Facit till o vningsuppgifter till avsnitt 4

Facit till o vningsuppgifter till avsnitt 4 I en del av uppgifterna ingår att man ritar upp en plasmakoncentrationskurva och utifrån den grafiskt bestämmer lutningen och därmed får fram eliminationshastighetskonstanten (k). Eftersom det är en grafisk bestämning kan svaret på k variera något beroende på hur linjen har dragits mellan punkterna och vart man har gjort sin avläsning. Graferna i facit är ritade med Excel och värdet på lutningen och därmed k är framtaget med Excel. Detta gäller även avläsningen av interceptet (C0). Avvikelser från svaret i facit kan också uppstå beroende på hur man avrundat sina siffror. Det korrekta är att göra avrundningen först i slutet men av praktiska skäl är siffrorna i facit avrundade i varje steg i beräkningarna. Absorption, distribution och elimination 1. Biotillgängligheten kan beräknas med följande samband AUC F = AUC po iv Dos * Dos iv po Man känner dosen och AUC efter oral och intravenös administrering. 976 20 F = * = 0,13 = 13% 1560 100 2. V = VP +VT * fu/fut VP = 3 liter VT = 39 liter fu = 0,78 V = 80 liter fut ska beräknas. Ekvationen stuvas om så att: fut = VT * fu / (V- VP) = 39 * 0,78 / (80-3) = 0,40 3. Halveringstiden ska beräknas. Den beror av k enligt följande samband: t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,29 = 2,4 h 4. Halveringstiden ska beräknas. Vet distributionsvolymen och clearance. V och CL är primärparametrar. 1

t½ är en sekundärparameter som påverkas av CL och V. t½ påverkar däremot inte V eller CL. V = 0,8 L/kg CL = 92 ml/h*kg = 0,092 L/h*kg Ibland anges enheterna per kg kroppsvikt. I detta fall behöver man inte veta kroppsvikten eftersom kg tar ut varandra i ekvationen. I andra fall om man inte vet kroppsvikten antar man vanligtvis 70 kg. 0.693 0.693* V 0,693* 0,8 t ½ = = = = 6 k CL 0,092 Halveringstiden är 6 timmar. 5. V = VP +VT * fu/fut V = VP +VT * KP KP = CT / C V = VP +VT * CT / C VP = 3 L VT = 39 L CT / C = 7 (koncentrationen är 7 gånger större i vävnad än i blod så därför blir kvoten 7) V = 3 + 39 * 7 = 276 liter 6. Halveringstiden ska beräknas. t½ = ln 2 * V / CL V och CL är primärparametrar. t½ är en sekundärparameter som påverkas av CL och V. t½ påverkar däremot inte V eller CL. V = 8,8 L/kg = 8800 ml/kg = 8800 * 60 = 528000 ml CL = 2,7 ml/min*kg = 162 ml/min Då blir t½ = ln 2 * 528000 / 162 = 2259 min 38 timmar 7. Maximal biotillgänglighet (Fmax) = 1 - extraktionsgraden i levern (EH) Fmax = 1 0,75 = 0,25 Läkemedlet kan också metaboliseras i tarmen vilket reducerar biotillgängligheten men det vet man inte utifrån uppgiften. Maximalt kan biotillgängligheten vara 25 %. 2

8. F = Ftarm * Flever = Ftarm * (1-EH)= 0,8 * (1-0,5) = 0,4 (40 %) Biotillgängligheten är alltså 40 % och av en dos på 100 mg kommer 0,4 * 100 = 40 mg att nå systemkretsloppet. Man kan också tänka så här: Ger man 100 mg och 80 % absorberas kommer 80 mg att passera tarmen. Av dessa 80 mg kommer 50 % d.v.s. 40 mg att elimineras i levern och därmed återstår 40 mg som når systemkretsloppet. 9. F = (AUCpo/AUCiv) * (Dosiv/Dospo) = (200 / 256) * (100 / 100) = 0,78 F = (AUCpo/AUCiv) * (Dosiv/Dospo) = (200 / 256) * (100 / 500) = 0,16 F = (AUCpo/AUCiv) * (Dosiv/Dospo) = (70 / 256) * (100 / 50) = 0,55 10. Utifrån informationen i tabellen kan extraktionsgraden beräknas. Leverextraktionen = EH = CLH / QH CLH = fm * CL fm = 1-fe (antar att det om inte utsöndras i oförändrad form via njurarna metaboliseras i levern, så att fm + fe = 1) CLH = (1-fe) * CL EH = (1-fe) * CL / QH För nitroglycerin: EH = (1-0,01) * 900 / 1500 = 0,59 * 100 = 59 % För digoxin: EH = (1-0,70) * 210 / 1500 = 0,04 * 100 = 4 % Maximal biotillgänglighet kan också beräknas. Fmax = 1 - EH För nitroglycerin: Fmax = 1-0,59 = 0,41 * 100 = 41 % För digoxin = Fmax = 1-0,04 = 0,96 * 100 = 96 % 1. Eftersom nitroglycerin har relativt låg biotillgänglighet kan den vara känslig för variationer i biotillgänglighet. Stora variationer i biotillgänglighet kan undvikas för nitroglycerin om det administreras transdermalt. 2. Vid upprepad dosering av substanserna kräver nitroglycerin tätare dosering p.g.a. kortare halveringstid (om en någorlunda jämn koncentration eftersträvas). En depåberedning lämpar sig därför bättre för nitroglycerin än för digoxin, som kan doseras en gång per dag. 3

11. a) Vid en induktion bildas fler enzymer och/eller aktiviteten ökar vilket gör att metaboliseringsförmågan. Detta leder till att CLint ökar. b) Vid en inhibering (hämning) av enzym minskar enzymaktiviteten. Detta leder till att CLint minskar. Vill man kan man besvara frågan utifrån Michaelis-Menten-kinetik men det ingår inte i kursen och står inte heller beskrivet i kursboken, jag beskriver det lite kortfattat nedan. CLint = Vm/Km Vm = maxhastigheten hos metabolismreaktionen (enzymatisk reaktion) Km = affiniteten mellan enzym och läkemedel Vad händer med CLint vid a) induktion: fler enzym bildas Vm ökar CLint ökar Vm = maxhastigheten hos metabolismreaktionen (enzymatisk reaktion), om fler enzym bildas sker metabolismreaktionen snabbare och Vm ökar. b) inhibering: affiniteten mellan enzym och läkemedel minskar Km ökar (dissociationen ökar) CLint minskar Km = Michaelis-Menten-konstant, om affiniteten mellan läkemedel och enzym är hög blir Km låg och tvärtom. Inhibering gör att affiniteten minskar och därmed ökar Km. 12. CLR = 510 ml/min GFR = 125 ml/min vid normal njurfunktion fb = 0,25 fu = 1 0,25 = 0,75 CLfiltr = fu * GFR = 0,75 * 125 = 94 ml/min CLR > CLfiltr d.v.s. 510 ml/min > 94 ml/min Om CLR är större än CLfiltr måste någon fler process som bidrar till elimination ske d v s aktiv sekretion. Slutsats: Förutom glomerulär filtrering dominerar aktiv sekretion. 13. CL = Dos / AUC = 40 / 354 = 0,11 l/min = 113 ml/min CLR = fe * CL = 0,71 * 113 = 80 ml/min fu = 1 fb = 1 0,99 = 0,01 CLfiltr = fu * GFR = 0,01 * 125 = 1,25 ml/min CLR > CLfiltr => glomerulär filtrering och aktiv sekretion 4

Slutsats: Förutom glomerulär filtrering dominerar aktiv sekretion. 14. Rita upp plasmakoncentrationskurvan (ln C mot tid). Uppgift 14 1 0,5 ln C (mg/l) 0-0,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20-1 y = -0,1034x + 0,9031 R² = 0,9988-1,5 Tid (h) Om man ritar upp ln C mot tid får man en rät linje vilket tyder på 1:a ordningens kinetik. Ekvationen beskriver hur plasmakoncentrationen avtar med tiden. Lutningen = -0,1034 ln C(0) = 0,9031 => C(0) = 2,47 V = Dos / C(0) = 100 / 2,47 = 40 L k = 0,1034 h -1 t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,1034 = 6,7 h CL = k * V = 0,1034 * 40 = 4,1 L/h 5

15. Rita upp plasmakoncentration-tid-kurvan (ln C mot tid). Plasmakoncentration-tid uppgift 15 3,5 3 ln C (μg/ml) 2,5 2 1,5 1 0,5 0 y = -0,9258x + 3,4152 R² = 0,995 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Tid (h) Om man ritar upp ln C mot tid får man en rät linje vilket tyder på 1:a ordningens kinetik. Ekvationen beskriver hur plasmakoncentrationen avtar med tiden. a) Lutningen på kurvan = - 0,9258 Eliminationshastighetskonstanten, k = 0,93 h -1 b) Halveringstiden t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0.93 = 0,75 h c) C(0) = interceptet på y-axeln = ln C(0) = 3.4152 C(0) = 30,4 μg/ml d) Arean under plasmakoncentration-tid-kurvan Eftersom man har 1-kompartmentmodellen är AUC = C(0) / k AUC = 30,4 / 0,93 = 32,7 h * μg/ml Ett annat sätt är att beräkna AUC med trapetsmetoden som står beskriven i Appendix A i Tozer & Rowland. Trapetsmetoden används framförallt för att beräkna AUC efter en oral dos, när man har en intravenös administrering och 1-kompartmentmodellen kan AUC beräknas genom att man känner C(0) och k (se ovan). e) Clearance Dosiv = 10 mg/kg = 10 * 3,35 = 33,5 mg = 33500 μg CL = Dosiv / AUC CL = 33500 / 32,7 = 1024 ml/h = 1,02 L/h 6

f) Distributionsvolymen t½ = ln 2 * V / CL V = t½ * CL / ln 2 V = 0,75 * 1,02 / ln 2 = 1,1 L Alternativt kan V beräknad med sambandet: V = Dosiv / C(0) = 33500 / 30,4 = 1102 ml = 1,1 L Observera att här gavs läkemedlet till apor och därför kan V vara mindre än 3 L. Den teoretiskt minsta distributionsvolymen hos människa är 3 L. 16. Man behöver bestämma halveringstiden för att kunna veta om urinuppsamlingen under 4 timmar är gjord under tillräckligt lång tid d.v.s. om man kan säga att Ae 4 h Ae. Distributionsvolymen är känd (7,9 L) och clearance kan beräknas när man känner dosen (100 mg) och AUC (0,46 min*mg/ml). CL = Dosiv / AUC = 100 / 0,46 = 217 ml/min = 0,217 L/min t½ = ln 2 * V / CL = ln 2 * 7,9 / 0,217 = 25 min Urinuppsamlingsintervallet representerar ca 10 t½ vilket är tillräckligt för att ha samlat upp allt läkemedel som elimineras renalt. Man räknar med att tiden för urininsamling minst ska motsvara 5-6 t½. Alternativt kan man rita upp den kumulativa utsöndringskurvan eller direkt från tabellen se att utsöndringen går mot ett maximum. a) CLR = fe * CL fe = Ae / Dosiv = 20 / 100 = 0.20 = 20 % CLR = 0,20 * 217 = 43 ml/min b) fb = 50 % fu = 50 % CLR = 43 ml/min CLfiltr = fu * GFR = 0,50 * 125 = 63 ml/min CLR < CLfiltr Eftersom renalt clearance är mindre än filtrationsclearance kan man förmoda att, förutom filtration (som alltid sker) genomgår substansen även viss reabsorption. Skillnaden mellan renalt clearance och filtrationsclearance är dock ej så stor varför det kan vara svårt att dra en kategorisk slutsats. Beräkningen grundas på att GFR verkligen är 125 ml/min vilket inte är säkert, njurfunktionen kan vara nedsatt. Skulle GFR vara 80 7

ml/min blir filtrationsclearance lika stor som renalt clearance och ingen reabsorption skulle vara indikerad. c) CLH = CL CLR = 217 43 = 174 ml/min Antar att endast hepatiskt och renalt clearance påverkar det totala clearance. d) Om Cblod = Cplasma innebär det att clearance baserat på blodkoncentrationen är lika med plasmaclearance. CLblod = CLplasma EH = CLH,blod / QH,blod = CLH,plasma / QH,blod = 174 / 1500 = 0,12 Med en leverextraktionsgrad på 0.12 är substansen ett exempel på ett lågextraktionsläkemedel (EH < 0.3). ER = CLR,blod / QR,blod = CLR,plasma / QR,blod = 43 / 1100 = 0,04 Substansen är även ett lågextraktionsläkemedel när det gäller extraktion i njurarna. När man beräknar extraktionsgrad bör blodclearance användas eftersom man jämför med det flöde som tillför substans till organet d.v.s. blodflödet. 17. Rita upp plasmakoncentrationskurvan (ln C mot tid). En rät linje tyder på 1:a ordningens kinetik. Uppgift 17 1,5 1 0,5 ln C (mg/l) 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5 0 5 10 15 20 25 y = -0,2336x + 1,5785 R² = 0,9985 Tid (h) 8

a) k = 0,2336 h -1 => t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,2336 = 3 h b) CL = Dos / AUC AUC = C(0) / k ln C(0) = 1,5785 => C(0) = 4,85 mg/l AUC = 4,85 / 0,2336 = 20,76 h * mg/l CL = 200 / 20,76 = 9,6 L/h V = CL / k = 9,6 / 0,2336 = 41 L fu = Cu / C = 0,51 / 0,75 = 0,68 (68 %) c) F = (45 / 20,76) * (200 / 600) = 0,72 (72 %) d) fe = Ae / D = 40 / 200 = 0,20 (20 %) CLR = fe * CL = 0,20 * 9,6 = 1,9 L/h CLH = CL - CLR = 9,6 1,9 = 7,7 L/h e) GFR= 30 ml/min, GFR hos person med normal njurfunktion är 125 ml/min => 30 / 125 = 0,24 => 24 %-ig njurfunktion CLR = 0,24 * 1,9 = 0,5 L/h CL = CLH + CLR = 7,7 + 0,5 = 8,2 L/h 18. AUC efter oral dosering beräknas med hjälp av trapetsmetoden (se Appendix A i kursboken). Först bestämmer man arean för varje tidsintervall. AUC inom intervall beräknas genom att ta medelkoncentrationen inom intervallet gånger tidsintervallet Sedan summeras dessa för att få den totala AUC. Uppgift 18 C (mg/l) 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 10 20 30 Tid (h) 9

Tid (h) Plasmakoncentration (mg/l) Tidsintervall (h) Medelkoncentrationen inom intervallet (mg/l) AUC (h*(mg/l)) 0 0 - - - 1 0,56 1 0+0,56/2=0,28 0,28*1=0,28 2 0,68 1 0,56+0,68/2=0,62 0,62*1=0,62 3 0,77 1 0,68+0,77/2=0,725 0,725*1=0,725 4 0,64 1 0,77+0,64/2=0,705 0,705*1=0,705 6 0,53 2 0,64+0,53/2=0,585 0,585*2=1,17 8 0,35 2 0,53+0,35/2=0,44 0,44*2=0,88 10 0,30 2 0,35+0,30/2=0,325 0,325*2=0,65 12 0,22 2 0,30+0,22/2=0,26 0,26*2=0,52 24 0,043 12 0,22+0,043/2=0,1315 0,1315*12=1,578 AUC = 0,28 + 0,62 + 0,725 + 0,705 + 1,17 + 0,88 + 0,65 + 0,52 + 1,578 = 7,128 h*(mg/l) 19. AUC beräknas med hjälp av trapetsmetoden. Tid (h) Plasmakoncentration (ng/ml) Tidsintervall (h) Medelkoncentrationen inom intervallet (ng/ml) AUC (h*(ng/ml)) 0,5 100 0,5 0+100/2=50 50*0,5=25 1 450 0,5 100+450/2=275 275*0,5=137,5 2 640 1 450+640/2=545 545*1=545 3 520 1 640+520/2=580 580*1=580 4 225 1 520+225/2=372,5 372,5*1=372,5 5 90 1 225+90/2=157,5 157,5*1=157,5 6 0 1 90+0/2=45 45*1=45 AUCpo=25+137,5+545+580+372,5+157,5+45=1862,5 h*(ng/ml) AUCiv=3320 h*(ng/ml) a) F= AUCpo/AUCiv)*(Dosiv/Dospo)=1862,5/3320*10/50=0,11 (11 %) b) CL kan beräknas både med hjälp av data efter intravenös administrering och oral administrering. Intravenös: CL = D / AUC = 10000000/3320=3012 ml/h=3 L/h Oral: CL = F * D / AUC = 0,11*50000000/1862,5=2953 ml/h=3 L/h 10

20. AUC efter en oral dos beräknas med hjälp av trapetsmetoden. Tid (h) Plasmakoncentration (mg/l) Tidsintervall (h) Medelkoncentrationen inom intervallet (mg/l) AUC (h*(mg/l)) 0,25 9,3 0,25 0+9,3/2=4,65 4,65*0,25=1,1625 0,50 12,7 0,25 9,3+12,7/2=11 11*0,25=2,75 0,75 13,2 0,25 12,7+13,2/2=12,95 12,95*0,25=3,2375 1,0 12,4 0,25 13,2+12,4/2=12,8 12,8*0,25=3,2 1,25 11,1 0,25 12,4+11,1/2=11,75 11,75*0,25=2,9375 1,5 9,7 0,25 11,1+9,7/2=10,4 10,4*0,25=2,6 2,0 7,1 0,5 9,7+7,1/2=8,4 8,4*0,5=4,2 3,0 3,6 1 7,1+3,6/2=5,35 5,35*1=5,35 5,0 0,9 2 3,6+0,9/2=2,25 2,25*2=4,5 a) AUC=1,1625+2,75+3,2375+3,2+2,9375+2,6+4,2+5,35+4,5=29,9375 h*(mg/l) F=(AUCpo/AUCiv)*(Dosiv/Dospo)=29,9375/19,75*200/500=0,61 (61 %) b) CL kan beräknas både med hjälp av data efter intravenös administrering och oral administrering. Från intravenösa data: CL=Dos/AUC=200/19,75=10,1 L/h Från orala data: CL=F*Dos/AUC=0,61*500/29,9375=10,2 L/h 21. Rita upp plasmakoncentrationskurvan (ln C mot tid). Uppgift 21 1 0,9 0,8 0,7 y = -0,0998x + 1,0104 R² = 0,998 ln C (mikrog/ml) 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 2 4 6 8 10 12 Tid (h) 11

a) Lutningen = - 0,0998 k = 0,0998 h -1 t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,0998 = 7 h b) V = Dos / C(0) ln C (0) = 1,01 => C(0) = 2,75 μg/ml Dos = 250 mg = 250000 μg V = 250000 / 2,75 = 90909 ml = 91 L c) CL = k * V = 0,0998 * 91 = 9,1 L/h AUC = C(0) / k = 0,00275 / 0,0998 = 0,0276 h*mg/ml CL = Dos / AUC = 250 / 0,0276 = 9058 ml/h = 9,1 L/h d) Ae är den totala mängden läkemedel som återfinns i urinen. Genom att summera mängderna vid de olika tidpunkterna i tabellen kan Ae beräknas. Ae = 29,4 + 16,6 + 13 + 12 + 10 + 8 + 62 = 151 mg fe = Ae / dos = 151 / 250 = 0,6 e) Halveringstiden är 7 timmar => insamling bör ske under 5-6 t½ => 35-42 timmar => insamling under 73 timmar är tillräcklig. f) Eftersom V > kroppsvattnets volym (42 L) => LM penetrerar vävnad => kan ha sin effekt där. 22. Rita upp plasmakoncentrationskurvan (ln C mot tid). Uppgift 22 3,5 ln C (mg/l) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 y = -0,6989x + 3,5938 0 2 4 6 Tid (h) 12

a) t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,6989 = 1 h b) ln C(0) = 3,5938 => C(0) = 36,4 mg/l V = Dos / C(0) = 500 / 36,4 = 13,7 L c) AUC = C(0) / k = 36,4 / 0,6989 = 52,08 h*mg/l CL = Dos /AUC = 500 / 52,08 = 9,6 L/h Alternativt : CL = k * V = 0,6989 * 13,7 = 9,6 L/h d) fe = Ae / Dos = 270 + 64 + 16 + 4 / 500 = 354 / 500 = 0,71 (71 %) e) CLR = fe *CL = 0,71 * 9,6 = 6,8 L/h fu = 1 fb = 1 0,17 = 0,83 CLfiltr = fu * GFR = 0,83 * 125 = 104 ml/min = 6,2 L/h CLR CLfiltr => filtrering + ev. även lite aktiv sekretion f) Ja, eftersom V är liten => liten distribution till vävnaderna, det mesta av läkemedlet finns i blodet Ja, eftersom en stor del utsöndras i oförändrad form, finns aktivt läkemedel vid verkningsstället, d.v.s. urinvägarna, som exponeras för bakterierna. Konstant infusion och upprepad dosering 23. Medelkoncentrationen vid jämvikt (Css) vid en konstant infusion påverkas av infusionshastigheten (Rinf) och clearance (CL). Css = Rinf / CL Rinf = Css * CL = 20 * 13 = 260 mg/h 24. a) t½ = ln 2 * V / CL => CL = ln 2 * V / t½ = ln 2 * 0,31 * 55 / 5,4 = 2,2 L/h Css = Rinf/CL = 50 * 55 / 2,2 = 1250 μg/l = 1,25 mg/l b) Dos = V * C = 0,31 * 55 * 1,25 = 21 mg 25. a) V = Dos / C => Dos = V * C = 0,36 * 75 * 10 = 270 mg b) Css = Rinf / CL => Rinf = Css * CL = 10 * 0,077 = 0,77 mg/min = 46,2 mg/h 13

26. Rita upp plasmakoncentrationskurvan. Avsätt först C mot tid. Uppgift 26 200 180 160 140 C (ng/ml) 120 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 Tid (h) För att kunna göra beräkningar tittar man på den del av kurvan som beskriver hur koncentrationen avtar efter det att infusionen har avslutats. Koncentrationen avtar som efter en intravenös bolusdos och följer vanligtvis 1:a ordningens kinetik. ln C mot tid ritas upp för den del som är efter infusionen avslutats. Uppgift 26 - efter infusionens slut 6 ln C (ng/ml) 5 4 3 2 y = -0,353x + 10,064 1 0 0 5 10 15 20 25 30 Tid (h) a) Halveringstiden kan beräknas genom att man vet eliminationshastighetskonstanten. Den fås från lutningen på kurvan (den del som beskriver hur plasmakoncentrationen avtar efter infusionens avslutande). Eftersom man i det här fallet får en rät linje innebär det att eliminationen följer 1:a ordningens kinetik. 14

Lutningen = - 0,353 Eliminationshastighetskonstanten, k = 0,353 h -1 t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,353 = 2 h Halveringstiden kan också läsas av från kurvan där C är avsatt mot tid. Halveringstiden är tiden det tar att uppnå halva platåkoncentrationen. Det värdet blir mer en uppskattning, ett mer exakt värde får man om man använder data från infusionens avslutande. b) Infusionslösningens koncentration är 0.1 mg/ml. Flödeshastigheten på droppaggregatet är 100 ml/h vilket innebär att infusionshastigheten är 10 mg/h. Css = Rinf / CL CL = Rinf / Css Rinf = 10 mg/h Css = 175 ng/ml = 0,000175 mg/ml CL = 10 / 0,000175 = 57143 ml/h = 57 L/h c) Distributionsvolymen jan beräknas när man vet k och CL. k = CL / V V = CL / k = 57 / 0,353 = 161 L 27. Medelkoncentrationen vid jämvikt (Css) beräknas med hjälp av följande samband: C ss = F* D CL * τ F, dos, CL och doseringsintervall är känt i uppgiften. Dosering 2 gånger per dygn ger ett doseringsintervall på 12 timmar. F* D 0,80*100 C ss = = = 0,21 CL * τ 32 *12 Css = 0,21 mg/l 28. Vikt = 70 kg CL = 50 ml/h*kg = 3500 ml/h = 3,5 L/h Css = 10 mg/l F = 1 τ = 8 h C ss = F* D CL * τ 15

Dos = CL * Css * τ / F Dos = 3,5 * 10 * 8 / 1 = 280 mg 29. Dos = 25 mg Doseringsintervall = 24 h V = 102 L t½ = 9,2 h F = 0.98 Css beror av F, dos, CL och doseringsintervall enligt följande samband: C ss = F* D CL * τ Alla parametrar förutom CL är kända så först måste CL beräknas. Det kan man göra genom att man känner halveringstid och distributionsvolym. t½ = ln 2 * V / CL CL = ln 2 * V / t½ CL = ln 2 * 102 / 9,2 = 7,68 L/h F* D C ss = = CL * τ Css = 0,13 mg/l 0,98* 25 7,68* 24 30. Siktar man på Css kring 6 mg/l (ungefär i mitten av det terapeutiska intervallet) => Dos / τ = 6 * 2,7 = 16,2 mg/h => 389 mg per dygn d.v.s. ca 400 mg per dygn. Ekvationen Css = F * Dos / CL * τ stuvas om till Dos / τ = Css * CL / F. F är 100 % (F=1) eftersom det är frågan om intravenös administrering och därför kan ekvationen skrivas Dos / τ = Css * CL. k = CL / V = 2,7 / 30 = 0,09 h -1 400 mg x 1: Css = 400 / 2,7 * 24 = 6,2 mg/l Css,max = 400 / 30 (1 e -0,09*24 ) = 15 mg/l, vilket ligger för högt Css, min = 15 * e -0,09*24 = 1,7 mg/l, vilket ligger för lågt Dosering oftare ger mindre fluktuationer: 200 mg x 2: Css = 200 / 2,7 * 12 = 6,2 mg/l Css,max = 200 / 30 (1 e -0,09*12 ) = 10 mg/l, vilket ligger inom intervallet Css, min = 10 * e -0,09*12 = 3,4 mg/l, vilket ligger inom intervallet 16

100 mg x 3: Css = 100 / 2,7 * 8 = 4,6 mg/l Css,max = 100 / 30 (1 e -0,09*8 ) = 6,5 mg/l, vilket ligger inom intervallet Css, min = 6,5 * e -0,09*8 = 3,2 mg/l, vilket ligger inom intervallet Ur följsamhetssynpunkt är 200 mg x 2 att föredra framför 100 mg x 3. Kommentar till doseringen: Det finns en tumregel som säger att det är lämpligt att dosera läkemedel varje halveringstid för att så att säga kompensera för det läkemedel som har försvunnit, för att hålla en jämn plasmakoncentration i kroppen. Samtidigt är det så att halveringstiden inte alltid är korrelerad till effekten. Det finns vissa läkemedel som har en väldigt kort halveringstid men ändå har en effekt som sitter i en lång tid. Genom att dosera ofta minskar fluktuationerna i plasmakoncentration vilket är bra men samtidigt är det mindre bra för patienten ur följsamhetssynpunkt eftersom patienten då måste ta tabletterna flera gånger om dagen. Så man måste alltså se till helheten, d.v.s. halveringstid, effektduration och följsamhet innan man egentligen kan besluta om doseringsintervall. 31. Rita upp ln C mot tid för infusionen. Uppgift 31 3 2 1 ln C (mg(l) 0-1 -2 0 5 10 15 20 25 30 y = -0,4642x + 7,6575-3 -4 Tid (h) Efter infusionens avslutande avtar C enligt 1:a ordningens kinetik. a) Lutningen = - 0,4642 => eliminationshastighetskonstanten, k = 0,4642 h -1 t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,4642 = 1,5 h Halveringstiden kan också avläsas från den uppåtgående delen av kurvan, halveringstiden är den tid det tar att uppnå halva Css. Det värdet blir mer en uppskattning. 17

b) Css = Rinf / CL => CL = Rinf / Css Rinf = 100 mg/h Css = 8 mg/l CL = 100 / 8 = 12,5 L/h V = CL / k = 12,5 / 0,4642 = 27 L c) fu = Cu / C = 1,8 / 8 = 0,23 (23 %) d) fe = Ae / Dos = 790 / 1200 = 0,66 CLR = fe * CL = 0,66 * 12,5 = 8,25 L/h CLH = CL - CLR = 12,5 8,25 L/h = 4,25 L/h e) CLfiltr = fu * GFR = 0,23 * 125 = 28,75 ml/min CLR = 8,25 L/h = 137,5 ml/min 137,5 ml/min > 28,75 ml/min => CLR > CLfiltr => glomerulär filtrering + aktiv sekretion f) GFR = 45 ml/min, GFR hos en person med normal njurfunktion är 125 ml/min => 36 %-ig njurfunktion (45 / 125 = 0,36) CLR = 0,36 * 8,25 = 2,97 L/h CL = CLH + CLR = 4,25 + 2,97 = 7,22 L/h g) V = Dos / C => Dos = V * C = 27 * 8 = 216 mg 32. Halveringstiden är 75 h hos denna patient. Det tar 3,3 halveringstider (= 248 h=10 dagar) för att uppnå steady state => efter 2 dagar då plasmakoncentrationen mättes har inte steady state uppnåtts. Höjning av dosen i detta fall ger alltför höga plasmakoncentrationer vid steady state vilket ger biverkningar. 0,25 mg/dag: Css = F * Dos / CL * τ = 0,60 * 0,25 / 2,5 * 24 = 0,0025 mg/l = 2,5 μg/l, vilket är över det terapeutiska intervallet. 0,13 mg/dag: Css = F * Dos / CL * τ = 0,60 * 0,13 / 2,5 * 24 = 0,0013 mg/l = 1,3 μg/l, vilket är inom det terapeutiska intervallet. Även Css,max och Css,min ligger inom intervallet. k = 2,5 / 269 =0,0093 h -1 Cmax = Dos / V(1-e -k*τ ) = 0,60 * 0,13 / 269(1-e -0,0093*24) = 0,0014 mg/l = 1,4 μg/l Cmin = Cmax - e -k*τ = 1,4 * e -0,0093*24 = 1,1 μg/l 33. a) Css = Dos / CL * τ = 120 / 2,2 * 12 = 4,5 mg/l b) k = CL / V = 2,2 / 20 = 0,11 h -1 Cmax = Dos / V(1-e -k*τ ) = 120 / 20(1-e -0,11*12) = 8,2 mg/l c) Cmin = Cmax * e -k*τ = 8,2 - e -0,11*12 = 2,2 mg/l 18

Farmakodynamik farmakokinetik 34. a) Falskt (EC50 är den koncentration som ger 50 % av Emax) b) Sant (ett LM med kort halveringstid kan ändå ha en lång effektduration) c) Falskt (Emax är den maximala effekten) d) Sant (se s. 150 i boken) e) Falskt (terapeutiskt intervall = skillnaden mellan MEC och MSC) f) Falskt (LM B är mer potent än LM A eftersom det krävs mindre mängd för att få samma effekt) 35. a) För att få MEC tittar man på effektkurvorna för de båda läkemedlen och läser av vilken koncentration som ger Effekt = 10. För att få MSC tittar man på biverkningskurvan och läser av vilken koncentration som ger Biverkan = 40. Från grafen erhålles: Läkemedel MEC (mg/l) MSC (mg/l) A 10 300 B 100 300 b) Läkemedel B passar bäst för dosering 2 gånger dagligen Läkemedel A k = CL / V = 53,3/100 = 0,533 h -1 t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,533 = 1,3 h Durationstiden = ln(300/10)*1/0,533=6,4 h Läkemedel B k = CL / V = 6,9/100= 0,069 h -1 t½ = ln 2 / k = ln 2 / 0,069 = 10 h Durationstiden = ln(300/100)*1/0,069=15,9 h P.g.a. att läkemedel B har en längre t½ passar det bäst för dosering 2 gånger dagligen, trots det snävare terapeutiska fönstret. Baserat på halveringstid bör läkemedel A doseras oftare. Durationstiden beräknas enligt sambandet: td = ln MSC ln MEC / k = ln (MSC / MEC) * 1 / k Ekvationen finns beskriven på s. 149 i Tozer & Rowland. Där utgår man från dos (= största mängden i kroppen) och minsta mängd läkemedel i kroppen som ger effekt istället för koncentration men resonemanget är detsamma. Durationstiden = den tid som koncentrationen befinner sig i den intervall som ger effekt det vill säga mellan MSC och MEC. Durationstiden beror av koncentrationsintervallet och eliminationshastigheten och i och med det indirekt även av halveringstiden. I detta fall får läkemedel B en längre durationstid och passar därför bättre att doseras 2 gånger per dag. Eftersom läkemedel A har en så pass kort durationstid bör man dosera det oftare. Samma slutsats kan man komma till genom att endast beräkna halveringstiden. 19

36. Bästa val i fetstil: A1: Mindre variabilitet. Css = Ro/ CL. En viss infusionshastighet bör ge visst Css vid konstant CL. B1 & B2 har båda ungefär samma variabilitet B1: CL är proportionell mot GFR vilket gör att man kan förklara variabiliteten med GFR (och dosjustera enkelt). B2: Tyder på att annat än GFR står för variabiliteten i eliminationsförmåga C1 & C2 har båda samma koncentration-effekt-samband C2: Flackare biverkan-koncentrations-samband större terapeutiskt fönster och mindre risk att överdosera! (Antar samma biverkning). Dessutom är effektkurvan och biverkningskurvan mer skilda åt, vilket ger en större säkerhetsmarginal. 37. a) Effekten är graderad eftersom effektens storlek kan kvantifieras/graderas. Kvantal effekt betyder att effekten är allt eller intet. b) Emax uppskattas från kurvan och är den maxiamal effekt som uppmätts. I detta fall är Emax 16 %. c) C50 läses av från kurvan. C50 är den koncentration som ger 50 % av Emax, d v s koncentrationen då E = 8 % => C50 8 μg/l. d) Lutningsfaktorn är större än 1. Om γ = 1 hade koncentrationen som motsvarar 20 % respektive 80 % av maximal effekt varit 0,25 * C50 respektive 4 * C50 (se sidan 34 i Tozer & Rowland). 0,25 * 8 = 2 μg/l och 4 * 8 = 32 μg/l, en 16-faldig skillnad. I denna uppgift ser man att de C50 som motsvarar 20 % respektive 80 % av Emax är 4 respektive 14 μg/l (läs av i figuren vilken koncentration som ger 20 % av Emax och 80 % av Emax, d v s E = 3,2 % och E = 12,8 %). Denna skillnad är betydligt mindre än 16-faldig, närmare bestämt 3,5-faldig. Och därmed är γ > 1 (se sidan 34 i Tozer & Rowland). Övergripande uppgifter 38. Vi vet: F = 0,6 fu = 0,7 (fb = 0.3) t½ = 9 timmar CLR = 180 ml/min Ae,oral = 0,55 * dos QR = 1100 ml/min Antag: 1-kompartment Linjär farmakokinetik Vi kan beräkna följande: fe = (Ae,oral) / (F*dos) = 0,55 * dos / 0,60 * dos = 0,92 Eftersom dosen är densamma tar dos ut varandra i ekvationen. 20

fe är den andel av absorberad dos som utsöndras i oförändrad form i urinen. CL = CLR/fe = 180/0,92 = 196 ml/min = 11,7 L/h t½ = ln 2*V/CL V = t½*cl/ln 2 = 9*11,7/ln 2 = 152 L a) Ej möjligt ER = CLR / QR = 180 / 1100 0.2 ER < 0,3 lågextraktionsläkemedel b) Möjligt CLfiltr = fu * GFR = 0,7*125 = 87,5 ml/min CLR > CLfiltr vilket betyder att filtration och aktiv sekretion förekommer. c) Ej möjligt Se föregående uppgift. d) Möjligt Resonera utifrån sambandet: V = VP + VT * (fu/ fut) Om V är större än den totala volymen kroppsvatten (alltså större än 42 L) så säger man att det beror på att LM distribueras till vävnad. Här är V = 152 L vilket alltså tyder på att LM binder till vävnad. Om LM binder till vävnad så ökar fbt (den bundna fraktionen i vävnad), det leder till att fut (alltså den fria fraktionen i vävnad minskar). Om fut minskar så leder det till att V ökar enligt ekvationen V = VP + VT * (fu/ fut). Tittar man på ekvationen så ser man att för att V ska vara större än 42 L (VP+VT=3+39 L)) så måste fu/fut vara större än 1 (VP och VT är konstanta). För att fu/fut ska vara större än 1 så innebär det att fu > fut, vilket i sin tur betyder att bindningen i vävnaden är högre än bindningen till plasmaproteiner. e) Ej möjligt, se beräkning ovan, fe = 0,92. 39. a) Falskt Stämmer inte eftersom lisinopril inte metaboliseras i levern. Variationer i biotillgänglighet beror sannolikt på variationer i absorptionsgrad. b) Falskt Eftersom det står i FASS-texten att lisinopril inte metaboliseras utan utsöndras i oförändrad form via njurarna sker inga Fas II-reaktioner. c) Falskt Tiden det tar att uppnå steady state beror på halveringstiden. Vid nedsatt njurfunktion blir halveringstiden längre vilket gör att det tar längre tid för steady state att uppnås. 21

d) Sant V = 124 L och större än 42 L (volymen kroppsvatten) vilket tyder på distribution till vävnader. Man kan också säga att eftersom V är större än 3 L (volymen plasmavatten) återfinns läkemedel utanför plasmarummet. e) Falskt Eftersom det står i FASS-texten att lisinopril inte metaboliseras utan utsöndras i oförändrad form via njurarna bildas inga metaboliter och därmed inte heller några toxiska metaboliter. Däremot kan man få en ackumulering av läkemedlet vid nedsatt njurfunktion. f) Sant eller falskt, beror på njurfunktionen (sant vid normal njurfunktion) Css = F * Dos / CL * τ τ = 24 h = 1440 min 20 mg 1 gång dagligen Css = 0.25 * 20 / 110 * 1440 = 0.000032 mg/ml = 32 ng/ml F varierar mellan 6-61 % vilket gör att Css kan variera: Css = 0.06 * 20 / 110 * 1440 = 7.6 ng/ml Css = 0.61 * 20 / 110 * 1440 = 77 ng/ml Css kommer alltså att ligga mellan ca 8-80 ng/ml men det beror på njurfunktionen eftersom CL påverkas av njurfunktionen och läkemedlet elimineras enbart via njurarna. 40. a) CLb = CLp / (Cb/Cp) = 260 / 0,65 = 400 ml/min EH = CLbH / QH = 400 / 1500 = 0,27 Låg extraktionsgrad b) Fmax = 1- EH = 1-0,27 = 0,73 (73 %) c) CLint minskar => CL minskar Nytt CLb = 400 / 2 = 200 ml/min Nytt CLp = 200 * 0,65 = 130 ml/min EH = 200 / 1500 = 0,13 Fmax = 1 EH = 1-0,13 = 0,87 d) Lågextraktionsläkemedel: Upprepad intravenös administrering: Css = D / CL * τ CL minskar => Css ökar (CL minskar till hälften => Css fördubblas) 22