Vårdprogram för cervix-, vulva-, vaginalcancer

Vårdprogram för cervix-, vulva-, vaginalcancer 2006 Vårdprogrammets giltighetstid: 2006 04 01 2008 04 01 www.ocsyd.lu.se

ISBN 91-85738-74-3 Onkologiskt centrum, Lund 2006 2

Vårdprogrammets syfte Vårdprogrammet för cervix-, vulva -, och vaginalcancer har utarbetats av nedanstående personer i samarbete med Onkologiskt Centrum i Lund. Vårdprogrammet skall vara ett arbetsredskap för gynekologerna på respektive kvinnoklinik i regionen, för gynonkologerna vid Onkologiska kliniken i Lund, för tumörkirurgerna vid Kvinnokliniken i Lund samt för patologerna i södra sjukvårdsregionen. Vårdprogrammet skall regelbundet uppgraderas och revideras. Vårdprogrammet utgör basen för all behandling vid gynekologisk tumörsjukdom. Därför bör alla patienter ingå i vårdprogrammet. Ett undantag kan dock vara, att inkludera patienter i kliniska studier, vilket bör särskilt uppmuntras. Vårdprogrammet har godkänts av Regionala medicinska rådet för tumörsjukdomar och finns tillgängligt på Onkologiskt Centrums hemsida www.ocsyd.lu.se. En uppdatering av programmet beräknas ske med två års intervall. Vårdprogrammets giltighetstid är 2006-04-01 2008-04-01. Arbetsgrupp Mona Ridderheim Maria Bjurberg Inger-Lena Lamm Jessica Wihl Eva Rundqvist Stellan Osser Göran Helm Barbara Schülke Anna Måsbäck Nils-Olof Wallengren Jan Persson Päivi Kannisto Gyn Onkologen, Lund Gyn Onkologen, Lund Radiofysik, Lund Gyn Onkologen, Lund Kvinnokliniken, Karlskrona Kvinnokliniken, Malmö Kvinnokliniken, Kristianstad Kvinnokliniken, Helsingborg Patologkliniken, Lund BFC, Lund Kvinnokliniken, Lund Kvinnokliniken, Lund Andra vårdprogram Vårdprogram för övriga tumörsjukdomar samt Palliativ Vård och för Omvårdnad vid Gynekologiska Tumörsjukdomar finns tillgängliga via Onkologiskt Centrums hemsida, www.ocsyd.lu.se. 3

4

Innehållsförteckning 1. Cervixcancer 1.1 Incidens...7 1.2 Etiologi.7 1.3 Utredning...7 1.4 Stadieindelning..8 1.5 Patologi..9 1.6 Prognos 13 1.7 Kirurgisk behandling... 13 1.8 Radioterapi.. 19 1.9 Uppföljning..23 1.10 Recidivbehandling...23 2. Vulvacancer 2.1 Incidens...24 2.2 Etiologi 24 2.3 Utredning av vulvacancer 24 2.4 Patologi 25 2.5 Stadieindelning 26 2.6 Prognos 27 2.7 Kirurgisk behandling av vulvacancer..27 2.8 Radioterapi vid vulvacancer....30 2.9 Uppföljning..33 2.10 Recidivbehandling...33 3. Vaginalcancer 3.1 Incidens och etiologi...34 3.2 Utredning...34 3.3 Patologi...34 3.4 Stadieindelning....35 3.5 Prognos....36 3.6 Behandling och prognos.....36 3.7 Uppföljning...36 4. Referenser...37 5. Appendix 1...45 5

6

1 Cervixcancer 1.1 Incidens Incidensen av cervixcancer i Sverige har i det närmaste halverats de senaste trettio åren, vilket anses bero på screeningverksamheten. Minskning av antalet nya fall har dock avstannat sedan mitten av 1990-talet och incidensen har nu stabiliserats runt 10/100.000 (Cancer Incidence in Sweden 2003). Internationellt sett är cervixcancer fortfarande en av de vanligaste cancerformerna och den vanligaste orsaken till cancerrelaterad död hos kvinnor i utvecklingsländerna (Pisani 1999, Parkin 2002). 2002 diagnostiserades 477 nya fall i Sverige, varav 70 i Södra Sjukvårdsregionen inklusive hela Kronobergs och Hallands län. Samma år dog 159 kvinnor i Sverige till följd av cervixcancer (Cancer Incidence in Sweden 2003). 30 Per 100 000 Cervix uteri (icd-7:171) Females 20 10 0 1960 65 70 75 80 85 90 95 2000 Year of diagnosis Antal fall av cervixcancer per 100 000 invånare och år Källa: Cancer incidence in Sweden 2004 1.2 Etiologi Det finns ett klart etiologiskt samband mellan cervixcancer och humant papillomvirus (HPV). Ett flertal högrisktyper av HPV existerar men typ 16 och 18 är mest studerade. HPV-DNA kan detekteras i minst 95% av alla skivepitelcarcinom och adenocarcinom utgående från cervix uteri (Chen 2005). HPV inducerar onkogen transformation genom att inaktivera tumörsupressorgenerna p53 och Rb. På flera ställen i världen pågår Fas IIIstudier av vaccin mot HPV. Dessa vaccin är av två olika slag; dels terapeutiska vaccin mot redan infekterade celler och dels profylaktiska vaccin som inducerar bildandet av virusneutraliserande antikroppar. Studierna avser högrisktyperna HPV 16 och 18. Man har kunnat visa ett skydd mot måttliga och grava dysplasier. Resultaten är således mycket lovande (Hebner CM 2006, Tjalma 2004, Williamson 2005). 1.3 Utredning Cervixdysplasier utreds och behandlas vid kvinnokliniker och behandlas ej i detta vårdprogram. Se aktuella regionala vårdprogram alternativt nationella vårdprogram. 7

Vid misstänkt cancer skall rejäla provexcisioner eller kon utföras, följt av cervixabrasio. Invasionsdjup är avgörande för fortsatt handläggning och skall efterfrågas på PADremissen. Alla patienter med invasiv cervixcancer skall remitteras till Gyn Onkologen för gemensam bedömning av gynonkolog och gynekologisk tumörkirurg. Utredningen syftar till att kartlägga tumörens storlek och utbredning (parametrieinfiltration, överväxt tarm/blåsa), förekomst av körtelmetastaser, påverkan på urinvägar (hydronefros, hydrouretär) samt förekomst av fjärrmetastaser. Utredningen skall även ge histopatologisk diagnos, se separat kapitel. Följande moment ingår i utredning av cervixcancer: Cervixbiopsi och cervixabrasio, ev konisering MR bäcken (utom vid mikroinvasiv cancer) CT thorax, buk och bäcken Klinisk undersökning i narkos med cystoskopi. Undersökningen utföres av gynonkolog och gynekologisk tumörkirurg Alla MR-undersökningar eftergranskas och demonstreras i Lund. Det finns ännu inte tillräckliga bevis för att inkludera PET som rutinmässig undersökning. För enskilda patienter kan det dock vara indicerat. En klinisk studie av PET vid cervixcancer pågår vid onkologiska kliniken. 1.4 Stadieindelning Stadieindelning av cervixcancer enligt FIGO Stadium 0 Stadium I Stadium IA Stadium IA1 Stadium IA2 Stadium IB Stadium IB1 Stadium IB2 In-situ. Tumören begränsad till cervix. Ingen hänsyn skall tagas till utbredning i corpus. Endast mikroskopiskt identifierad stromainvasion. Invasionsdjup <3 mm. Utbredning <7 mm. Invasionsdjup <5 mm. Utbredning <7 mm. Mikroskopiska lesioner större än stadium IA eller makroskopiska lesioner begränsade till cervix. Makroskopiska lesioner <4 cm i utbredning. Makroskopiska lesioner >4cm i utbredning. Stadium II Stadium IIA Stadium IIB Stadium III Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IV Stadium IVA Stadium IVB Utbredning utanför cervix/corpus, men har ej nått bäckenväggen eller nedre 1/3 av vagina. Växt i övre 2/3 av vagina men ej i parametrier. Utväxt i parametrier. Utbredning till bäckenvägg eller nedre 1/3 av vagina. Hydronefros eller tyst njure utan annan känd orsak. Nått nedre 1/3 av vagina men ej bäckenväggen. Nått bäckenvägg och/eller hydronefros och/eller tyst njure. Tumörutbredning utanför lilla bäckenet och/eller klinisk överväxt på blåseller rektalslemhinnan. Överväxt på intilliggande organ. Fjärrmetastasering. 8

Stadieindelning av cervixcancer enligt TNM-klassifikationen TX Primärtumör kan ej bedömas T0 Inga hållpunkter för primärtumör Tis Carcinoma in situ = FIGO stadium 0 T1-T3 Motsvarar samma siffra och bokstav som FIGO-klassifikationen T4 = FIGO IVA M1 = FIGO IVB N - Regionala lymfkörtelmetastaser NX Regionala lymfkörtelmetastaser kan ej bedömas N0 Regionala lymfkörtelmetastaser finns ej N1 Regionala lymfkörtelmetastaser M - Fjärrmetastaser MX Fjärrmetastaser kan ej bedömas M0 Fjärrmetastaser finns ej M1 Fjärrmetastaser 1.5 Patologi Diagnostiska biopsier för bedömning av tumörutbredning skall bedömas med avseende på in situ eller invasiv cancer, tumörtyp (skivepitelcancer, Paget mm) samt invasionsdjup. Makroskopi Kon/hysterektomipreparat fixeras i formalinmängd (4 6% buffrad formalin) motsvarande 7 10 ggr preparatvikten. Fixeras i 1 2 dygn. För radikalitetsbedömningen är det viktigt att konen tas ut hel och inte i flera småbitar. Konen mätes och kan med fördel klippas upp före fixering och spännas upp på korkplatta med slemhinnan uppåt (inte mot plattan). Resektionskanten kan markeras med sutur el dyl, ex mot portio kl 12, och vid utskärning med tusch för att underlätta orienteringen på snitten. Kvadrant 4 3 2 1 Hela konen bäddas i skivor cirkumferent, vinkelrätt mot lumen ( tårtbitar ) alternativt kan ett tvärsnitt från endocervikala änden (toppsnitt) göras innan resten av konen delas. Indelning i kvadranter underlättar för klinikerna att modifiera ev utvidgad kon. 9

Vid hysterektomi mätes preparatet och cervix delas som vid konisering om tumören ej är synlig. Vid synlig tumör tages bitar som representerar: Övergång mellan slemhinna och tumör distalt och proximalt. Maximal tumördiameter. Maximalt invasionsdjup. Minsta marginal mot resektionskanter cirkumferent och ned mot vagina. Representativa snitt från corpus, parametrier, ev adnexa och övriga organ. Lymfkörtlar från samtliga stationer, totalt antal och antal med metastas per lymfkörtelstation skall framgå i svaret. Trakelektomi-preparat består i princip av nedre delen av ett hysterektomipreparat med cervix ut till utsidan samt vaginalmanschett. Utskäres efter samma principer som ett hysterektomipreparat. Trachelektomipreparat Endocervikal-kanal Portio Vaginalmanschett Mikroskopi PAD-svar Stadium enligt FIGO (TNM) skall kunna utläsas. Kon Preparatstorlek Tumörens ytstorlek: Mer eller mindre än 7 mm respektive 40 mm. Utbredning: Antal glas av totalantalet, vilka kvadranter. Invasionsdjup: Viktiga gränser, 1, 3 och 5 mm, mätes från basen av epitelet som tumören utgår ifrån. Resektionsmarginal: I mm, mot cirkumferent resektionskant från invasiv komponent samt mot endocervix respektive portio från invasiv respektive in-situ komponent. Kärlinväxt: Viktigt vid konisering, inför ev utvidgad operation och lymfkörtelutrymning. Typ: Skivepitel, adenocarcinom alternativt ovanligare typer som klarcellscancer, småcellig cancer eller neuroendokrin cancer. Cervixskrap: Benignt = räknas som radikalt mot endocervix. 10

Hysterektomi Preparatstorlek: Uterus respektive vaginalmanschettens längd. Invasionsdjup: Mäts i mm. Tumörstorlek: Tjocklek samt ytlig utbredning. Tumörtyp Radikalitet: Nedåt vagina och åt sidorna, i mm. Vaginal marginal mäts även mot ev in situ komponent. Utbredning: För stadieindelning, växt i vaginalmanschett (vaginas övre 2/3 eller nedre 1/3), parametrier, bäckenvägg, blåsa eller rektum. Kärlinväxt: Kan innebära kompletterande lymfkörtelutrymning. Lymfkörtelmetastaser: Antal metastaser samt totala antalet lymfkörtlar per station. Periglandulär växt kan vara behandlingsavgörande. Trakelektomipreparat Besvaras enligt mallen för hysterektomipreparat. Resektionsmarginalen proximalt (mot uterus) tillkommer. Maligna tumörtyper i cervix (mer detaljerad uppdelning finns i WHO-boken) Epiteliala tumörer Skivepitelcancer Adenocarcinom Adenoskvamös cancer Adenoidcystisk cancer Adenoid basal carcinoma Neuroendokrina tumörer, bl a småcellig cancer. Odifferentierad cancer Därutöver finns Mesenkymala tumörer Blandade epiteliala-mesenkymala tumörer Melanom Köncellstumörer Maligna lymfom Leukemier Metastaser Kommentarer Differentieringsgrad är ej prognostiskt och behöver ej anges. Tumördjupet räknas från ytepitelets basala begränsning. Vid mikroinvasiv cancer utgående från cervixkörtlar kan infiltration mätas från basalskiktet i körteln. (Se Blaustein sid 330, AFIP sid 62). Mikroinvasiv skivepitelcancer (synonym: Early invasive SCC ) motsvarar stadium IA1 2 och definieras som invasion <3 respektive 5 mm. Brukar ses med extensiv CIN3, utbredda expansiva och ofta djupt belägna tumörområden i de endocervikala körtlarna, luminala 11

nekroser och intraepitelial utmognad av skivepitelet. De invasiva härdarna brukar te sig högre differentierade än det överliggande dysplastiska epitelet och är omgivna av desmoplastiskt, ödematöst stroma och lymfocytärt infiltrat. Immunfärgning med p16 kan underlätta bedömningen av dysplasi, framför allt gentemot atrofi och inflammatoriska, reaktiva cellförändringar (Klaes et al 2001). P-16 är oftast positiv i cervixadenocarcinom men inte i corpus eller ovarium och kan användas som hjälp vid differentiering mellan dessa ursprung. (Conner et al 2002, Ansari-Lari 2004, Elishaev 2005). Immunfärgning med CD31 eller CD34 kan underlätta bedömningen vid misstänkt kärlinväxt. Negativitet för CEA (carcinoembryonalt antigen) och positivitet för vimentin och ER (östrogenreceptor) kan tala för ursprung i corpus. Speciella typer med avvikande prognos Skivepitelcancer och adenocarcinom Behandlingsmässigt skiljer det något mellan skivpitelcancer, adenoskvamös cancer och adenocarcinom. Dessa behöver dock inte subgrupperas vidare. Klarcellig cancer Växer i solida, tubulära/tubulocystiska och papillära formationer. Dessa tumörer innehåller celler som är rika på glykogen. Positivitet ses i PAS och negativitet i PAS-diastas i form av multipla små granulae i cytoplasman. Dock sköljs glykogenet bort av formalinet vilket accentueras vid lång fixeringstid (se även avsnittet för Vaginalcancer). Småcellig cancer (neuroendokrin) En speciell typ som dock skall identifieras på grund av försämrad prognos är småcellig cancer. Denna ses i 0,5 1 (-6)% av cervikala cancrar och har sämre prognos än övriga icke-skivepitelcancrar. Termen småcellig bör endast användas om denna neuroendokrina typ av tumör. Småcelliga cancrar har små till medelstora kärnor med sparsam cytoplasma i ett växtmönster, mönster med kärnor som formar sig efter varandra (nuclear moulding kotkroppsformationer) och områden med krossartefakter samt infiltrerar stromat diffust, i trabekler eller dåligt avgränsade nästen, medan skivepitelcancer infiltrerar i diskreta nästen. Hög mitosaktivitet och encellsnekroser brukar ses. Små områden med adenocarcinom eller skivepitelcancer kan existera i småcellig cancer (Abeler 1994, Albores-Saavedra 1997). Storcellig neuroendokrin cancer kan förekomma som ett begränsat område i en småcellig cancer, denna typ är sällsynt i sin rena form och har enligt WHO lika dålig prognos som småcellig cancer. Immunhistokemi (NSE-Neuron Specifikt Enolas, Chromgranin A, Synaptofyain) är av begränsat värde, då småcellig endokrin cancer inte alltid är positiv i neuroendokrina markörer och i 40% är positiv i keratinfärgning, medan den främsta differentialdiagnosen, icke-keratiniserande skivepitelcancer med basaloida celler är positiv i neuroendokrina markörer i 40%. Övriga differentialdiagnoser: Lymfom, granulocytsarkom, embryonalt rhabdomyosarkom, stromasarkom och metastas från endokrina tumörer. 12

1.6 Prognos Stadium vid diagnos är den viktigaste prognostiska faktorn. Övriga etablerade prognostiska faktorer är invasionsdjup, tumörstorlek (såväl vid tidiga som avancerade stadier), kärlinväxt och lymfkörtelmetastasering. Differentieringsgrad, DNA ploidi, HPV typning och nya molekylärbiologiska faktorer såsom till exempel uttryck av cykliner och cyklinberoende kinasinhibitorer har ej visat sig ha prognostisk betydelse. Kristensen har identifierat att stadium IB, tumörstorlek <2 cm och invasionsdjup <10 mm utgör en lågriskgrupp med sjukdomsfri överlevnad på 95%. Alla övriga stadium IB tumörer utgjorde i denna studie en högriskgrupp med sjukdomsfri överlevnad på 52% (Kristensen, Gynecol Oncol 1999). Invasionsdjupet är således behandlingsavgörande i tidiga stadier. Tumörer i stadium IB2, dvs med tumörstorlek >4 cm har uttalat dålig prognos (Delgado 1990, Keys 2003). Vid stadium IB föreligger lymfkörtelmetastasering i 20 25%. Vid avancerad cervixcancer är bilateral tumörväxt till bäckenväggarna, nekros, infektioner och anemi samtliga negativa prognostiska faktorer. Femårsöverlevnaden enligt FIGO Annual Report 2001 är för stadium IB: 81%, stadium IIA: 76%, stadium IIB: 73%, stadium IIIA: 51%, stadium IIIB: 46%, stadium IVA: 30% och stadium IVB: 22%. 1.7 Kirurgisk behandling Som modell för traditionell kirurgi rekommenderas radikal hysterektomi enligt Pivers klassifikationsschema (se sid 18) samt lymfkörtelutrymning i bäckenet och ev para-aortalt. Vanligen sker operationen via ett nedre medellinjesitt, som vid behov förlängs förbi naveln. I utvalda fall kan även Pfannenstielsnitt användas. Traditionellt skall körtelutrymning utföras separerat från lymfkörtelstationerna vid a iliaca externa, a iliaca communis, och i obturatoriuslogen på höger och vänster sida. Lymfkörtlar under nervus obturatorius skall palperas och vid metastasmisstanke exstirperas. Motsvararande gäller presacrala och paraaortala körtlar. I normalfallet skall utrymning ske till stationen craniellt om mest cranialt belägen positiv (metastatisk) körtel. Vid påvisad positiv körtel kan utrymning på aktuell och distalt belägen station ske mer selektivt och endast omfatta förstorade körtlar för att minska morbiditet vid efterföljande strålbehandling. Detta fordrar säker diagnos under operation med fryssnitt. I annat fall skall fullständig lymfkörtelutrymning utföras. Om clips användes, rekommenderas att olika storlekar av clips används i hemostasrespektive markeringssyfte (metall) och att detta anges i operationsberättelse. Om postoperativ strålbehandling förefaller trolig, kan i normalfallet ovarierna hos premenopausala patienter transpositioneras till respektive paracoliskt rum utanför det förmodade strålfältet. Läget skall markeras med metallclips. Denna operation kan med fördel utföras med laparoskopi, och kan även bli aktuell till exempel om primär strålbehandling väljes. 13

Skivepitelcancer Stadium IA1 Opereras enligt Piver I. Om kärlinväxt bedöms föreligga, operation enligt Piver III inklusive pelvin körtelutrymning. Se även fertilitetsbevarande kirurgi. Stadium IA2 Operation enligt Piver III inklusive pelvin körtelutrymning. Stadium IB1 Operation enligt Piver III inklusive pelvin körtelutrymning. Omfattning av körtelutrymning enligt generell princip, dvs ev innefattande paraaortal körtelutrymning/sampling. Stadium 1B2 Förutom exofytiska tumörer utan intracervikal komponent, bör alla 1B2 cancrar strålbehandlas primärt (se avsnitt 8, radioterapi). Laparoskopisk körtelstaging i övre communisområdet bilateralt samt paraaortalt kan vara av värde för att avgöra övre begränsning av förmodad bestrålad volym. Stadium IIA Skall opereras enbart efter noggrant övervägande att radikalitet kan uppnås. Om sådant övervägande talar för operation kan denna föregås av laparoskopisk pelvin körtelutrymning och para-aortal körtelsampling, ev vägledd via CT eller MR. Därefter opereras (enligt Piver III ) endast om samtliga körtlar är metastasfria och tecken till peritonealt engagemang saknas. Stadium IIB och högre Ej aktuella för kirurgisk behandling utöver ev laparoskopisk staging och/eller avlägsnande av bulky nodes inför radioterapi. Adenocarcinom Stadium IA1 Vid adenocarcinom i tidiga stadier bör diagnos alltid baseras på en radikal konisering på grund av risk för multifokal tumör eller snittning genom körtelkryptor. Vid önskemål om bevarad fertilitet kan konisering som enda behandling övervägas vid mikroinvasivt adenocarcinom. Detta förutsätter att ingen kärlinväxt föreligger och att konen är radikal. Alla övriga fall av stadium IA skall opereras enligt Piver III. Risken för körtelmetastasering vid invasionsdjup <3 mm är 0.3% i stora material, där hänsyn till kärlinväxt inte togs (Hasumi et al 1980, Maiman et al 1988, Sevin B-O 1999). Stadium IA2 Vid stromainvasion >3.1 mm och <5.0 mm är incidensen för körtelmetastasering drygt 7%, vilket föranleder pelvin lymfkörtelutrymning för dessa fall (Sevin 1999). Övriga stadier behandlas som skivepitelcancer i motsvarande stadium. 14

Cancer med neuroendokrin differentiering (stor- eller småcellig) samt klarcellig cancer Snar individuell bedömning tillsammans med gynonkolog och patolog. Generellt är dessa tumörer mer aggressiva, och modifierade ingrepp med mindre radikalitet eller fertilitetsbevarande kirurgi bör endast utföras efter särskilt övervägande. Specialsituationer Fertilitetsbevarande kirurgi Radikal vaginal trachelektomi skall normalt förbehållas skivepitelcancer med största tumörutbredning <2 cm och med djupinfiltration <halva cervixstromats tjocklek vid preoperativ MR. Vid exofytiskt växande tumörer, begränsade till portio, kan något större tumörer accepteras för trachelektomi. Vid proximalt och intracervikalt växande tumörer eller adenocarcinom skall trachelektomi utföras först efter särskilt övervägande. Trachelektomin skall föregås av laparoskopisk körtelutrymning och endast utföras vid metastasfria körtlar. Hysterektomi kan övervägas efter avslutat barnafödande. Vid skivepitelcancer stadium IA1 utan kärlinväxt kan enbart en stor konisering övervägas. Cervixcancer under graviditet Beslut om behandling bör alltid föregås av noggrann genomgång av tumörstadium, histologi, fertilitetssituation, och gestationsålder. Tidpunkten för planerad behandling, vilken oftast är kirurgisk, bör fattas i samråd med tumörkirurgisk expertis, gynonkolog, anestesiolog, pediater och obstetriker. Vid stadium IA1 utan kärlinväxt är konisering tillräcklig. Vid behov av radikal kirurgi avgör stadium, histologisk typ och gestationsålder. Om graviditeten anses kunna fortgå, bör sectio, omedelbart efterföljd av radikal kirurgi. Abdominell trachelektomi under pågående graviditet är beskrivet, men kan endast anses vara ett alternativ under helt speciella omständigheter.vid mer avancerade stadier (IIB och över) bör graviditeten avslutas till förmån för radioterapi alternativt kemoradioterapi. Även här måste en individuell bedömning tillämpas. Stumpcancer Skall följa riktlinjerna för stadier enligt ovan. Dock skall noteras, att överväxt till blåsa eller till cervix adherenta bukorgan relativt sett oftare sker, och att det därför kan var svårare att uppnå radikalitet. Överraskningsfynd av cervixcancer efter enkel hysterektomi Bör diskuteras individuellt med gynonkolog, huruvida komplettering skall ske med strålning eller kompletterande kirurgi skall utföras. Laparoskopisk lymfkörtelutrymning och parametriektomi är ofta ett alternativ i stadium IA2 IBI. 15

Recidivkirurgi och palliativ kirurgi Vid centrala recidiv i strålbehandlat område kan främre eller total bäckenexcenteration utföras. Ingreppet skall ha en kurativ intention, vilket förutsätter att spridning/metastaser utanför det centrala recidivet i bäckenet uteslutits med tillgängliga metoder (CT buk/ bäcken/thorax, MR buk/bäcken, PET och laparoskopi). Dessa undersökningar bör utföras med stor skyndsamhet. Ingreppet bör planeras tillsammans med kirurg, urolog, stomisjuksköterska, kurator/psykolog och i vissa fall plastikkirurg och tumörortoped. Excenteration i palliativt syfte kan övervägas vid uttalade lokala besvär, t ex fistulering eller kloakbildning. Indikationen för detta ingrepp får ställas i relation till förväntad överlevnad och även morbiditet vid ingrepp och efterförlopp (Sharma et al, 2005). Nya kirurgiska utvecklingslinjer Laparoskopisk kirurgi vid cervixcancer får anses etablerat men skall förbehållas kirurger med stor vana både av öppen tumörkirurgi och laparoskopisk kirurgi. Både körtelutrymning och radikal hysterektomi kan utföras via laparoskopi alternativt som ett kombinerat laparoskopiskt och vaginalt ingrepp i en eller två seanser beroende på klinisk situation. Laparoskopisk körtelutrymning/staging Kan utföras såväl intra- som extraperitonealt. Båda teknikerna, i synnerhet den extraperitoneala, har fördelar i form av mindre adherensbildning, vilket ger förutsättningar för minskad morbiditet vid senare strålbehandling. Förutom sedvanliga kirurgiska och anestesiologiska regler för patienturval vid laparoskopi gäller speciella försiktighetsregler vid hanterande och uttagande av preparat samt port- och instrumenthantering för att undvika tumörspill och metastasutveckling i bukvägg. I primärbehandlingssituation kan laparoskopisk körtelutrymning/staging kombineras med andra minimalinvasiva tekniker såsom radikal vaginal hysterektomi enligt Schauta och radikal vaginal trachelektomi. Laparoskopisk körtelutrymning kan även ingå för staging inför planering av icke kirurgisk behandling. Laparoskopisk, radikal hysterektomi Hela, eller en varierande del av den radikala hysterektomin kan även utföras med laparoskopi. Med robotassisterad kirurgi kan sannolikt ett större antal patienter med cervixcancer opereras helt laparoskopiskt med god precision. Detta kan vara en fördel i de fall man önskar bevarande av nerver till urinblåsa och vagina, vilket kan vara svårt vid Schautas operation (radikal vaginal hysterektomi) eller vid traditionell radikal hysterektomi enligt Piver II III. Nervsparande kirurgi Med nervsparande teknik vid radikal hysterektomi kan blåsfunktion och sexuell funktion bättre bevaras. Tekniker finns både för öppen och laparoskopisk kirurgi. 16

Identifiering av sentinel nodes Identifiering av sentinel node vid cervixcancer har ett annat syfte än vid t ex bröstcancer och vulvacancer men är fortfarande på utvecklingsstadiet (Rob et al 2005). Genom identifiering av en positiv (metastatisk) sentinel node kan ytterligare körtelutrymning vid denna nivå undvikas. Däremot bör stationer craniellt om den positiva körteln utrymmas, så att den översta metastasfria stationen identifieras för att undvika onödigt stora strålfält. Vid negativa (metastasfria) sentinel nodes bör däremot en fullständig körtelutrymning utföras. Sentinel node teknik kan även användas för att hitta körtlar med ökad risk för metastasering utanför de traditionella stationerna, t ex presacralt eller paraaortalt. Laparoskopisk parametriektomi Vid små cervixcancrar (<2 cm) och planerad fertilitetsbevarande kirurgi har laparoskopisk modifierad parametriektomi beskrivits, medtagande identifierade körtlar i parametrier, vilket kan underlättas av sentinel node teknik. Om dessa är negativa kan en modifierad, nervsparande, vaginal trachelektomi utföras. Däremot skall bäckenkörtelutrymning ske enligt vanlig princip. 17

KLASSIFIKATION AV TUMÖRKIRURGIN ENL PIVERS GRUPPER Typ I Cancer colli uteri 0 + Ia1 Art uter Delas vid cervix Uretär Vagina Sakrouterin ligament Kardinalligament Lateraliseras, frias ej Liten (1 cm) manschett Delas vid cervix Indikation Delas vid cervix Art ves sup Sparas Resultat Säkerställa att hela cervix exstirperas II Cancer colli uteri Ia2 Delas vid uretären Frias, men ej pubovesikala ligamentet Översta 1/3 exstirperas Delas halvvägs mellan uterus och sacrum Mediala ½ tas med Sparas Exstirpera mer parametral vävnad, men säkerställa blodförsörjning av uretär, blåsa. Körtelutrymning vid Ia2 III Cancer colli uteri Ib + IIa (Klassisk Wertheim- Meigs) Delas vid avgången från iliaca interna Frias hela vägen till ingången i blåsan, även från delar av det pubovesikala ligamentet ½ vagina tas med. Längden av vaginalmanschett efter individuell bedömning Delas från infästet till sacrum Delas mot bäckenväggen Sparas Radikal excision av parametral och paravaginal vävnad samt alltid körtelutrymning i bäckenet IV Centrala recidiv (när blåsan kan sparas) Delas vid avgången från iliaca interna Uretären frias helt, även från det pubovesikala ligamentet ¾ av vagina tas med Delas från infästet till sacrum Delas mot bäckenväggen A vesicalis superior delas och extensiv excision av perivaginal vävnad Komplett borttagande av periuretär vävnad, mer extensiv excision och när indicerat excision av iliaca interna i kärlen utefter bäckenväggen. En nackdel är att risken för urinvägsfistlar ökar V Centrala recidiv omfattande distala uretär eller blåsan Delas vid avgången från iliaca interna Den inblandade delen av uretär eller blåsa excideras. Reimplantation av uretär Som IV Som IV Som IV Som IV Vid recidiv omfattande uretär och del av blåsa är främre excentration vanligare 18

1.8 Radioterapi Indikationer Radioterapi vid cervixcancer ges på följande indikationer: Postoperativ, adjuvant syftande strålbehandling: stadium IA IIA om lymfkörtelmetastaser eller om tumörstorlek postoperativt visar sig vara >4 cm (observera att kliniskt stadium IB2, dvs tumörstorlek >4 cm, är indikation för primär radioterapi). Postoperativ, kurativt syftande strålbehandling: om ej radikalt opererad eller om de kirurgiska marginalerna är bristfälliga, <8 mm i fixerat material, enligt PAD. Primär, radikal, kurativt syftande strålbehandling: stadium IB2 och IIB IVA samt till inoperabla IA IIA. I stadium >IIA är radikal radioterapi den enda kurativa behandlingsmodaliteten. Behandlingen ges som en kombination av extern strålbehandling (ESB) och brachyterapi (BT), se nedan Strålbehandlingsteknik. Palliativ strålbehandling: vid primärt stadium IVB, fjärrmetastaserande sjukdom. Anemi hypoxi Under behandling skall Hb hållas >120 g/l. Hb kontrolleras varje vecka. Radiokemoterapi Radiokemoterapi kallas även konkomittant radio- och kemoterapi. I engelskspråkig litteratur används begreppen chemoradiation, concomitant therapy eller concurrent therapy. Principen är att kemoterapi administreras under pågående strålbehandling för att verka som radiosensitizer. På basen av totalt sex stora randomiserade studier, publicerade 1999 2000, har radiokemoterapi med cisplatin etablerats som Golden Standard vid kurativt syftande radikal strålbehandling. Indikationer för radiokemoterapi Opererad stadium IB1 med lymfkörtelmetastaser eller kirurgiska marginaler <8 mm i fixerat material Icke opererad stadium IB2 eller IIB-IVA För båda grupper gäller att behandlingen måste ha en kurativ intention och patienten vara i ett gott allmäntillstånd. Riktlinjer för behandlingen Cykel 1 av kemoterapin ges i samband med fraktion 1 eller 2 i form av cisplatin 40 mg/m 2 iv en gång per vecka i max sex cykler. Maximal veckodos cisplatin = 70 mg. Extern strålbehandling ges samma dag, och cytostatikainfusionen skall vara avslutad en timme innan strålbehandling. Kemoterapi ges ej samma dag som brachyterapi. Konkomittant kemoterapi ges ej om GFR<50 ml/min, ej heller om LPK <2.5 10 9 /L. Strålbehandlingsteknik För detaljer, se även NSGO-ABRT and Swedish Working Group: Guidelines for Radiotherapy of Advanced Cervical Cancer. 19

A. Extern strålbehandling Targetdefinitioner: GTV CTV ITV PTV T N p N pa N S Gross Tumour Volume är makroskopisk tumör. Denna definieras i första hand med MR. Ytterligare information fås genom klinisk undersökning. Clinical Target Volume utgörs av GTV plus marginal för mikroskopisk ( sub-klinisk ) sjukdom. Internal Target Volume utgörs av CTV plus marginal för inre rörelser (vanligtvis 0.5 cm marginal). Planning Target Volume utgörs av ITV plus marginal för set-up (vanligtvis 0.5 cm). Primärtumören (i cervix). Makroskopiskt patologisk pelvin lymfkörtel. Makroskopiskt patologisk paraaortal lymfkörtel. (Suspekt) mikroskopisk tumör i lymfkörtel. Vid adjuvant behandling av pelvina lymfkörtlar inkluderas följande körtelstationer i targetvolymen (PTV-N S ): parametrier, iliaca interna/obturatoria, iliaca externa (ovan inguinalligamentet), iliaca communis till L4/L5 nivån samt sakrala körtlar. Den kaudala gränsen för targetvolymen definieras 2 cm nedom GTV i vagina. Dosplanering görs med ett 3-dimensionellt dosplaneringssystem. Tumörens distala begränsning skall markeras med metallmarkör inför dosplanerings-ct. Stabilitet och reproducerbarhet av patientuppläggningen är av yttersta betydelse. Patientens bäcken skall immobiliseras på samma sätt under hela strålbehandlingsproceduren, t ex med knäkudde. Urinblåsan skall vara tömd. B. Brachyterapi Högdosrat brachyterapi (HDR BT) ges med 192 Ir som strålkälla. Patienten är sövd eller i spinalanestesi vid applikation. Brachyterapi och extern strålbehandling ges samma dag, om möjligt med minst sex timmars intervall. I huvudsak två behandlingstekniker är aktuella. Standardiserade dosfördelningar används. Targetvolymen för brachyterapi definieras utgående från tillgänglig diagnostisk information och palpation vid applikationstillfället. Targetvolymen utgörs av känd tumör, hela cervix, delar av corpus, övre delen av vaginalslemhinnan och parametrier. För 3-dimensionell bestämning av tumörutbredning och tillhörande targetvolym krävs MR (Haie-Meder 2005). 1. Intrauterin sond och vaginal ringapplikator. Används vid tumörutbredning i parametrier (stadium IIB, IIIB). För en mindre tumörvolym (Typ A, vanligtvis stadium IIB) ges 4 5 Gy/fraktion, två fraktioner per vecka, totalt ofta fem fraktioner. Första fraktionen ges tidigast efter 20 Gy. Slutdosen (antal BT-fraktioner och dos per fraktion) bestäms slutligen utifrån totala dosbidraget till riskorganen; urinblåsa och rektum. Radiobiologisk effekt beräknas enligt linjärkvadratiska modellen för akuta och sena effekter. Dos given med extern strålbehandling till targetvolymen för brachyterapi är 50 Gy, se ovan. 20

2. Intrauterin sond och vaginalcylinder (HCVB = Högdosrat Cervikal Vaginal Brachyterapi). Används vid tumörutbredning vaginalt (stadium IIIA). Dosen specificeras i vagina 5 mm lateralt om cylinderytan, i cervix beroende på tumörutbredningen. För doser och fraktionering, se punkt 1 ovan. Doser och fraktionering Total behandlingstid Maximalt accepterad total behandlingstid vid kurativ strålbehandling är 50 dagar (7 veckor). Två dagliga fraktioner extern strålbehandling, med minst sex timmars intervall, kan användas för att kompensera för oplanerade behandlingsavbrott. Den ackumulerade externa stråldosen skall ej överstiga 12 Gy per vecka. Cervixcancer I Radikal strålbehandling: Kombination ESB och BT med konkomittant cytostatika. Fraktionsdos ESB: 1.8 Gy Typ A (st IB2 IIB) Primärtumör i cervix PTV-T: 1.8 Gy 28 = 50.4 Gy Bäckenets lgll Ej förstorade lgll på CT Förstorade lgll på CT PTV-N s : 1.8 Gy 26 = 46,8 Gy PTV-N p : boost till 64.8 eller 63.0 Gy (ges ev med krympande boostteknik) Brachyterapi start efter drygt 20 Gy totalt 5 fraktioner BT, 2 fr/v Om BT ej kan ges fortsättes med ESB till 64.8 Gy mot PTV-T Typ B (st IIIA B) Primärtumör i cervix Bäckenets lgll Ej förstorade lgll på CT Förstorade lgll på CT PTV-T: 1.8 Gy 34 = 61.2 Gy PTV-N s : 1.8 Gy 26 = 46,8 Gy PTV-N p : boost till 64,8 Gy (ges ev med krympande boostteknik) Brachyterapi start efter drygt 30 Gy totalt 3 fraktioner BT, 1 fr/v 21

Cervixcancer II Radikal strålbehandling: Kombination ESB och BT (utan konkomittant cytostatika) Fraktionsdos ESB: 2.0 Gy Typ A (st IB2 IIB) Primärtumör i cervix PTV-T: 2.0 Gy 25 = 50 Gy Bäckenets lgll Ej förstorade lgll på CT Förstorade lgll på CT f ö, se ovan Typ B (st IIIA B) Primärtumör i cervix Bäckenets lgll Ej förstorade lgll på CT Förstorade lgll på CT f ö, se ovan PTV-N s : 2.0 Gy 23 = 46 Gy PTV-N p : boost till 64 Gy PTV-T: 2.0 Gy 30 = 60 Gy PTV-N s : 2.0 Gy 23 = 46 Gy PTV-N p : boost till 64 Gy Cervixcancer III Postoperativ strålbehandling Fraktionsdos ESB: 2.0 Gy Genitalia Ej adekvat kirurgisk radikalitet i cervix-uterus området (mikro) CTV: op-område genitalia 2.0 Gy 23= 46 Gy Ej adekvat kirurgisk radikalitet 2.0 Gy 25 32= 50-64 Gy i cervix-uterus området (makro) beroende på beh indikation CTV: op-område genitalia (högre doser ges till mindre volym) Lymfkörtlar Lgll neg vid körtelutrymning Lgll pos vid körtelutrymning Mikro sjd i körtlar PTV-N s : körtelstationer Makro sjd i bäckenkörtlar PTV-N p Paraaortala körtlar makro PTV-N pa Ingen indikation för RT 2.0 Gy 23 = 46 Gy Boost mot makro sjd till 64 Gy Individualiseras! 22

Behandlingsschema för ESB+BT, se Appendix 1. Normalvävnadstolerans Man utgår från att toleransdosen (punktdosberäkning) för urinblåsan är 78 Gy och för rektum 72 Gy, beräknat som ekvivalenta 2 Gy fraktioner. Detta svarar mot biologisk effektiv dos (BED) på 130 Gy 3 och 120 Gy 3 respektive för riskorganen. Vaginaldilatation Efter genomgången vaginalbehandling utvecklas luckra adherenser i vagina, som obehandlade leder till vaginalförkortning. ALLA patienter skall därför sista behandlingsdagen erhålla information och en vaginalstav för regelbunden dilatation varje vecka. Vaginalstavens diameter skall vara 1 cm mindre än behandlingscylinderns diameter. 1.9 Uppföljning Patienter, som primäropererats och ej blivit föremål för ytterligare behandling, följs upp av tumöransvarig gynekolog på respektive hemsjukhus. Vid undersökning ingår förutom en gynekologisk undersökning, en noggrann anamnesupptagning samt lymfkörtelstatus. Hos icke strålade patienter ingår även vaginalcytologi i uppföljningen. De två första kontrollerna görs fyra respektive åtta månader efter operation. Därefter sker kontrollerna två ggr per år till och med tre år postoperativt och sedan en gång per år tills fem år förlöpt efter operationen. 1.10 Recidivbehandling Prognosen vid recidiv av cervixcancer är mycket dålig. Strålbehandling av bäckenrecidiv efter primär Wertheim-Meigs kirurgi kan ge möjlighet till kuration. Vid recidiv av cervixcancer föreligger metastaser utanför bäckenet i 40% av fallen. Behandlingen är i dessa fall palliativ med kemoterapi och ibland radioterapi, t ex mot lymfkörtelmetastaser eller skelettmetastaser. Trots ett stort antal studier finns ingen vedertagen standardbehandling med kemoterapi vid recidiv av cervixcancer. Cisplatin är det mest aktiva och använda cytostatika vid behandling av skivepitelcancer i cervix. Singelbehandling påverkar dock inte nämnvärt överlevnaden. Ett antal Fas II studier av kombinationsbehandling med cisplatin har inte heller kunnat visa någon påverkan på överlevnaden. Droger, som har testats i kombinationsbehandling, är bl a vinorelbine, ifosfamid, paclitaxel, gemcitabin och topotecan. En Fas III studie (Moore) av palliativ kemoterapi i form av kombinationsbehandling med paclitaxel och cisplatin har visat en bättre respons och längre progressionsfritt intervall, men inte förbättrad överlevnad, inte heller ökad livskvalitet. Dock såg man, att den grupp av patienter som tidigare fått kemoterapi, t ex konkomittant, svarade sämre på singelbehandling med cisplatin. Detta är kanske den grupp som har mest nytta av kombinationsbehandling alternativt icke platinumbaserad kemoterapi (Mano). Den första Fas III studie som visat överlevnadsvinster med kombinationsbehandling publicerades i juli 2005 (Harry). Kombinationen topotecan /cisplatin hade en median överlevnad på 9.4 månader jämfört med 6.5 månader för singelbehandling med cisplatin vid avancerad cervixcancer. För kirurgisk behandling vid recidiv, v g se kirurgikapitel. 23

2 Vulvacancer 2.1 Incidens Incidensen av vulvacancer i Sverige har de senaste femtio åren legat oförändrad med drygt 2/100.000. År 2003 diagnostiserades i Sverige 129 nya fall, och medelåldern vid insjuknandet var drygt 73 år. Samma år dog 58 kvinnor till följd av vulvacancer (Cancer Incidence in Sweden 2003). 2.2 Etiologi Vulvacancer uppfattas etiologiskt sett som två olika sjukdomar. Yngre kvinnor drabbas oftare av en HPV-associerad vulvacancer, som inte sällan är multifokal. Medelåldern för diagnos av vulvadysplasi har fallit från 50 års ålder (1975) till cirka 30 års ålder idag (Ferenczy A 1991). Den maligna potentialen av VIN har tidigare uppskattats till cirka 4%, medan färskare studier visar en occult invasion upp till drygt 20% av patienter, som behandlas för VIN3 (Modesitt et al 1998). Mekanismerna för cancerutveckling är här desamma som för HPV-associerad cervixcancer, v g se detta kapitel. Den vanligaste typen av vulvacancer är dock HPV-negativ och drabbar något äldre kvinnor. Här ser man ofta en samtidig förekomst av lichen sclerosus, men vilken roll detta spelar för utvecklingen av cancer är ännu ej klarlagt. Sannolikt förekommer andra, ännu okända etiologiska faktorer. 2.3 Utredning av vulvacancer Misstanke på vulvacancer verifieras med stansbiopsi. Platsen av varje biopsi beskrivs i journaltexten i cm från uretramynningen till höger respektive vänster samt ventralt och dorsalt, tillhörighet till anatomisk struktur (klitoris, labium minus osv ) anges, biopsiställena ritas även in i en teckning. Vid tagning av flera biopsier används olika PAD-burkar. Att fotodokumentera förändringen kan underlätta för gynonkologer/tumörkirurger att förstå utbredningen av tumören. Patologen beskriver varje biopsi för sig med hänsyn till tumörtyp och invasionsdjup. Allmän gynekologisk undersökning, i förekommande fall kolposkopi och vaginal/cervixcytologi, genomförs samt palpation av ljumskarna och vid metastasmisstanke finnålspunktion, beroende på tumörlokalisationen, ev även cystoskopi/proktoskopi. CT-undersökning av buk och bäcken inkluderande ljumskarna och CT-thorax ingår i primärutredningen. Vid misstanke på melanom, som i vulva ofta är icke pigmenterade och polypliknande och som har en sämre prognos än andra vulvatumörer, rekommenderas ev konsultation av hudspecialist och stansbiopsi, CT enligt ovan, fallen skall behandlas skyndsamt och remitteras till Gyn Onkologen i Lund. 24

2.4 Patologi Preoperativa biopsier för bedömning av tumörutbredning skall bedömas med avseende på in situ eller invasiv cancer, tumörtyp (skivepitelcancer, Paget mm) samt invasionsdjup. Vid operation: Preparatet uppnålas på en korkskiva för att minska deformering. (OBS! Frigolitplatta släpper ej fram formalinet och håller inte nålarna på plats). Bifoga skiss över orienteringen. Markera ev urethra med en sutur eller nål. Fixeras i formalinmängd (4 6% buffrad formalin) motsvarande 7 10 ggr preparatstorleken. Vid utskärning: Mät preparat och tumör samt minsta resektionskanter. Bitar tages från djupaste tumörväxten, största tumörutbredningen samt minsta resektionskanterna mot sidokanterna (ev urethra) samt mot djupet. I PAD-svaret skall det stå: Tumörtyp och differentieringsgrad Ytlig utbredning Djupväxt; viktig gräns är 1 mm invasionsdjup Marginaler mot djup, sidor och mot ev urethra Antal lymfkörtlar totalt respektive med metastas från respektive lymfkörtelstation. Skivepitelcancer Finns i olika varianter och är den vanligaste tumörtypen i vulva. Skivepitelcancer med jämn gräns mot stromat kan vara svår att diagnostisera som invasiv i biopsimaterial. Skivepitelcancer in situ ses ofta i omgivningen, även denna bör radikalitetsbedömas. Bl a den basaloida skivepitelcancern kan vara svår att uppmärksamma. Termen småcellig cancer bör förbehållas den neuroendokrina typen för att motverka begreppsförvirring. Prognostiska faktorer är invasionsdjup, storlek, kärlinväxt och lymfkörtelmetastasering men ej differentieringsgrad. Högt differentierad skivepitelcancer har dock en tendens att svara sämre på strålbehandling, varför uppgift om detta således är önskvärd ändå. Pagets sjukdom Representerar 1% av vulvatumörerna. Består av cancerceller som vandrar upp i skivepitelet. Vanligen primärt i vulva men i 10 20 % av fallen finns ett underliggande adenocarcinom, vanligen i hudens adnexorgan men ibland i cervix, anus eller rectum. 25

Tumörcellerna är keratinpositiva och slemförande (PAS- och mucikarmin-positiva). Immunhistokemi visar framför allt CK7/-positivitet men även EMA och CEA-positivitet samt CK20- och ER-negativitet. Pagets sjukdom är associerad med hyperplastiskt, atypiskt och/eller keratiniserande skivepitel i omgivningen och kan likna pagetoid Bowen (skivepitelcancer in situ) eller malignt melanom med pagetoid uppvandring (S100- och HMB45-positiva). Multifokal natur recidiverar ofta, varför 2 cm marginal är önskvärd (Lloyd 1999). Adenocarcinom i vulvakörtlar Maligniteter med ursprung ur Bartholinikörtlar är av olika epiteltyper. Skivepitelcancer respektive adenocarcinom av olika slag ses i 40% vardera. Även adenoidcystisk, adenoskvamös, uroepitelial och småcellig cancer existerar. Maligniteter kan även uppstå ur andra körtelstrukturer i vulva. Melanom Se vårdprogram för melanom. I korthet skall tumörtjockleken mätas enligt Breslow (från stratum Granulosum eller motsvarande), invasionsnivå enligt Clark anges (om tillämpligt) samt närvaro eller ej av ulceration respektive uttalade regressionsfenomen.(se även Ragnarsson-Olding 2004) 2.5 Stadieindelning Stadieindelning av vulvacancer Vulvacancer indelas i stadier enl FIGO 2002 Stadium I A Tumör lokaliserad till vulva <2 cm, infiltrationsdjup <1mm, inga palpabla metastaser i ljumskar. Stadium IB Tumör som ovan (<2 cm), infiltrationsdjup >1mm, inga palpabla metastaser i ljumskar. Stadium II Tumör >2 cm, inga palpabla metastaser i ljumskar. Stadium III Tumörer av alla storlekar med spridning till nedre urethra och/eller vagina eller anus och/eller unilaterala lymfkörtelmetastaser i ljumskarna. Stadium IVA Tumörer som invaderar något av nedan: Övre urethra, blåsslemhinna, rektalslemhinna, bäckenväggar och/eller bilaterala lymfkörtelmetastaser i ljumskarna Stadium IVB Alla fjärrmetastaser inklusive lymfkörtelmetastaser i bäckenet. Definition av infiltrationsdjup from epitelial-stromal junction on the adjacent most superficial dermal papillae to the deepest point of invasion. 26

Stadieindelning av vulvacancer enligt TNM-klassifikation TNM-Vulva TX T0 Tis T1 T1a T1b T2 T3 T4 Primärtumör kan ej bedömas Inga hållpunkter för primärtumör Carcinoma in situ Tumör begränsad till vulva och perineum <2 cm. T1 med stromainvasion <1 mm. T1 med stromainvasion >1mm. Tumör begränsad till vulva och perineum >2 cm. Invasion av nedre urethra, vagina eller anus. Invasion av urinblåsans mukosa, rektums mucosa, övre urethra eller är fixerad mot os pubis N - Regionala lymfkörtelmetastaser NX Regionala lymfkörtelmetastaser kan ej bedömas N0 Regionala lymfkörtelmetastaser finns ej N1 Unilaterala regionala lymfkörtelmetastaser N2 Bilaterala regionala lymfkörtelmetastaser M - Fjärrmetastaser MX Fjärrmetastaser kan ej bedömas M0 Fjärrmetastaser finns ej M1 Fjärrmetastaser (inklusive lymfkörtelmetastaser i lilla bäckenet) 2.6 Prognos Lymfkörtelmetastasering är den starkaste prognostiska faktorn. Antal metastatiska lymfkörtlar har betydelse liksom bilateralt engagemang och periglandulär växt (FIGO 1995). Stor primärtumör, djupinvasion och kärlinväxt predikterar för lymfkörtelmetastasering. Centralt belägna tumörer har en större benägenhet att metastasera än laterala tumörer. I FIGO Annual Report 2001 rapporterades 715 fall, behandlade under 1993 1995. Femårsöverlevnaden för stadium I är 87%, stadium II 68%, stadium III 40% och stadium IV 22%. 2.7 Kirurgisk behandling av vulvacancer Primärbehandlingen vid vulvacancer är om möjligt kirurgisk. Under de senaste 15 20 åren har den kirurgiska behandlingen ändrats från stora stympande ingrepp till individuellt anpassade, begränsade lokala excisioner. Stadium I och II tumörer motsvarar 2/3 delar av fallen och har en femårsöverlevnad runt 80 90%. Tumörens lokalisation och diameter är av största betydelse för valet av de kirurgiska åtgärderna (ARG rapport nr 44 2000). Tumör begränsad till vulva <2 cm Principen är att lokalt radikalt avlägsna tumören med makroskopiskt minst 10 mm:s marginal (>8 mm i formalinfixerat material) åt sidorna och ner till fascia perinealis Understi- 27

ger invasionsdjupet eller är lika med 1 mm, räcker den lokala radikala excisionen då risken för metastasering är <1% (Kelley et al 1992, Hacker and Van Velden 1993). Vid invasionsdjup >1 mm rekommenderas, utöver excision enligt ovan, även ytlig lymfkörtelutrymning i ljumsken/ljumskarna via separata incisioner. Detta kan ske samtidigt eller i två seanser. Unilateral körtelutrymning är endast indicerat vid klart lateraliserad tumör (tumör på labia major kl 3 eller kl 9). Bilateral körtelutrymning göres således vid tumörer kring medellinjen samt om metastasering föreligger vid unilateral körtelutrymning. Tumör begränsad till vulva >2 cm Radikal hemivulvectomi/vulvectomi ner till fascia perinealis och bilateral körtelutrymning i ljumskarna är indicerad om inte tumören är klart lateraliserad (v g se ovan). Radikal, lokal excision kombinerad med lymfkörtelutrymning kan vara möjlig vid tumörer som är >2 cm i vissa fall (ARG rapport nr 44, 2000, Farias-Eisner et al 1994). Om inga lymfkörtelmetastaser föreligger och radikaliteten är tillräcklig, är patienten färdigbehandlad. Vid bristande radikalitet rekommenderas sekundärkirurgi om detta är möjligt. Vid körtelmetastasering och/eller vid bristande radikalitet, där ytterligare kirurgi inte är möjlig, rekommenderas postoperativ radioterapi. Tumörer som engagerar distala uretra, vagina eller anus Vid utbredd lokal tumörväxt kan preoperativ radiologisk behandling och/eller kemoterapi underlätta kirurgin och minska ingreppets omfattning. Man eftersträvar radikal vulvektomi samt bilateral lymfkörtelutrymning i ljumskarna. Plastikkirurgisk hjälp vid stora excisioner kan vara av värde. Partiell kolpektomi eller bäckenexcenteration kan bli aktuellt i enstaka fall. Tumör som oavsett storlek engagerar övre delen av uretra, blåsslemhinnan, rektalslemhinnan och når ut till benet i bäckenet Primär radiologisk behandling med eller utan kemoterapi kan underlätta kirurgin. Ingreppets storlek avgörs av kvarvarande tumörutbredning, patientens allmäntillstånd, och möjligheten till kurativ effekt. För patienter med stora men operabla lymfkörtlar kan primär kemoradiation, efterföljt av operation av resttumör, vara av värde (Thomas and Murphy, 2000). Vid vulvacancer med metastaser till lymfkörtlarna i ljumskarna föreligger även risk för spridning till bäckenets djupa lymfkörtlar. Även lymfkörtlar från clitoris-regionen dräneras till bäckenet. Endast vid bulky nodes kan en exstirpation av bäckenlymfkörtlar möjligen förbättra radioterapins effekt. Operationsteknik Med radikal, lokal excision menas excision av tumören ned till diafragma perinealis på djupet och åt sidorna, minst 10 mm fri marginal. Vid tumörer nära urethra kan den distala 1/3 delen av urethra behöva avlägsnas utan att påverka kontinensen. Primärsuturering är idag allmänt accepterad. Radikaliteten äventyras inte och de psykosexuella sequelae reduceras hos patienten (Burke et al 1990). Den radikala vulvektomin innebär att hela vulva avlägsnas, varvid man inciderar längs de labiocrurala fårorna på båda sidor, bak mot perineum och fram mot symfysen, så att hela clitorisroten medföljer. Inåt vagina avgränsas vulvektomin av hymenalkanten. Musculus bulbocavernosus, ischiocavernosus och transversus perinei superficialis avlägsnas. Regeln 28

om avståndet 10 mm tumörfri vävnad från tumören gäller förstås också här. Distala delen av uretra kan också här behöva avlägsnas för att uppnå tillräcklig radikalitet. Vid lymfkörtelutrymning inciderar man en ellipsformad hudremsa cirka 2 cm under inguinalligamentet och cirka 3 cm från spina iliaca ant sup och ned längs ljumsken. Den subkutana fettvävnaden kvarlämnas intakt och man inciderar vid den subkutana fascian över femoraltriangeln. Här mellan subkutana fascian och fascia lata ligger de ytliga femoraloch inguinalkörtlarna. Dessa avlägsnas tillsammans med fettvävnaden. Distalt behöver man inte gå längre ned än 2 cm nedom inmynningsstället av v saphena magna i v femoralis. Proximalt dissekerar man upp till 2 cm ovanför och parallellt med inguinalligamentet. Man kan behöva ligera v saphena magna nära inmynningsstället i v femoralis för att nå de mest distala, ytliga lymfkörtlarna i femoraltriangeln. Det finns även djupare femorala lymfkörtlar under fascia lata men inom femoraltriangeln, vilket innebär att fascia lata inte behöver öppnas för att nå dessa djupare femorala körtlar, som ligger längs v femoralis proximalt. Man behöver aldrig gå lateralt om v femoralis. Att ta de djupa femorala körtlarna ökar risken för postoperativt lymfödem. Området utmärkes med clips. Incisionerna sutureras primärt och dränage lägges. Sentinel node. Då lymfkörtelmetastaser påvisas enbart i cirka 20% av opererade patienter, tillskansas en betydande morbiditet till 80% av de opererade patienterna utan särskild prognostisk vinst (Burger et al 1995, Burke TW et al 1995, Katz et al 2003). Det finns därför ett behov av en diagnostisk metod som kan skilja mellan metastatiska och normala lymfkörtlar. Hittills har varken ultraljud, CT, MR eller PET scanning visat sig tillräckligt pålitliga för att kunna göra detta (De Hullu et al 1999, 2003, Mäkelä et al 1993). För att minska morbiditeten efter fullständig lymfkörtelutrymning är nu sentinel node tekniken under utvärdering. Sentinel node (portvaktskörteln) är den första körteln som tar emot lymfdränaget från tumören. Avsikten är att identifiera och undersöka sentinel node (en eller flera), vilket kan ge full information om körtelstatus, dvs att vid negativ sentinel node skall man kunna avstå från fullständig lymfkörtelutrymning. Numera används förutom Isosulfan blue framför allt en radioaktiv isotop (technetium) för identifieringen av sentinel node (De Cesare et al 1997). Tekniken bör än så länge enbart användas inom ramen för kontrollerade kliniska studier. Hos vulvacancerpatienter totalt i nära 170 fall i fem olika studier har det visats att sentinel node teknik med radioaktiv tracer har nästan 100% prediktivt värde vid negativa lymfkörtlar. Ytterligare studier är på gång, där regionen kommer att vara representerad. Kirurgi vid malignt melanom Vulvamelanom har dålig prognos med femårsöverlevnad på 47% i stora serier (Raber et al 1996, Ragnarsson-Olding et al 1999). Vid ytliga maligna melanom anser de flesta författare att radikal, lokal excision ger lika god överlevnad som radikal vulvektomi (Dunton et al 1995). Så tycks även vara fallet vid djupare lesioner. Den fria marginalen bör vara större än vid skivepitelcancer. Profylaktisk lymfkörtelutrymning i ljumskarna är kontroversiellt. Sentinel node tekniken har också använts vid maligna melanom (De Hullu et al 2002). Den mest prognostiska faktorn är körtelmetastasering. Enligt GOG studien har man vid positiva inguinala körtlar funnit mycket få långtidsöverlevare (Phillips et al 1994). Kirurgi vid Bartholinicancer Bartholinicancer utgör <5% av alla vulvacancrar. Det kan vara skivepitelcancer, adenocarcinom eller adenoidcystiskt carcinom. Vanligen är radikal, lokal excision och unilateral 29