Administration Distribution Metabolism Exkretion Allmän farmakologi Farmakokinetik Daniel Eckernäs Avdelningen för farmakologi Daniel.eckernas@neuro.gu.se Innehåll - Farmakokinetik Definition Administrationsvägar ADME Absorption Distribution Metabolism Exkretion Definition Administrationsvägar Absorption Distribution -Metabolism och Exkretion Farmakokinetik Beskriver läkemedlets rörelser genom kroppen, eller med andra ord vad kroppen gör med läkemedlet (Norlén, Lindström) 1
Administrationsvägar Systemisk behandling Enteralt (från grek. enteron = tarm) Via mag/tarm-kanalen: peroralt (PO) Sublingualt (under tungan) Rektalt (ändtarmen) Parenteralt Utanför mag/tarm-kanalen Intravaskulärt (intravenöst (IV)eller intraarteriellt) Intramuskulärt (i musklerna) Subkutant (i fettvävnad) Kutant (på huden) Lokal behandling Appliceras där det ska ha sin verkan (t ex ögondroppar) Administrationsvägar Introduktion Definition Administrationsvägar Absorption Absorption Distribution Distribution (Metabolism och Exkretion) ADME Absorption Distribution Plasmaproteinbindning Distributionsvolym Metabolism Fas I & Fas II reaktioner Exkretion Utsöndring av läkemedel 2
ADME AUC = Area Under the Curve ADME Absorption Absorption Upptag från administreringsstället till blodet Distribution Läkemedlet fördelar sig i kroppen Metabolism Nedbrytning av läkemedlet Levern ett viktigt organ Exkretion Utsöndring av läkemedel Njuren ett viktigt organ Introduktion Definition Administrationsvägar Absorption Absorption Distribution Distribution (Metabolism och Exkretion) 3
För att få bättre absorptionsegenskaper etc. Absorption Oseltamivir absorberas snabbt från magtarmkanalen efter oral administrering av oseltamivirfosfat (prodrug) och blir i stor utsträckning omvandlat av esteraser i framför allt levern till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Minst 75% av en oral dos når den systemiska cirkulationen som aktiv metabolit. [...] Plasmakoncentrationerna av både prodrug och aktiv metabolit är proportionella till dosen och påverkas inte av samtidigt födointag. F = Biotillgängligheten! Nedbrytningsprodukt som ger effekt Kan påverka upptaget Transport genom membran Passiv diffusion Aktiv transport Introduktion Definition Administrationsvägar Absorption Absorption Distribution Distribution (Metabolism och Exkretion) Absorption Faktorer som påverkar absorptionen Läkemedelsegenskaper Löslighet, fettlöslighet Joniseringsgrad (Syra-Basfällor) Partikel-, molekylstorlek Sönderfallshastighet Applikationsställets egenskaper Blodgenomströmning ph Absorptionsytan Aktiva transporter Andra faktorer i inre miljön 4
Inverkan av ph Lågt ph H + H + H+ H + H+ - H + H + - H+ (oladdad) Högt ph H+ OH- OH- H+ OH- OH- - OH- OH- - (laddad) OH- Laddade partiklar Biologiskt membran (fett) +/- +/- Jonfällor bas Basisk miljö Biologiskt membran (fett) Sur miljö bas +/- bas +/- bas 5
Jonfällor Läkemedelsinteraktioner Absorption Komplexbindning Ex. antacida+levotyroxin (Levaxin) Mag-tarmkanalens peristaltik Mag-tarmkanalens ph UTDRAG UR FASS Levaxin (levotyroxin) Interaktioner Följande kombinationer med Levaxin kan kräva dosanpassning: Antacida och sukralfat: Läkemedel som innehåller aluminium kan interferera med absorptionen av levotyroxin. Medlen bör ges med minst två timmars mellanrum. Biotillgänglighet (F) Den hastighet och grad som ett läkemedel absorberas eller på annat sätt görs tillgängligt för behandlingsstället i kroppen. - FDA (Amerikanska Läkemedelsverket) Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.). 6
Biotillgänglighet & AUC Första passage-effekt Systemkretsloppet Läkemedel Metabolit metabolism Magsäcken Levern Tunntarmen Vena portae (metabolism) BIOTILLGÄNGLIGHET: Fraktionen av given läkemedelsdos som efter upptag förekommer i systemkretsloppet oavsett administreringsväg (oralt, topikalt etc.). Distribution Absorption Upptag från administreringsstället till blodet Distribution Läkemedlet fördelar sig i kroppen Metabolism Nedbrytning av läkemedlet Levern ett viktigt organ Exkretion Utsöndring av läkemedel Njuren ett viktigt organ 7
Distribution Jämviktskoncentration (C ss ) Skenbar fördelningsvolym Medelvärdet av distributionsvolymen vid steady state av oseltamivirkarboxylat är ungefär 23 liter för människa, en volym som motsvarar den extracellulära kroppsvätskan. [...] Bindningen av oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein är försumbar (cirka 3 %). Framför allt till serum albumin V d =Dos/C p Distributionsvolym (V d ) (=skenbar fördelningsvolym) Beskriver förhållandet mellan den totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt. Ungefärliga volymer I kroppen Blodplasma ~4 L Extracellulärvätska ~12 L Intracellulärvätska ~30 L Vävnad Distributionsvolym (V d ) Blodbanan Stor distributionsvolym C p = 0.1 mg/l Dos= 100 mg V d = Dos/C p = 1000 L Oftast fettlösliga Läkemedel Vävnad Blodbanan Liten distributionsvolym C p = 20 mg/l Dos= 100 mg V d = Dos/C p = 5 L Oftast vattenlösliga 8
Plasmaproteinbindning + Plasmaprotein Plasmaprotein C u C b C tot f u =C u /C tot f u =1-f b Absorption Upptag från administreringsstället till blodet Distribution Läkemedlet fördelar sig i kroppen Metabolism Nedbrytning av läkemedlet Levern ett viktigt organ Exkretion Utsöndring av läkemedel Njuren ett viktigt organ 9
Metabolism Genom metabolism Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till oseltamivirkarboxylat av esteraser lokaliserade främst i levern. In vitro-studier visar att varken oseltamivir eller den aktiva metaboliten är ett substrat för, eller en hämmare av, de huvudsakliga isoformerna av cytokrom P450. Inga fas 2-konjugat av någon förening har identifierats in vivo. Den (för läkemedelsmetabolism) viktigaste gruppen av enzymer. Metabolism i levern Målet är att göra läkemedel mer vattenlösliga så att de kan utsöndras via njurarna Metabolism Fas I Oxidationer ffa. via CYP-enzym Reduktion Hydrolys Deaminering Dealkylering Fas II Konjugering glukoronidering, sulfonering, acetylering, metylering etc. Tillägg av extra molekyler/grupper Förändring/Sönderdelning av molekylen 10
CYP-enzymerna Viktiga för läkemedelsmetabolism Ex CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4... Enzym-aktivitet kan variera mellan individer Läkemedelsinteraktion CYPenzym Inhibition (interaktion mellan 1 och 3) Leder till ökad konc. av 1 eftersom 1 kommer att brytas ner långsammare. Läkemedel3 inhiberar CYP 1 Metabolit av 1 Induktion (interaktion mellan 2 och 4) Leder till minskad konc. av 2 eftersom 2 kommer att brytas ner snabbare Läkemedel4 inducerar CYP 2 Metabolit av 2 Metabolism via esteraser Dvs. lämnar kroppen med urinen Absorberat oseltamivir elimineras främst (>90 %) genom omvandling till oseltamivirkarboxylat. Den metaboliseras inte vidare och elimineras i urinen. Maximala plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat minskar med en halveringstid på 6 10 timmar för de flesta behandlade. t ½ Den tid det tar för mängden läkemedel i kroppen att halveras. 11
Blodkoncentration Metadon 9/7/2016 Halveringstid (t 1/2 ) t½ = (Vd x ln2) CL Halveringstid (t 1/2 ) 1:a och 0:te ordningens kinetik 1:a ord. 0:te ord. Steady state (C ss ) -upprepad dosering Tid (dygn) t½ = 24-36 timmar 12
Steady state (C ss ) -upprepad dosering Dvs. lämnar kroppen med urinen utan att först metaboliseras Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet befrias från ett ämne (läkemedel). Den aktiva metaboliten elimineras fullständigt via renal utsöndring. Renalt clearance (18,8 l/tim) överstiger glomerulär filtrationshastighet (7,5 l/tim) vilket antyder att utöver glomerulär filtration sker även en tubulär sekretion. Mindre än 20 % av en radioaktivt märkt dos elimineras i faeces. Clearance Den vätskevolym (blodplasma) som per tidsenhet helt befrias från ett ämne (läkemedel) 13
Exkretion i njuren Tubulär sekretion Urin Glomerulär filtration Tubulär reabsorbtion Glomerulär filtration: 125 ml/min = 7,5 L/h Exkretion - njuren Tubulär sekretion Från blodet till primärurinen Aktiv transport/kräver energi Passiv reabsorption Fettlösliga substanser reabsorberas delvis tillbaka till blodet Introduktion Absorption Distribution Metabolism Exkretion Intravenös injektion Systemkretsloppet Läkemedel Metabolit Per Oralt - tablett Magsäcken metabolism Njurarna Levern Tunntarmen Utsöndring i urinen ) 14
Frågor? Tips på bra hemsida med animationer som förklarar många farmakokinetiska principer http://www.icp.org.nz 15