Antikoagulantia Trombocytaggregationshämmare Fibrinolytika - trombolytika Antifibrinolytika Kap 26 1 Medel som påverkar blodkoagulationen 2 1
Läkemedel att gå igenom Antikoagulantia Heparingruppen Heparin LMWHs Fondaparinux Vitamin K-antagonister Warfarin Direkta trombininhibitorer Bivalirudin Melagatran/Ximelagatran Argatroban Dabigatran Trombocytaggregationshämmare ASA Dipyridamol Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor Abciximad Eptifibatid Tirofiban Treprostinil Iloprost Fibrinolytika Enzymer Faktor Xa-inhibitorer Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Antifibrinolytika Tranexamsyra Proteashämmare 3 Antikoagulantia - Heparin Polymerer av D-glukosamin, -acetyl-d-glukosamin, D-glukuronsyra, L-iduronsyra med sulfaminsyre- och sulfatrester Kroppens starkaste organiska syra Mw 17,000 20,000 Absorberas ej, ges parenteralt Effekten kan avbrytas av basiska ämnen t ex polypeptiden protamin 4 2
Heparin Heparin verkar genom att aktivera antitrombin III (ATIII) Hirudin protein med 65 aa från Hirudo medicinalis 5 Lågmolekylärt heparin LMWHs Ökar effekten av antitrombin III på faktor Xa men ej på trombin Heparinfragment Enoxaparin (mw ca 5000) Dalteparin (mw ca 5000) Danaparoid (mw ca 5500) Tinzaparin (mw ca 4500) Syntetiska sackarider Fondaparinux (sulfaterad pentasackarid) Minsta aktiva beståndsdelen av heparin 6 3
Direkta faktor Xa-inhibitorer (perorala) Cl S H H 2 Rivaroxaban Apixaban Me S H H H Cl Edoxaban 7 Perorala antikoagulantia - kumarinderivat Vitamin K-antagonister Vitamin K viktigt för biosyntesen av protrombin 8 4
Kumarinderivat R/S 1:5 pk a 5.1 Högre risk för blödning av warfarin än direkta faktor Xa-inhibitorer (och andra AK) Hög plasmaproteinbindning (>95%) Allvarliga läkemedelsinteraktioner Fosterskadande effekter 9 Metabolism av warfarin Effekten av warfarin påverkas av andra läkemedel som också metaboliseras av CYP2C9 10 5
Direkta trombininhibitorer Rekombinanta proteiner peptider binder både till aktivt site och exosite-1 i trombin Bivalirudin (20 aa) Hirudin (65 aa) Lepirudin (65 aa) (rekombinant hirudinderivat) Småmolekyler binder till aktivt site Melagatran (peroral ges som prodrug) Argatroban (subkutan inj) Dabigatran (peroral ges som prodrug) 11 Perorala trombininhibitorer 12 6
Melagatran och ximelagatran (ature Drug Discovery 2004, 3, 649) 13 14 7
Ximelagatran har hög biotillgänglighet Drogs tillbaka 2006 15 Trombinhämmare för subkutan injektion HC H Metabolism H S H H H 2 Argatroban 16 8
y peroral trombinhämmare Ges som prodrug Dabigatran Dabigatranetexilat (hexyloxikarbonyl och etylester) 17 Trombocytaggregationshämmare heterogen grupp både enligt struktur och mekanism CX1-inhibitorer ASA Fosfodiesterasinhibitorer Dipyridamol P2Y 12 -receptorantagonister Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor GPIIb/IIIa-antagonister Abciximab (Fab-fragment av antikropp) Eptifibatid Tirofiban Prostaglandinderivat Iloprost Treprostinil 18 9
Trombocytaggregationshämmare 19 CX-hämmare och fosfodiesterashämmare CH Acetylsalicylsyra Acetylerar CX irreversibelt vilket hindrar bildning av bl a tromboxan A2 Hämmar fosfodiesteras vilket ökar de intracellulära koncentrationerna av camp 20 10
Hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation Me Cl S Klopidogrel Prasugrel (prodrug) Binder kovalent till P2Y 12 -receptorn via en disulfidbrygga 21 Metabolism klopidogrel 22 11
Allosterisk P2Y 12 -receptorantagonist Tikagrelor Registrerad juli 2011 23 GPIIb/IIIa-receptorantagonister Analoger till tripeptidsekvensen Arg-Gly-Asp Tirofiban Eptifibatid Abciximab - Fab-fragment av antikropp mot GPIIb/IIIa 24 12
Prostaglandinderivat Prostacyklinanaloger CH CH H H H H Iloprost H H Prostacyklin Treprostinil 25 Fibrinolytika -Trombolytika Plasminogenaktiverare serinproteaser som diffunderar in i tromben och klyver plasminogen för att frisätta plasmin. Verkar främst på plasminogen adsorberat till fibrin Streptokinas Alteplas Reteplas Tenekteplas Ges intravenöst 26 13
Antifibrinolytika Motverkar blödning genom att hämma bildning av plasmin tranexamsyra Aktiv peroralt aminokapronsyra Verkar genom att interagera med bindningsställen för lysin på plasminogen 27 Proteashämmare Aprotinin 58 aa (basisk polypeptid med tio Lys/Arg-enheter) Bredspektrum-proteashämmare som förhindrar blödning vid kranskärlsoperation Hämmar trypsin, plasmin, plasma- och vävnadskallekrein Antifibrinolytika 28 14
Sammanfattning 29 Att kunna - blodmedel Heparin är en sulfaterad polysackarid Heparinets verkningsmekanism Kumarinderivatens generella struktur betydelsen av enolen Direkta trombininhibitorer är utvecklade från strukturen kring klyvningsstället i fibrinogen lika sätt att hämma trombocytaggregation Hur verkar acetylsalicylsyra? Mekanismen för P2Y 12 -receptorantagonism (kovalent bindning via en disulfidbrygga till receptorn) GPIIa/IIIb-receptorantagonisterna är analoger till tripeptiden Arg- Gly-Asp (RGD) Fibrinolytika frisätter plasmin vilket löser upp fibrin i tromber Antifibrinolytika motverkar blödning t ex genom att hämma bildning av plasmin 15
Frågor Warfarin kan anta en cyklisk hemiketalstruktur vilken anses kunna vara den farmakologiskt aktiva formen av warfarin. Hur kan detta ske? H warfarin 31 Frågor Rita strukturen för dabigatranetexilat. Jämför strukturen med den för ximelagatran. dabigatran 32 16