) 10000 Exponering för metaller RR= 1,37 (0,86-2,20) 11
ALS exponering för tungt muskelarbete och muskeltrauma Studie År RR (95% CI) % Vikt Fysiskt trauma Deapen_1 1986 Cruz 1999 Delgrupp (I-squared = 764%, p = 0039) Jordbruk Gunnarsson_2_M 1991 Gunnarsson_2_K 1991 McGuire_2_M 1997 McGuire_2_K 1997 Weisskopf_3_M 2005 Weisskopf_3_K 2005 Sutedja_2_M 2007 Sutedja_2_K 2007 Furby_2 2010 Delgrupp (I-squared = 512%, p = 0037) Fysisk aktivitet Gunnarsson_3 1992 Longstreth_3 1998 Veldink_3 2005 Vanacore_3_M 2010 Vanacore_3_K 2010 Delgrupp (I-squared = 00%, p = 0604) Fysiskt arbete Beghi_4 2010 Delgrupp (I-squared = %, p = ) Brandman Weisskopf_5_M 2005 Vanacore_5_M 2010 Delgrupp (I-squared = 00%, p = 0579) Idrott Veldink_6 2005 Chio_6 2009 Beghi_6 2010 Vanacore_6_M 2010 Lehman_6_M 2012 Delgrupp (I-squared = 905%, p < 0001) Totalt (I-squared = 763%, p < 0001) 160 (107, 240) 090 (062, 130) 119 (068, 209) 170 (107, 270) 070 (031, 160) 240 (120, 480) 090 (021, 380) 077 (050, 119) 141 (035, 568) 090 (032, 250) 110 (014, 890) 288 (127, 653) 130 (088, 193) 070 (045, 110) 098 (049, 198) 120 (063, 230) 095 (088, 102) 100 (087, 115) 096 (090, 102) 427 (168, 1088) 427 (168, 1088) 145 (054, 390) 195 (138, 275) 189 (137, 261) 130 (080, 210) 645 (328, 1270) 103 (101, 105) 181 (066, 493) 404 (186, 879) 219 (108, 444) 127 (111, 144) 565 627 1191 483 204 272 075 520 080 141 037 208 2022 497 266 300 1233 1113 3409 165 165 150 670 820 462 282 1277 146 226 2393 10000 Egger s och Begg s tester indikerar viss publication bias Om nio studier av något lägre vetenskaplig kvalitet utesluts försvinner publication bias: RR män = 1,58 och kvinnor = 0,87 Högsta risken vid extra tungt muskelarbete i kombination med muskeltrauma Anm 'Random effects' analys 25 5 1 2 4 8 16 32 12
ALS sammanfattning av yrkesmässig exponering Tungt och långvarigt muskelarbete ofta i kombination med muskeltrauma ökar risken att drabbas av ALS till minst det dubbla Pesticider och andra kemikalier verkar också öka risken Sambandets storlek ökar om genetisk disposition för ALS finns Exponering för elektromagnetiska fält eller elektriskt arbete kan möjligen öka risken för ALS - publication bias föreligger Tre stora registerstudier indikerar att ALS är något vanligare hos kvinnor som arbetat i sjukvård Dessa resultat behöver testas och verifieras i nya studier 13