CANCER När reglering och cellulära processer är förändrade Cancer var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet 45 000 nya fall i Sverige 20 000/år dör till följd av cancer i Sverige genetiska faktorer och miljöfaktorer 1
Cancerincidens i % Män Kvinnor prostata 32.6 bröst 28,7 tjocktarm hud trachea/lunga urinvägar malignt lymfom 11,3 11,0 7,4 6,8 3,9 tjocktarm hud livmoder trachea/lunga övrigt 11,7 8,9 5,8 5,6 4,7 övrigt 3,2 äggstock 4 nervsystem 2,5 malignt lymfom 3,2 Definitioner tumör = abnorm proliferation av celler benign: respekterar vävnadsgränser malign: invasiv o/e metastaserande ursprung vävnad carcinom epitelvävnad sarkom bindväv Leukemi blodet (benmärg) celltyp (tex. fibrom fibroblaster, lymfomlymfocyter) organ (tjocktarmscancer 2
Bening resp. malign Bukspottskörtel cancer 3
Cancer är klonal Cancer är klonal! 4
genetiska ORSAKER BRCA1, BRCA2, hereditär colonpolypos predisponerande el. skyddande gener Miljöfaktorer Mutagena, Proliferations-stimulerande Medicinsk behandling (sekundär Ca.) Strålning, cellgift, immun-hämmande Genetisk predisposition - ena gen-kopian skadad i det befruktade ägget. 5
Miljöfaktorer rökning (25% av cancerfall) lungcancer matstrupe struphuvud urinblåsa livmoderhals bukspottkörtel Miljöfaktorer kost alkohol Mun, svalg, matstrupe, lever hormoner Virus, bakterier UV-ljus, radioaktiv strålning Arbetsmiljö, kemikalier (någon %) luftföroreningar (1%) inflammation immunosuppression 6
Miljöfaktorer: carcinogener skadar DNA => mutationer Stimulerar cellproliferation = tumörpromotor Phorbolestrar, hormon-liknande, mm Tillväxtstimulering - klon med icke reparerad DNA skada hinner hinner få fäste * (* Upprepade DNA skador ökar chansen till two hits i samtidigt tillväxt och apoptosgen 7
Inflammation som promoter magsår (magcancer), inflammatorisk tarmsjukdom (koloncancer),hepatit (levercancer) Uppreglering av TNFα(cytokin) Binder TNFα receptor hos omgivande celler NFκΒ aktiveras, Transkription av proliferationsgener hämmad apoptos Farlig promotor om DNA samtidigt är skadat. CANCER-UTVECKLING mutationer i gener som styr: proliferering (svar på tillväxtsignaler) cellcykelkontroll differentiering apoptos DNA: korrekturläsning och reparation kan ge icke-reglerad tillväxt 8
Stadier i cancerutveckling 1. Initiering Initiering (initial mutation) onormal proliferation, normal i övrigt Progression (ytterligare mutation) tillväxthastighet och adaptionsförmåga ökar Förändras jmf med normal celltyp ( utseende ) invasivitet och förmåga till metastasering De-differentiering skenande vagn, instabil 2. Progression Metastasering (animation) 9
Multiple hit fler än en gen måste vara skadad => Mer än en mekanism förändrad Onormal tillväxt (signalering, expression) Defekt kontroll/proof-reading av DNA Icke fungerande DNA reparation Defekt broms Defekt apoptos Undgår immunförsvaret Cancerceller är genetiskt instabila - inte bara en fördel för Ca-cellen 10
Konskekvens av genetisk instabilitet Ackumulering av defekt DNA, Strängbrott, Polyploidi, Aneuploidi (kromosom-antal rubbat) Kromosom translokationer, förluster, kopieringar ofta levnadsdugliga celler! (nekroser) Egenskaper hos cancerceller Okänsliga för externa signaler Undgår apoptos Undviker: programmerade proliferations-begränsningar Utrycker bl.a. telomeras Åldras inte normalt Utebliven differentiering (ibland de-differentiering, backar ) Genetiskt instabila Invasiva, bryter sig loss och sprids Överlever och prolifererar på fel ställen 11
Defekt kontakt-inhibition Defekt densitets-beroende inhibition (animation) 12
Onormal autokrin tillväxtstimulering Onormal receptorsignalering (utan ligand) 13
Störd intracellulär signalering (Ras ofta muterat) 14
rubbad apotos reglering Bcl-2 hindrar cytokrom c-utsläpp Defekt differentiering - Leukemi 15
TUMÖRVIRUS Hepatit B- och Hepatit C-virus kronisk leverinfektion = kronisk inflamm. kontinuerlig proliferation av hepatocyter > 100 ggr risk för levercancer 16
SV40, polyoma och adenovirus TransformationvirusDNA integreras i värdcellens genom Early genes stimul. Cell-proliferation Binder, inaktiverar p53, Rb Papillomavirus ~60 olika humana infekterar epitelceller benigna (vårtor, kondylom) maligna (livmoderhalscancer m.fl.) Hemuppgift förra föreläsningen 17
Herpesvirus 100-200 kb Kaposi s sarkom-associerat herpesvirus Epstein-Barr virus Retrovirus cancer i många djurarter HTLV-1 (T-cells leukemi) ONKOGENER inducera transformering virala och cellulära studier av virala onkogener gav de cellulära onkogenerna onkogena retrovirus - typexempel 18
RSV Rous sarcoma virus onkogent retrovirus först identifierade onkogenen från RSV Retrovirala onkogener kodar för nyckelprotein i signalöverföring, cellproliferation src, ras, raf, m.fl (>30 identifierade) härstammar från proto-onkogener nu inkorporerade i virusets genom (förändrade) 19
Proto-onkogener ursprungliga normala cellulära generna Normalt: viktiga cell-regulatoriska gener abnormalt uttryckt eller muterat => onkogener Onkogener i cancer förändrade proto-onkogener punktmutation kromosomtranslokation amplifiering ~100 identifierade endast ena allelen behöver vara muterad Över-uttryckt eller överaktivt protein 20
Punktmutation rash, rask, rasn punktmuterade ras-gener I 20% av cancerfall permanent aktivt Ras-protein kromosomtranslokation Filadelfiakromosom 21
Filadelfia-kromosom abl protoonkogen translokeras N-terminal byts ut Konstant aktivt Abl protein tyrosinkinas Konstant signalering, = konstant cellproliferation kronisk myeloisk leukemi Genamplifiering ökat antal kromosomala gen- kopior 3-5 kopior D cyklin per cell (head and neck cancer cells) Ökad genexpression!! ökad N-myc i snabbt växande aggressiva tumörer Ökad erbb-2 tyrosinkinas-receptor i bröst, äggstock-cancer Ex: D cyklin - driver på cellcykeln förbi R point i G1 22
Funktion hos onkogenprodukter i signalvägar som reglerar celltillväxt Överlevnad Som svar på tillväxtfaktorer 23
Blockerad apoptos => ökad cellöverlevnad Bcl-2 (antiapoptotisk) TUMÖR-SUPPRESSORGENER anti-proliferationsgener (Rb, P53, PTEN,..) Genförändring (inaktivering) av bägge alleler/genkopior krävs 24
Repetition: Cellcykelreglering med Rb och E2F 25
Induktion av p21 utav DNA-skada 26
P53 ofta muterad i cancer Tumörutveckling rubbad kontroll av celltillväxt Stegvis utveckling => gradvis mot malignitet Defekt kontroll av DNA => med tiden fler mutationer i dottercellerna Om mutationer ger överlevnadsfördelar => cellen delar sig snabbare än granncellerna, tar över tumörceller blir mer och mer maligna cancerceller de-differentierar liknar mindre och mindre ursprunglig normal cell minns sämre sitt ursprung Mindre nogaräknade (avs. omgivning etc) 27
Progressiv utveckling Från benign tumör till invasiv cancer coloncancer 28
Tjocktarmspolyp Coloncarcinom 29
Prognos beror på när förändring hittas Benign polyp (tidigt stadium). Hittas ofta med koloskopi Coloncarcinom, invaderar underliggande muskellager kräver radikal kirurgi Metastasering flera barriärer Därför sent steg i cancerutveckling, multipla genetiska förändringar 30
Metastasering inte helt lätt Varför vissa tumörtyper oftare är benigna/lokala (hypofysadenom ) Genetisk instabilitet en förutsättning Genetisk instabilitet möjliggör uppkomst av mer maligna celler 31
Molekylärbiologisk diagnostik gentester (anlagsbärare?) följas mer noga (ev. förebyggande operationer) hereditär nonpolyposis coloncancer BRCA1, 2 gener muterade i ärftlig bröstcancer detektera mutationer i cancermaterial (ej ärftliga) Diagnosticera för att: välja rätt behandling, följa behandlingseffektivitet Bcr/Abl => Glivec behandling (Tyrosinkinase hämmare) CD20 => Mabthera (monoklonal antikropp mot CD20) cancer behandling kirurgi strålning cellgifter Hormoner antihormon immunterapi benmärgstransplantation specialdesignad behandling (specifika molekylära targets) 32
Targets för cytostatika DNA skadande (addukter, gör det svårreplikerat Topoisomeras-hämmare Microtubuli hämmande (mitosen!) Cytoskelett skada Antimetaboliter (metotrexate) DNA syntes (DNA polymerase skadande) Proteinsyntes hämmande Nukleotid syntes Många behandlingar verkar genom att inducera apoptos Defekt apoptos-reglering del i cytostatika resistens Cellgiftbehandling resistens uppkommer ofta (köper tid, sällan bot) Primär resistens (svarar inte på första behandlingen) Sekundär res. mutationer selekteras Kombinationsbehandling ger: mindre risk för överlevnad av klon som kan utveckla resistens detta genom att slå mot flera mekanismer samtidigt och ofta 33
Moderna och kommande behandlingsstrategier: högre specificitet, mindre toxicitet för normala celler Proteasom-hämmare Tyrosinkinase hämmare (riktad mot den specifika förändringen) Antikroppar mot specifika ytmolekyler (riktad mot specifik celltyp, slår inte ut andra celler) Hämmare av multipla signalsteg Ibland verksamma enbart på celler med spec. mutation Immunoterapi Angiogenes-hämmare ( Thalix neurosedyn ), anti-vegf RNA silencing Gen-terapi 1. NFκΒ aktiveras av anti-apoptotiska signaler utifrån 2. IκΒ (inhiberande) degraderas via proteasomer NFκΒ kan nu importeras till kärnan, inducerar expression av anti-apoptotiska och proliferations stimulerande proteiner Velcade hämmar proteasomer => ingen NFκΒ till kärnan => ingen apoptoshämning => maligna celler kan gå i apoptos 1 2 Velcade en proteasome hämmare Behandling vid multiple myeloma - Hämmar NFκΒ aktivering bl.a. 34
Riktad molekylär terapi mot bakomliggande rubbing! Abl protein tyrosinkinas ur kontroll konstant proliferation 35
Riktad terapi - Glivec (tyrosinkinase-hämmare mot Bcr/Abl (filadelfiakromosomen) Riktade terapier på gång! 36
Future: Virtual screeningdesigning drugs in the desktop computer SAMMANFATTNING CELLDÖD och apoptos CANCER orsak till cancer cancerutveckling tumörvirus och virusonkogener proto-onkogener och onkogener tumörsuppressorgener tumörutveckling, diagnos och behandling 37