Immunologisk monitorering av biologisk behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom. Michael Eberhardson, docent Karolinska Universitetssjukhuset

Relevanta dokument
Monitorering av biologisk behandling, nytta eller nöje? Michael Eberhardson Överläkare, docent Karolinska universitetssjukhuset

Inflammatoriska Tarmsjukdomar (IBD)

SGF Nationella Riktlinjer Användning av infliximab-biosimilarer vid inflammatorisk tarmsjukdom

I neutrofila celler så utgör calprotectin - 5 % av totala proteininnehållet - 60 % av proteininnehållet i cytoplasman

Autoimmuna tarmsjukdomar och graviditet

Analyser av biologiska läkemedel (med fokus på anti-tnf antikroppar) Per Marits ST-kurs i Allergi och Autoimmunitet 5:e oktober 2016

Laboratorienytt. Nr: 5 November / December Innehåll: LabNytt nr Klinisk Immunologi. - Klinisk Immunologi har nu RoS from v48 inom VLL

Analyser för biologiska läkemedel

NYHET! En kostbehandling för IBS och ulcerös kolit

The role of X-ray imaging and musculoskeletal ultrasound in the diagnosis and management of rheumatoid arthritis

Tiopurinbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom och autoimmun hepatit

Exklusiv enteral nutritionsbehandling

MOT EN INDIVIDUALISERAD LÄKEMEDELSBEHANDLING AV BARNREUMA

Doknr. i Barium Dokumentserie Giltigt fr o m Version su/med Inflammatorisk tarmsjukdom - behandling med TNFblockerare

Hur kan forskning hjälpa de svårast sjuka IBD-patienterna?

Rapport Medipal. Susanna Jäghult Leg sjuksköterska Med Dr, Anna Nordström Leg sjuksköterska Gastromottagningen, Danderyds sjukhus AB

Immun- och inflammationsfarmakologi Tandläkarprogrammet HT Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

TDM och Epilepsi. Magnus Axelsson Specialistläkare, Klinisk farmakologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Byte till biosimilar Hur kommer alla med på tåget?

Behandling med Adacolumn vid inflammatorisk tarmsjukdom

Infliximab (Remicade ) vid behandling av Crohns sjukdom

Värdet av fekalt calprotectin vid inflammatorisk tarmsjukdom

Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Anemi och järnbrist i ett kliniskt perspektiv

Information om. Hulio. (adalimumab) För patienter med inflammatorisk tarmsjukdom

ungdomar i en västsvensk population med IBD

PATIENTINFORMATION OM HUMIRA VID CROHNS SJUKDOM OCH ULCERÖS KOLIT. Till dig som har fått Humira

Doknr. i Barium Dokumentserie Giltigt fr o m Version su/med Remicade, Remsima och Inflectra (infliximab) - Behandling

Abbotts Humira (adalimumab) godkänt i Europa för behandling av ulcerös kolit

Doknr. i Barium Dokumentserie Giltigt fr o m Version su/med Inflammatorisk tarmsjukdom - behandling med TNF - blockad

MS eller multipel skleros är den allmännast förekommande. Läkemedelsbehandlingen av MS BLIR MÅNGSIDIGARE

Att använda immunförsvaret vid behandling av cancer

IMMUNOLOGI. Anna Carlsson, Medical Manager

PP-ENB-SWE Om du vill ställa en fråga rörande en Pfizerprodukt, var god klicka här:

Läkemedel vi inte har råd med

Proteinläkemedel. Patrik Strömberg. Disposition

6.2 Offentlig sammanfattning Översikt över sjukdomens utbredning

Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

ATT LEVA MED ULCERÖS KOLIT FERRING PHARMACEUTICALS

Inflectra för ulcerös kolit

ATT LEVA MED ULCERÖS KOLIT FERRING PHARMACEUTICALS

Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

En vägledning om inflammatorisk tarmsjukdom

vid inflammatorisk tarmsjukdom

Proteinläkemedel. Patrik Strömberg. Disposition

Längre liv för patienter med mhrpc som tidigare behandlats med docetaxel 1

BAKTERIERNA, VÅRA VÄNNER

Enbrel ger en bestående förbättring av livskvaliteten för patienter med psoriasis

Bakgrund. Både positivt och negativt

Vad är ulcerös kolit?

Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Följer vi SoS riktlinjer inom kranskärlssjukvården? Professor, överläkare Kardiologiska kliniken Universitetssjukhuset Linköping

Psoriasis, modern behandling. Tore Särnhult

Inflectra. för ulcerös kolit. Viktig information för att du ska komma igång med din behandling

Juvenil Idiopatisk Artrit (JIA)

ÅRS BOK OKT 2013 OKT 2014

Löslig CD14 En biomarkör med relevans för både HIV och HCV infektion

Kort beskrivning av analyterna i 42-plex

IBD Läkemedelsbehandling, SÄS, Borås

Innehållet i denna broschyr är förenligt med villkor, enligt marknadsföringstillståndet, avseende en säker och effektiv användning av YERVOY

Imurel och Inflammatorisk tarmsjukdom. Curt Tysk Medicin kliniken USÖ

Ny målinriktad behandling ger patienter med HER2 positiv bröstcancer möjlighet att leva längre utan att sjukdomen fortskrider

Del 6_9 sidor_13 poäng

Behandling med adalimumab vid Crohns sjukdom. Ida Reimer Rasmusson. Farmaci 120 poäng Högskolan i Kalmar, Naturvetenskapliga institutionen

Doknr. i Barium Dokumentserie Giltigt fr o m Version su/med RUTIN Ulcerös kolit - behandling

Multipel Skleros (MS)

Hur behandlas hepatit C idag? Stephan Stenmark Infektionsläkare Smittskyddsläkare Region Västerbotten

ATT LEVA MED CROHNS SJUKDOM FERRING PHARMACEUTICALS

ATT LEVA MED CROHNS SJUKDOM FERRING PHARMACEUTICALS

Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik. G Tobin 2013

Läkemedelsförmånsnämnden Datum Vår beteckning /2006

Juvenil Dermatomyosit

Aminoglykosider; farmakokinetik, toxicitet och koncentrationsmätningar

Protesinfektioner - ortopediska synpunkter Anna Stefánsdóttir

Reumatologiska kliniken. Karolinska Universitetssjukhuset. Diagnostiskt prov MEQ- fråga 1 Eva. Maximal poäng 19

Immunologi CORE Vad har immunsystemet för funktioner? Bra och dåliga? Immunsystemet - två funktionella grenar. Immunsystemets organ

Funk&onella buksmärtor hos ungdomar

Mag Mag--tarmkanalen tarmkanalen

Internationella erfarenheter: Publicerade resultat kring cut off- värden för jordnöt

Osteoporos profylax hos kortisonbehandlade IBD patienter

Framtidens IBD-Vård. Annika Bergquist Verksamhetschef, professor Gastrocentrum Karolinska

SEHUM Historia D2E7

Ny syn på eksem och eksembehandling

Vaccination av barn och ungdomar med nedsatt immunförsvar hur svårt kan det va?

Datum Diarienr: SkaS

Nationella riktlinjer för MS Quality Hotel Ekoxen, Linköping 1 oktober 2014

Dags att gå vidare. Svar på vanliga frågor Till dig som behandlas med Resolor. (prukaloprid)

Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik

De goda exemplen. Värdet av läkemedel mot reumatoid artrit

Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom bakgrundsdokumentation

Publicerat för enhet: Barn- och ungdomsklinik Version: 4

Immunsuppression vid reumatiska sjukdomar vad kan vara bra att känna till?

Symptomregistrering vid inflammatorisk tarmsjukdom

Dosering och administrering av ORENCIA

Deltog i 4a-studien, i övrigt inget att deklarera

Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom

Lymfoida organ och immunsystemet. Innehåll. Leukocyter 11/14/2014. Människan: biologi och hälsa SJSE11. Ospecifika immunförsvaret

Bilaga: Förslag på områden för behovsanalyser och brukardialoger 2017 med motiveringar

Hypnosbehandling vid Irritable Bowel Syndrome (IBS) Mats Lowén, MD, PhD

Transkript:

Immunologisk monitorering av biologisk behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom Michael Eberhardson, docent Karolinska Universitetssjukhuset

Ulcerös kolit är begränsad till tjocktarmen

Crohns sjukdom kan drabba hela mag-tarm-kanalen

Viss förvirring ADA Anti-Drug Antibodies ADAB Anti-Drug AntiBodies ATI Antibodies To Infliximab HACA Human Anti-Chimeric Antibodies AAA Antibodies Against Adalimumab TDM Therapeutic Drug Monitoring S-Infliximab/S-Adalimumab Trough levels = dalvärde

Antikroppar mot TNF Förvirrande IFX/ADA Antikroppar mot antikroppar mot TNF

Medicinsk behandling av IBD Immunsuppression Biologiska läkemedel Nya läkemedel Kirurgi 5-ASA Kortison Michael Eberhardson

Medicinsk behandling av IBD Kortison 5-ASA Immunsuppression Azatioprin/ Metotrexat Biologiska läkemedel Nya läkemedel Anti-TNF= Humira/Remicade Kirurgi Michael Eberhardson

Hos våra patienter har både det innata och adaptiva immunsystemet aktiverats Innat system Adaptivt system Epitel T-lymfocyter Effektorceller Dendritiska celler Monocyt/ Makrofager Neutrofiler B-lymfocyter Michael Eberhardson

Anti-TNF-antikroppar T-cell 1 X INFLAMMATION 2 X TNF Antigenpresenterande cell Lösligt TNF deltar i det innata och adaptiva immunsvaret Michael Eberhardson

Antikroppar mot TNF IFX/ADA Antikroppar mot antikroppar mot TNF

Remicade ATI B Biologiska läkemedel = Antikroppar MHC II TNF Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade TNF Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Biologiska läkemedel triggar alltid antikroppar frågan är om det är tillräcklig mängd för att vara kliniskt signifikant Biologiska läkemedel = Antikroppar ATI IFX TNF Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Problem med antikroppar uppstår när ATI blir tillräckligt många Biologiska läkemedel = Antikroppar TNF Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Två frågor: Antikroppar mot TNF Hur mycket finns i blodet? = s-ifx IFX/ADA Antikroppar mot antikroppar mot TNF Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade? = ATI

Problem inom området Farmakokinetiken är ej helt klarlagd Många faktorer påverkar serumkoncentrationer och effekt Många olika tekniker för att mäta trough levels och antikroppar

Farmakokinetik för anti-tnf Trough = dalvärde IFX: 8-10 dagar ADA: 14 dagar Eta: 4 dagar Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

IFX elimineras av inflammationen tarmlumen Albumin Inflammationens intensitet CRP och Albumin Inflammationen i tarmväggen konsumerar IFX Blodkärl

IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

Desto kraftigare inflammation, desto snabbare eliminering av IFX tarmlumen Inflam- mation Blodkärl 8 8 8

IFX elimineras av inflammationen tarmlumen Inflammationens intensitet CRP och Albumin Inflammationen i tarmväggen konsumerar IFX antikroppsbildningen mot IFX ökar Blodkärl -3x eliminationshastighet -Neutraliserande

IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

Farmakokinetik för anti-tnf 0 2 6 8 8 8 Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

Farmakokinetik för anti-tnf 0 2 6 8 8 8 Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

Farmakokinetik för anti-tnf 0 2 6 8 8 8 Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

Farmakokinetik för anti-tnf 0 2 6 8 8 8 Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

Två frågor: TNF-antikroppar Hur mycket IFX finns i blodet? IFX/ADA ATI = Antikroppar mot IFX Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade?

I den kliniska vardagen har vi valt att endast följa dalvärdet = trough level tarmlumen Trough = dalvärde Inflammation 8 8 8

Två frågor: TNF-antikroppar Hur mycket IFX finns i blodet? IFX/ADA ATI = Antikroppar mot IFX Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade?

Två frågor: TNF-antikroppar Hur mycket IFX finns i blodet när det är dags för nästa infusion? IFX/ADA ATI = Antikroppar mot IFX Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade?

Omätbara ATI S-infliximab dalvärde och bestämning av fria antikroppar mot infliximab Biologiska läkemedel = Antikroppar S-IFX TNF Antikroppar tillverkade av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Omätbara ATI-nivåer. Bra s-ifx dalvärden. Biologiska S-IFX läkemedel Dalvärde = Antikroppar tarmlumen S-IFX S-IFX = dalvärde Inflammation Blodkärl

Omätbara ATI-nivåer. Låga s-ifx dal- värden på grund av kraftig inflammation Biologiska S-IFX läkemedel Lågt = Antikroppar dalvärde tarmlumen Inflammation S-IFX S-IFX = dalvärde Blodkärl

Omätbara ATI-nivåer. Omätbara s-ifx dal- värden på grund av kraftig inflammation Biologiska S-IFX läkemedel Omätbart = Antikroppar dalvärde tarmlumen Inflammation S-IFX = dalvärde 0 Blodkärl

Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Låga s-ifx dalvärden på grund av ATI och inflammation Biologiska läkemedel = Antikroppar S-IFX TNF Antikroppar tillverkade av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Låga s-ifx dalvärden på grund av ATI och inflammation Biologiska S-IFX läkemedel Lågt = Antikroppar dalvärde tarmlumen Inflammation S-IFX S-IFX = dalvärde Blodkärl

Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Omätbara s-ifx dalvärden på grund av ATI och inflammation Biologiska läkemedel = Antikroppar TNF Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Omätbara s-ifx dalvärden på grund av ATI och inflammation S-IFX Dalvärde = 0 Biologiska läkemedel = Antikroppar tarmlumen Nu kan vi mäta ATI! Inflammation Blodkärl

Vilka situationer kan vi ha? Terapeutiska s-ifx dalvärden (3-7 μg/ml s- IFX). Låga s-ifx dalvärden. Är det inflammationen eller ATI som är den viktigaste orsaken? Omätbara s-ifx dalvärden. Nu kan vi med säkerhet säga om det är inflammationen som orsakar detta eller om patienten har ATI.

Vad har detta för betydelse i kliniken?

Infusionsreaktioner och ATI Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH, Olson A, Bao W, Rutgeerts P. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.

Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH, Olson A, Bao W, Rutgeerts P. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53. Imurel+Remicade och ATI Mindre antikroppar vid kombinationsbeh Mer antikroppar vid episodisk behandling

Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54. CLINICAL OUTCOME ACCORDING TO ATI STATUS w52 Procent av tiden i remission Median CRP under de 52 Första veckorna 105 patienter: -22 ATI-pos -26 ATI-neg -57 Obestämbar SES-CD s-ifx-negativa patienter!

CLINICAL OUTCOME ACCORDING TO DETECTABLE TROUGH BEOND W 52 (90 PATIENTS WHO CONTINUED) Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54. Logistic regression: -gender -disease location -smoking -indication for ifx -number of infusions -corticosteroids -combo-is -ATI.no positive predictor for Complete clinical remission. ONL DETECTABLE TROUGH LEVELS (median follow-up 23 months)

Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54. CLINICAL OUTCOME RELATED TO S-INFLIXIMAB w52 R 2 =0,61; P<0,001 Proportion of time in remission R 2 =0,26; P<0,001 Median CRP R 2 =0,46; P<0,001 within 8w of determination of SES-CD

s-ifx (µg/ml) ATI Låga s-ifx 6-17% av patienterna med infliximab underhållsbehandling utvecklar mätbara antikroppar mot infliximab 7 Medel s-ifx (µg/ml) från 3 studier 6 5 4 3 2 1 0 ATI+ ATI- Nanda et al, Am J Gastroenterology Jan 2013 E-publ Sands BE et al. N Engl J Med 2004; 350:876-85. Hanauer Sb et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.

Antal infusioner s-ifx 3,5µg/ml 2,4µg/ml P<0,01

Antikroppar mot IFX ACCENT I 28% Proportion av ATI+ patienter varierade 72% under studien! Episodisk regelbunden 5&10 mg/kg Kumulativt antal ATI+ patienter Hanauer SB et al Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53. Vande Casteele et al Am J Gastroenterol. 2013 Jun;108(6):962-71.

När ska vi använda s-ifx dalvärden/ati?

När ska vi använda dalvärden/ati? INDUKTION? Tailorix Ingen hjälp under induktion Återinsätta remicade LOR? Underhållsbehandlade patienter? -optimera doseringen (kostnad-nytta) -sätta ut behandlingen?

Återinsättning Rekommenderar mätning av antikroppar Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.

LOR Role of Therapeutic Drug Monitoring, M Allez, Plenary session, UEGW 2011

LOR regaining response to intensified treatment 18 of 24 patients who responded to dose escalation were ATI-neg Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology. All rights reserved. Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48

Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48 Förslag till algoritm LOR: Sekundär LOR s-ifx Höga nivåer Noll nivåer ATI-mätning Andra orsaker än inflammation till symtomen? Ändrade signalvägar i inflammationen? Annan behandling än anti-tnf ATI-negativ Icke-immunologisk eliminering av IFX Höga TNF-nivåer Öka dosen IFX ATI-positiv Immunologisk LOR Öka kombinationsbehandlingen med Tiopuriner/MTX Annan Anti-TNF

Addition of an immunomodulator to infliximab therapy eliminates antidrug antibodies in serum and restores clinical response of patients with inflammatory bowel disease. IFX ATI IFX ATI Concentrations ( y axis ) obtained by serial measurements of infliximab level ( solid markers ) and ATI levels ( hollow markers ) in 2 exemplary patients before and after the addition of an immunomodulator at the designated time point ( arro... Ben-Horin el al Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;11(4):444-7

Antikroppar mot IFX (ATI) 28 av 79 patienter hade s-ifx=0 som dalvärde 22 av dessa 28 patienter var ATI-positiva (79%) 11 patienter hade immunsuppression: 6 av dessa var ATI-positiva (55%) 17 patienter utan immunsuppression: 16 av dessa var ATI-positiva (95%)

Underhållsbehandling Trough levels maintenance IFX Undetected <3 μg/ml 3-7 μg/ml >7 μg/ml 9% Trough level 3-7μg/ml verkar optimalt 26% 21% - 9% ej detekterbar IFX - 75% hade ATI - Alla var i klinisk remission 44% 275 patienter med underhållsbehandling IFX (TAXIT-studien) Vande Casteele N, et al. Gastroenterology 2012;142(5):S211-S212

Underhållsbehandling Trough levels maintenance IFX Undetected <3 μg/ml 3-7 μg/ml >7 μg/ml 9% Trough level 3-7μg/ml verkar optimalt 26% 21% - Dessa 24 patienter exkluderades 44% - 123 patienter kliniskt baserad arm - 128 patienter trough level baserad arm Ingen skillnad i behandlingsresultat Vande Casteele N, et al. OP 001, 14 th Oct, 2013, UEGW Berlin 2013

Underhållsbehandling STORI-studien Kan vi sätta ut IFX hos de som är i djup remission och låga IFX-nivåer?

När ska vi använda s-ifx dalvärden/ati - förslag INDUKTION? Tailorix visade ingen skillnad på kliniskt driven dosering och TDM Mätning kan ha sin plats vid dålig respons på induktion? Återinsätta remicade antikroppar kan vara till nytta. LOR? framför allt dalvärden kan vara av nytta. Underhållsbehandlade patienter? -optimera doseringen (kostnad-nytta). Ev kostnadsbesparing. -sätta ut behandlingen? identifiera de som är i remission med odekterbara nivåer av anti-tnf och eventuellt ATI.