Neuroendocrine tumors More drugs than patients

Neuroendokrina tumörer: Neuroendocrine tumors More drugs than patients Neuroendokrina tumörer har tillhört gruppen sällsynta maligniteter och har därför tidigare haft väldigt lite utrymme på tidigare ASCO-kongresser. Emellertid har intresset generellt ökat bland kolleger över de senaste åren, mycket beroende på förbättrad diagnostik och terapi, men också ett omfattande utbildningsprogram med ökande medvetenhet bland kolleger. Därför var det med glädje att notera att vid årets ASCO-möte fanns det totalt 13 abstrakt som berörde på något sätt neuroendokrina tumörer. Fyra av dessa var inkluderade i ett så kallat Clinical Science Symposium, där undertecknad var diskussionspartner. Symposiet rönte stort intresse där en av de största salarna på kongressen var fylld av intresserade delegater (cirka 5 000 kolleger!) Kjell Öberg Professor i onkologisk endokrinologi, Akademiska sjukhuset i Uppsala. Behandlingen av neuroendokrina tumörer bestod tidigare av företrädesvis cytostatika för endokrina pankreastumörer, medan lågprolifirerande tunntarmskarcinoider behandlades med somatostatinanaloger och alfa interferoner. Under de senaste fyra till fem åren har det skett en fullständig explosion i studier av så kallade targeted therapies inkluderande tyrosinkinashämmare, mtor-hämmare och VEGF-inhibitorer. För drygt ett år sedan kom resultatet från den så kallade RADIANT-1-studien där patienter med progredierande pankreastumörer behandlades med everolimus enbart eller i en kombination med octreotid med signifikant ökad PFS och OS, framför allt för kombinationsarmen. I den studien använder man sig också av chromogranin A och NSE som prognostiska markörer, där ett tidigt svar med en reduktion på mer än 30% av dessa markörer indikerade ett ökat PFS och OS. För närvarande väntar vi på resultatet av RADIANT-2-studien, där patienter med karcinoider randomiserats mellan everolimus och octreotid i ena armen och octreotid enbart i den andra armen. Inklusionen är stoppad och data föreligger sannolikt i höst till ESMO i Milano. RADIANT-3-studien, där patienter med endokrin pankreastumör randomiserats till everolimus, 10 mg/dag i ena armen och placebo i den andra armen. Preliminära data föreligger just nu som indikerar en god effekt av everolimus och slutdata kommer att presenteras också vid ESMO i Milano detta år. Från att tidigare enbart ha haft cytostatika, somatostatinanaloger och alfa interferon att tillgå har vi nu en hel rad av nya biologiska behandlingar som blockerar olika targets. Det som är ganska unikt för neuroendokrina tumörer är att de förutom uttryck av receptorer för tillväxtfaktorer även uttrycker G-proteinkopplade receptorer för olika peptider och aminer. Dessa förutom vanliga tillväxtfaktorer kan utgöra tillväxtstimulerande faktorer. Nyligen presenterade data (Rosengurt et al. Clinical Cancer Research 16 (9) 2505. 2010) som indikerar ett crosstalk mellan G-proteinkopplade receptorer, tillväxtfaktorreceptorer och mtor-signaltransduktionsvägen och därmed en reglering av såväl proliferation, apoptos som angiogenes. Sunitinib en ny spännande substans för behandling av neuro endokrina tumörer Vid årets ASCO gavs ett uppdaterat resultat på säkerhet och effekt från en fas III studie med sunitinib i ena armen och placebo i den andra armen för patienter med endokrina pankreastumörer (#4000). Patienterna med väldifferentierade pankreastumörer randomiserades till antingen placebo eller sunitinib 37,5 mg dagligen som kontinuerlig behandling. 67

Primärt slutmål var progressionsfree survival (PFS). Man avsåg att inkludera 340 patienter för att upptäcka 50-procentig förbättring i PFS. Emellertid stoppades studien i förväg på grund av signifikant skillnad mellan armarna och därmed randomiserades endast 171 patienter, 86 i sunitinib-armen och 85 i placebo. 49% hade så kallade functioning tumörer, med Ki-67-index mindre än 5%. 95% av patienterna presenterade fjärrmetastaser. Majoriteten av patienterna hade genomgått kirurgi och tidigare kemoterapi hade givits till 50% av patienterna i vardera armen. Median PFS var 11,4 månader i sunitinib-armen jämfört med 5,5 månader för placebo. Ett hazard ratio av 0,418, p=0,0001. (se figur 1). Objektivt respons med sunitinib var 9% vs 0% i placeboarmen, p=0,0066. Median totalöverlevnad är inte nådd vid resultatbearbetningen i sunitinibarmen, men tillgängliga data talade till förmån för sunitinibbehandling (se tabell 1). I en multivariatanalys var tid från diagnos oberoende prognostisk variabel. Vanliga biverkningar grad 3 4 inkluderar neutropeni 12%, hypertension 10%, hand/foot-syndrom och leukopeni 6% vardera i sunitinibarmen. Konklusionen var att sunitinib 37,5 mg/dag ger en klinisk signifikant förbättring i PFS och sannolik total överlevnad jämfört med placebo och var väl tolerabel. Undertecknad hade att kritiskt granska detta abstrakt då det finns en del svagheter i hela studien, men det är utan tvekan så att sunitinib erbjuder ett intressant behandlingsalternativ av patienter med endokrin pankreastumör med väl differentierad histopatologi. Problemet med studien var det tidiga stoppet av studien, vilket naturligtvis försvårat slutbearbetningen av data. Vidare har någon central review inte givits av varken radiologi eller histopatologi. Även om författarna anser att det är väl balanserade armar, så finns det vissa problem med mer avancerad sjukdom och senare start av behandling i placeboarmen. Dessutom är ett stort antal icke evaluerbara patienter, 12 14% i respektive arm. Endast en tredjedel av patienterna i vardera armen hade uppgift om proliferationskonstanten Ki-67. Bortsett från dessa svagheter så framstår dock resultaten som intressanta och behöver naturligtvis konfirmeras i ytterligare studier. I (#4003) har man evaluerat livskvaliteten hos patienter som har deltagit i ovanstående studie. Data presenterades av Aron Vinik. Han använde sig av livskvalitetsformuläret QLQC30 och data var tillgängliga för 73 patienter i sunitinib-armen och 71 i placeboarmen. Detta innebär att samtliga patienter som har utvärderats för objektivt respons var inte tillgängliga för livskvalitetsmätning. Han hade också begränsat analysen till de första tio cyklerna i varje arm. Slutresultatet av denna studie var att det förelåg ingen signifikant skillnad i kognitiv, emotionell, fysisk eller social funktion mellan de båda armarna. Däremot förelåg en statistisk signifikant försämring av diarré och sömnstörning i sunitinibarmen. Detta abstrakt diskuterades av Dr. Ian Chau från Royal Marsden Hospital i London, som påpekade svårigheterna att genomföra en sådan studie i en patientgrupp där man sannolikt behöver ett mer specificerat livskvalitetsformulär. Ett sådant formulär har tagits fram av ENETS i Europa, men har tydligen inte använts i denna studie. Sunitinibstudien hade en annan poster (#4031) med titeln Cox proportional hazard analyses av sunitinib (SU-efficacy across subgroups of patients with progressive pancreatic neuroen-docrine tumors, som presenterades av Eric Raymond från Paris som har varit huvudprövare i studien. En subanalys av tidigare data från studien som presenterades i (#4000) visar att behandlingen med sunitinib var effektiv oavsett ålder på patienterna, ras, kön eller ECOG-status eller antal metastaser, eller tid från diagnos till inklusion i studien. sunitinib visade god effekt jämfört med placebo i non-functioning tumörer med en trend för benefit i functioning pankreastumörer. Problemet med hela studien har varit att en tabell 1 Overall Survival Sunitinib (n=86) Placebo (n=85) Deaths, n (%) 9 (10.5) 21 (24.7) No. (%) censored 77 (89.5) 64 (75.3) In follow-up at data cut-off 75 (87.2) 61 (71.8) Withdrew consent for follow-up 2 (2.3) 1 (1.2) Lost to follow-up 0 2 (2.4) Median follow-up, months 10.2 11.1 Kaplan-Meier estimate of median OS, months Hazard ratio (95% CI) 0.409 (0.187, 0.409 (0.187, 0.894) 0.894) Two-sided p-value 0.0204 0.0204 1) Overall survival data continued to be monitored and collected after data cut-off. Figur 1 * 1,00 0,8 0,6 0,4 0,2 0 * Proporation of patients Number at risk Progression-Free Survival 5 Median PFS 11.4 months (95% of CI 7.4, 19.8) 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4) HR=0.418 (95% CI 0.263, 0.662) P=0.0001 10 15 20 36 25 Months Sunitinib Placebo Sunitinib 86 39 19 4 0 0 Placebo 85 28 7 2 1 0 P. Niccoli et al., JCO 28, 2010 68

fjärdedel av patienterna i varje arm har erhållit octreotidbehandling samtidigt med sunitinib och från tidigare data i den så kallade PROMID-studien föreligger en antitumoral effekt av octreotid enbart. Genom att patienter i båda armarna har behandlats med octreotid har det varit svårt att hitta någon skillnad mellan armarna. I en multivariatanalys var endast tid från diagnos mer än tre år vs mindre än tre år, signifikant med en HR 0,603, p=0,0299. En analys av de 72 patienter som hade tillgänglig Ki-67 data visade statistisk signifikant förbättring av PFS för gruppen av patienter med Ki-67 index mindre än 5%, p=0,0259, HR 0,378. Detta var klart förväntat eftersom man vet från egna studier och även andras att Ki-67 är en viktigt diskriminator för överlevnad med så kallade cut-off-nivåer på mellan 2 och 5%. Patienter med mer än 5% Ki-67 har en signifikant kortare överlevnad. Som jag antytt vid diskussionen av (#4000) så vidlåter denna analys samma problem i (#4031) med för tidig stängning av studien och stort bortfall av viktiga data i denna multicenterstudie som bedrivits såväl i Europa och Asien som i USA. Men man kan inte annat säga än att sunitinib erbjuder ett intressant nytt behandlingsalternativ för patienter med endokrina pankreastumörer. Ett annat abstrakt som diskuterades i Clinical Science-symposiet var en prospektiv multi-institutionell fas II studie med en VEGF-och-PDGF hämmare, GW786034 (pasopanib) med samtidig behandling med Sandostatin LAR i patienter med så kallad low-grade neuroendokrin cancer. Studien presenterades av Dr. Phan från University of Texas, men det var en gemensam studie mellan Dana Faber i Boston och MD Andersen i Houston. Pasopanib är en ny selektiv, oral inhibitor av VEGF-receptor 1, 2 och 3, samt PDGF-alfa och PDGF-beta och ckit tyrosinkinaser. Patienter med karcinoid eller neuroendokrin pankreastumör på en stabil dos av octreotid LAR för mer än två månader inkluderades. Patienterna erhöll pasopanib 800 mg dagligen i kombination med octreotid LAR i tidigare dos. Så kallat två cohort stage design var applicerad, men tidigt stopp om inget RECIST definierat svar erhölls från de första 20 evaluerbara patienterna. Totalt inkluderades 52 patienter, 29 pankreastumörer och 22 karcinoider. 46 av dessa fullföljde 12 veckors behandling och var föremål för evaluering. Inget svar överhuvudtaget noterades bland karcinoider varför inklusionen stoppades för denna grupp och det var endast pankreastumörer som fortsatte att inkluderas. Man erhöll 17% objektivt svar, 5 av 30 inkluderade patienter, varav 5 PR och 32 stabil sjukdom. PFS efter 24 veckor var 12,7 månader för karcinoider och 11,7 månader för pankreastumörer. En subgrupp av patienter var föremål för så kallad funktionell CT, mätande blodflöde med mera, se nedan. Toxiciteten var relativt låg med endast enstaka fall med anemi, neutropeni och hypertriglyceridemi, lätt hypertension och diarré samt hudutslag noterades hos några patienter. Konklusionen var att pasopanib i kombination med octreotid visar antitumoral effekt, framför allt i patienter med pankreastumörer och är dessutom lite toxisk. Detta är en preliminär studie med ett litet antal patienter där behandlingen har varit en kombinationsbehandling med octreotid och pasopanib, därför är det svårt att relatera effektmått till enbart den nya tyrosinkinashämmaren. Som noterats var PFS längre för karcinoider än pankreastumörer vilket är relaterat till en stor grupp med så kallad stabil sjukdom i karcinoidgruppen. Med hänsyn till PROMID-studiens resultat med en antitumoral effekt av octreotid LAR, 30 mg hos karcinoidpatienter så kan större delen av resultatet eventuellt härledas till enbart octreotid. Patientmaterialet är inte heller väl definierat. Med tanke på den relativt låga toxiciteten finns det anledning att studera tyrosinkinashämmaren ytterligare i en mera stringent fas III studie. En annan studie som presenterades i samma Clinical Science symposium var en studie från MD Anderson, Houston. James Yao presenterade och titeln var Randomized run-in-studie of bevazicumab and everolimus in low to intermediate grade neuroendocrine tumors using perfusion CT as functional biomarkers. Ett allmänt problem vid användande av biologisk behandling och targeted treatment är imaging-biten. CT och MR avslöjar inte eventuella positiva effekter av dessa preparat och därför har man försökt applicera nya metoder som PET med FDG och andra tracers, men också titta på blodflöde, blodvolym och så kallad mean transit time hos tumör under behandling med angiogeneshämmare. Bevacizumab och everolimus har tidigare visat antitumoral effekt var och en för sig hos patienter med neuroendokrina tumörer och därför var inte resultaten förvånande från denna studie. Fyrtionio patienter var föremål för studier med funktionell CT, totalt 112 analyser av 64 lesioner. Analyserna utfördes vid tre tidpunkter. Bevacizumab gav en 32-procentig minskning av blodflödet (p<0,01) men ingen signifikant förändring i mean transit time. Everolimus enbart ökade mean transit time med 13%, p=0,02, men ingen minskning av blodflödet. Tillägg av everolimus till bevacizumab gav en ytterligare minskning av blodflödet med 15% och en ökning i mean transit time. Totalt var det tio patienter som uppvisade PR (26%) och 27 patienter visade SD (69%). PFS var 14,4 månader med 12 respektive 24 månaders OS av 92% och 87% respektive. Om man jämför RECIST-resultatet med funktionell CT framkom att hög basal permeabilitetsyta och högre mean transit time efter behandling samt ökad inhibition av blodflöde och minskad blodvolym var korrelerat. Konklusionen är att funktionell CT kan användas för att evaluera terapisvar när man använder sig av angiogeneshämmande terapi, i detta fall bevacizumab och everolimus. Huvudproblemet är dock att metoden är alldeles för arbets- och kostnadskrävande för att få en klinisk relevans och därför måste vi fortsätta arbetet med att utveckla nya metoder där även MR kan komma ifråga. Abstrakt #4104 presenterade en fas- II studie av en kombination av capecitabin, oxaliplatin och bevacizumab hos patienter med metastaserande neuroendokrina tumörer, från Kunz och medarbetare, Stanford. Patienterna behandlades med bevacizumab 7,5 mg/kg intravenöst och oxaliplatin 130 mg/m2 intravenöst på dag 1 och sedan capecitabin 850 mg/m2, två gånger dagligen oralt, dag 1 till 14, i en 21-dagars cykel. Patienter med en stabil sjukdom eller partiellt svar kunde fortsätta med terapi med bevacizumab utan capecitabin. Primär endpoint var PFS och toxicity. 40 patienter inkluderades i studien, 31 patienter är evaluerbara för svar efter en medianuppföljningstid på 11,4 månader. Majoriteten av patienterna hade 69

pankreastumör (20) och karcinoider (5), okänd primärtumör (15). Histopatologisk utvärdering av 37 patienters tumörer visade Ki-67 > 20% hos sju patienter och 0 20% hos 30. PR noterades hos sju patienter (23%), stabil sjukdom hos 22 patienter (71%). Bland de patienter som hade PR var sex pankreastumörer och en med okänt primär tumörursprung. Ettårig PFS är 52% och median PFS är 13,7 månader. Behandlingen tolererades väl. Man använde sig av en biomarkörpanel på 15 olika markörer, där serumnivån av CHI3L1 (YKL40) korrelerade med PFS och totalöverlevnad. Konklusionen var att en kombination av capecitabin, oxaliplatin och bevacizumab har effekt vid behandling av neuroendokrina tumörer och är väl tolererad. Detta är en intressant kombination som naturligtvis skall utvärderas ytterligare. Emellertid kommer den att ha konkurrens av en kombination av temozolomid och bevacizumab och capecitabin som demonstrerat positiva effekter, särskilt hos patienter med endokrina pankreastumörer. I en allmän postersession (#2557) utvärderades farmakokinetiken av en kombination av everolimus och capecitabin hos patienter med solida tumörer. I denna studie inkluderades 17 patienter med lite oklar histopatologi. Några var neuroendokrina tumörer. Konklusionen av den studien var att everolimus, 5 mg, 2 gånger/dag kunde säkert administreras i kombination med capecitabin, 800 mg/ m2, 2 gånger/dag och visar lovande aktivitet. Detta är naturligtvis en ny kombination som skall evalueras i ett väl definierat patientmaterial, framför allt hos patienter med endokrina pankreastumörer och kommer därför också att konkurrera med den tidigare rapporterade studien med capecitabin, oxaliplatin och bevacizumab. I poster #4110 utvärderades somatostatinanalogterapi i en så kallad livskvalitetsmätning med PROMIS livskvalitetsformulär i patienter med neuroendokrina tumörer. Patienter med neuroendokrina tumörer erbjöds via e-post att delta i en anonym undersökning där man använde sig av formulär för livskvalitet, RAND36 och PROMIS29. Patienter som stod på somatostatinanalog under den senaste månaden inkluderades. Totalt deltog 663 patienter i undersökningen, varav 422 patienter hade karcinoidsyndrom. Av dessa rapporterade 78% att de behandlades med somatostatinanalog under den senaste månaden. Patienter på somatostatin analog rapporterar en bättre livskvalitet jämfört med dem som inte behandlades med somatostatinanalog. Skillnaden förelåg framför allt i ångest, depression, smärta och sömnstörningar (p=0,003). Sammanfattningsvis visar studien samma sak som tidigare har rapporterats från Europa från 90-talet att patienter med karcinoidsyndrom som behandlas med somatostatinanalog har en förbättrad livskvalitet i en mängd olika parametrar. Därför var inte dessa resultat särskilt upphetsande! En direkt negativ studie var en fas II studie av IGF-receptorhämmare MK0646 vid behandling av patienter med väl differentierad neuroendokrin tumör (#4163) och som presenterades från Sloan Kettering av Dr. Reidy. Tjugofem patienter inkluderades i studien som erhöll MK0646 i en dos av 10 mg/ kg som en infusion under en timme per vecka. Femton karcinoidpatienter och tio med endokrin pankreastumör inkluderades. Ingen antitumoral aktivitet sågs hos dessa patienter, men fem patienter erhöll SD i 24 veckor definierad med RECIST-kriterier. Den vanligaste biverkan var hyperglykemi. Konklusionen var att MK0646 som singelterapi visar ingen signifikant antitumoral effekt. Det gav däremot högt blodsocker hos en majoritet av patienterna. Möjligen ett preparat för patienter med insulinom och hypoglykemi. Om man överhuvudtaget i fortsättningen skall evaluera detta preparat bör det ske i kombinationsbehandling. I en studie rapporterad i avsnittet Developmental therapeutics, Clinical Pharmacology and immunotherapy, poster #2538, presenterades en fas-1b-dos eskaleringsstudie med bortesomib och sunitinib hos patienter med refraktära solida tumörer. 25 patienter inkluderades i denna studie där bortesomib är en proteasinhibitor som inhiberar flera signalvägar inkluderande NFkB som är involverad i proliferation och angiogenes. Sunitinib är ju välkänd för sin hämning av VEGF-receptorer och PDGF-receptorer och ckit. Av de 25 patienter som inkluderades visade fem patienter stabil sjukdom mer än sex månader, varav en var en neuroendokrin pankreas tumör och en var medullär tyrenodeacancer. Kombinationen verkar väl tolerabel och en fas 2 studie planeras nu, företrädesvis i tyreodeamaligniteter. En annan ny experimentell behandling var en fas 1 studie med RO4929097, en ny y-sekretas inhibitor som prövades hos patienter med avancerade solida tumörer. Studien utgick från MD Anderson. Åttionio patienter inkluderades i studien. Denna nya hämmare är intressant eftersom den så kallade Notch signaltransduktionsvägen är aktiverad i många humana cancer, inte minst i neuroendokrina tumörer och hämning av denna via y-sekretashämmare verkar intressant. Drogen verkar väl tolerabel och man såg antitumoral effekt hos en neuroendokrin tumör, melanom och man avser nu att gå vidare med en ny studie med låg dos och kontinuerlig administration. Man avser också att inkludera PET med FDG för evaluering. Slutligen i (#4044) med titeln Prospective analysis of clinical outcomes and prognostic factors in patients with neuroendocrine tumors, rapporterades från Dana Faber, Boston, ur deras patientmaterial av totalt 853 neuroendokrina tumörer inkluderade i deras databas sedan 2003. Medianuppföljning var fyra fem år. Basen inkluderar 190 patienter med endokrina pankreastumörer och 321 med tunntarmskarcinoider och 32 andra med så kallade karcinoider. Median totalöverlevnad för hela gruppen var 12,8 år. För patienter utan metastas var totalöverlevnad inte nådd vid tidpunkt för studien. Fem års totalöverlevnad var 94% och fem års sjukdomsfri överlevnad var 65%. Mediantiden för återfall för tumörer som resekterats var 7,9 år i hela materialet, nio år för tunntarmskarcinoider och 4,6 år för pankreastumörer. Högre ålder, manligt kön och pankreasursprung som primärtumör samt högre grad av histologi var associerad med högre risk för återfall. För patienter med metastaser var median OS 12,5 år för tunntarmskarcinoid, 4,7 år för pankreastumörer. Man försökte korrelera en förbättrad överlevnad med octreotidbehandling, men detta nådde inte signifikans. Materialet är intressant och stöder tidigare presenterade resultat från andra databasevalueringar av patienter. Även med metastatisk sjukdom kan en lång överlevnad nås. Sammanfattningsvis förelåg en rad intressanta studier på neuroendokrina tumörer vid årets ASCO och det är mycket glädjande att intresset för denna 70

relativt lilla tumörgrupp har ökat. I och med årets succéartade Clinical Science Symposium med mer än 5 000 åhörare, kommer sannolikt ASCO fortsättningsvis att inkludera neuroendokrina tumörer inte bara i posterdiskussionssammanhang utan även som plenara föredrag. Det finns nu ett oändligt antal nya preparat i den så kallade targeting-branschen, vilket gör att man måste fundera på vilka preparat som skall användas i de framtida kliniska studierna och vilka kombinationer som förefaller relevanta. Det råder för närvarande brist på patienter till planerade studier i hela världen. 71