Immunologisk monitorering av biologisk behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom. Michael Eberhardson, docent Karolinska Universitetssjukhuset

Immunologisk monitorering av biologisk behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom Michael Eberhardson, docent Karolinska Universitetssjukhuset

Ulcerös kolit är begränsad till tjocktarmen

Crohns sjukdom kan drabba hela mag-tarm-kanalen

Viss förvirring ADA Anti-Drug Antibodies ADAB Anti-Drug AntiBodies ATI Antibodies To Infliximab HACA Human Anti-Chimeric Antibodies AAA Antibodies Against Adalimumab TDM Therapeutic Drug Monitoring S-Infliximab/S-Adalimumab Trough levels = dalvärde

Antikroppar mot TNF Förvirrande IFX/ADA Antikroppar mot antikroppar mot TNF

Medicinsk behandling av IBD Immunsuppression Biologiska läkemedel Nya läkemedel Kirurgi 5-ASA Kortison Michael Eberhardson

Medicinsk behandling av IBD Kortison 5-ASA Immunsuppression Azatioprin/ Metotrexat Biologiska läkemedel Nya läkemedel Anti-TNF= Humira/Remicade Kirurgi Michael Eberhardson

Hos våra patienter har både det innata och adaptiva immunsystemet aktiverats Innat system Adaptivt system Epitel T-lymfocyter Effektorceller Dendritiska celler Monocyt/ Makrofager Neutrofiler B-lymfocyter Michael Eberhardson

Anti-TNF-antikroppar T-cell 1 X INFLAMMATION 2 X TNF Antigenpresenterande cell Lösligt TNF deltar i det innata och adaptiva immunsvaret Michael Eberhardson

Antikroppar mot TNF IFX/ADA Antikroppar mot antikroppar mot TNF

Remicade ATI B Biologiska läkemedel = Antikroppar MHC II TNF Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade TNF Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Biologiska läkemedel triggar alltid antikroppar frågan är om det är tillräcklig mängd för att vara kliniskt signifikant Biologiska läkemedel = Antikroppar ATI IFX TNF Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Problem med antikroppar uppstår när ATI blir tillräckligt många Biologiska läkemedel = Antikroppar TNF Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Två frågor: Antikroppar mot TNF Hur mycket finns i blodet? = s-ifx IFX/ADA Antikroppar mot antikroppar mot TNF Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade? = ATI

Problem inom området Farmakokinetiken är ej helt klarlagd Många faktorer påverkar serumkoncentrationer och effekt Många olika tekniker för att mäta trough levels och antikroppar

Farmakokinetik för anti-tnf Trough = dalvärde IFX: 8-10 dagar ADA: 14 dagar Eta: 4 dagar Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

IFX konsumeras av inflammationen tarmlumen Inflammation Blodkärl 8 8 8

IFX elimineras av inflammationen tarmlumen Albumin Inflammationens intensitet CRP och Albumin Inflammationen i tarmväggen konsumerar IFX Blodkärl

Desto kraftigare inflammation, desto snabbare eliminering av IFX tarmlumen Inflam- mation Blodkärl 8 8 8

IFX elimineras av inflammationen tarmlumen Inflammationens intensitet CRP och Albumin Inflammationen i tarmväggen konsumerar IFX antikroppsbildningen mot IFX ökar Blodkärl -3x eliminationshastighet -Neutraliserande

Farmakokinetik för anti-tnf 0 2 6 8 8 8 Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review. Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279

Två frågor: TNF-antikroppar Hur mycket IFX finns i blodet? IFX/ADA ATI = Antikroppar mot IFX Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade?

I den kliniska vardagen har vi valt att endast följa dalvärdet = trough level tarmlumen Trough = dalvärde Inflammation 8 8 8

Två frågor: TNF-antikroppar Hur mycket IFX finns i blodet? IFX/ADA ATI = Antikroppar mot IFX Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade?

Två frågor: TNF-antikroppar Hur mycket IFX finns i blodet när det är dags för nästa infusion? IFX/ADA ATI = Antikroppar mot IFX Har patienten bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar mot Remicade?

Omätbara ATI S-infliximab dalvärde och bestämning av fria antikroppar mot infliximab Biologiska läkemedel = Antikroppar S-IFX TNF Antikroppar tillverkade av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Omätbara ATI-nivåer. Bra s-ifx dalvärden. Biologiska S-IFX läkemedel Dalvärde = Antikroppar tarmlumen S-IFX S-IFX = dalvärde Inflammation Blodkärl

Omätbara ATI-nivåer. Låga s-ifx dal- värden på grund av kraftig inflammation Biologiska S-IFX läkemedel Lågt = Antikroppar dalvärde tarmlumen Inflammation S-IFX S-IFX = dalvärde Blodkärl

Omätbara ATI-nivåer. Omätbara s-ifx dal- värden på grund av kraftig inflammation Biologiska S-IFX läkemedel Omätbart = Antikroppar dalvärde tarmlumen Inflammation S-IFX = dalvärde 0 Blodkärl

Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Låga s-ifx dalvärden på grund av ATI och inflammation Biologiska läkemedel = Antikroppar S-IFX TNF Antikroppar tillverkade av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Låga s-ifx dalvärden på grund av ATI och inflammation Biologiska S-IFX läkemedel Lågt = Antikroppar dalvärde tarmlumen Inflammation S-IFX S-IFX = dalvärde Blodkärl

Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Omätbara s-ifx dalvärden på grund av ATI och inflammation Biologiska läkemedel = Antikroppar TNF Antikropp tillverkad av patienten mot Remicade Remicade = Antikropp mot TNF tillverkat av MSD och infunderat

Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Omätbara s-ifx dalvärden på grund av ATI och inflammation S-IFX Dalvärde = 0 Biologiska läkemedel = Antikroppar tarmlumen Nu kan vi mäta ATI! Inflammation Blodkärl

Vilka situationer kan vi ha? Terapeutiska s-ifx dalvärden (3-7 μg/ml s- IFX). Låga s-ifx dalvärden. Är det inflammationen eller ATI som är den viktigaste orsaken? Omätbara s-ifx dalvärden. Nu kan vi med säkerhet säga om det är inflammationen som orsakar detta eller om patienten har ATI.

Vad har detta för betydelse i kliniken?

Infusionsreaktioner och ATI Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH, Olson A, Bao W, Rutgeerts P. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.

Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH, Olson A, Bao W, Rutgeerts P. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53. Imurel+Remicade och ATI Mindre antikroppar vid kombinationsbeh Mer antikroppar vid episodisk behandling

Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54. CLINICAL OUTCOME ACCORDING TO ATI STATUS w52 Procent av tiden i remission Median CRP under de 52 Första veckorna 105 patienter: -22 ATI-pos -26 ATI-neg -57 Obestämbar SES-CD s-ifx-negativa patienter!

CLINICAL OUTCOME ACCORDING TO DETECTABLE TROUGH BEOND W 52 (90 PATIENTS WHO CONTINUED) Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54. Logistic regression: -gender -disease location -smoking -indication for ifx -number of infusions -corticosteroids -combo-is -ATI.no positive predictor for Complete clinical remission. ONL DETECTABLE TROUGH LEVELS (median follow-up 23 months)

Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54. CLINICAL OUTCOME RELATED TO S-INFLIXIMAB w52 R 2 =0,61; P<0,001 Proportion of time in remission R 2 =0,26; P<0,001 Median CRP R 2 =0,46; P<0,001 within 8w of determination of SES-CD

s-ifx (µg/ml) ATI Låga s-ifx 6-17% av patienterna med infliximab underhållsbehandling utvecklar mätbara antikroppar mot infliximab 7 Medel s-ifx (µg/ml) från 3 studier 6 5 4 3 2 1 0 ATI+ ATI- Nanda et al, Am J Gastroenterology Jan 2013 E-publ Sands BE et al. N Engl J Med 2004; 350:876-85. Hanauer Sb et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.

Antal infusioner s-ifx 3,5µg/ml 2,4µg/ml P<0,01

Antikroppar mot IFX ACCENT I 28% Proportion av ATI+ patienter varierade 72% under studien! Episodisk regelbunden 5&10 mg/kg Kumulativt antal ATI+ patienter Hanauer SB et al Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53. Vande Casteele et al Am J Gastroenterol. 2013 Jun;108(6):962-71.

När ska vi använda s-ifx dalvärden/ati?

När ska vi använda dalvärden/ati? INDUKTION? Tailorix Ingen hjälp under induktion Återinsätta remicade LOR? Underhållsbehandlade patienter? -optimera doseringen (kostnad-nytta) -sätta ut behandlingen?

Återinsättning Rekommenderar mätning av antikroppar Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.

LOR Role of Therapeutic Drug Monitoring, M Allez, Plenary session, UEGW 2011

LOR regaining response to intensified treatment 18 of 24 patients who responded to dose escalation were ATI-neg Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology. All rights reserved. Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48

Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48 Förslag till algoritm LOR: Sekundär LOR s-ifx Höga nivåer Noll nivåer ATI-mätning Andra orsaker än inflammation till symtomen? Ändrade signalvägar i inflammationen? Annan behandling än anti-tnf ATI-negativ Icke-immunologisk eliminering av IFX Höga TNF-nivåer Öka dosen IFX ATI-positiv Immunologisk LOR Öka kombinationsbehandlingen med Tiopuriner/MTX Annan Anti-TNF

Addition of an immunomodulator to infliximab therapy eliminates antidrug antibodies in serum and restores clinical response of patients with inflammatory bowel disease. IFX ATI IFX ATI Concentrations ( y axis ) obtained by serial measurements of infliximab level ( solid markers ) and ATI levels ( hollow markers ) in 2 exemplary patients before and after the addition of an immunomodulator at the designated time point ( arro... Ben-Horin el al Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;11(4):444-7

Antikroppar mot IFX (ATI) 28 av 79 patienter hade s-ifx=0 som dalvärde 22 av dessa 28 patienter var ATI-positiva (79%) 11 patienter hade immunsuppression: 6 av dessa var ATI-positiva (55%) 17 patienter utan immunsuppression: 16 av dessa var ATI-positiva (95%)

Underhållsbehandling Trough levels maintenance IFX Undetected <3 μg/ml 3-7 μg/ml >7 μg/ml 9% Trough level 3-7μg/ml verkar optimalt 26% 21% - 9% ej detekterbar IFX - 75% hade ATI - Alla var i klinisk remission 44% 275 patienter med underhållsbehandling IFX (TAXIT-studien) Vande Casteele N, et al. Gastroenterology 2012;142(5):S211-S212

Underhållsbehandling Trough levels maintenance IFX Undetected <3 μg/ml 3-7 μg/ml >7 μg/ml 9% Trough level 3-7μg/ml verkar optimalt 26% 21% - Dessa 24 patienter exkluderades 44% - 123 patienter kliniskt baserad arm - 128 patienter trough level baserad arm Ingen skillnad i behandlingsresultat Vande Casteele N, et al. OP 001, 14 th Oct, 2013, UEGW Berlin 2013

Underhållsbehandling STORI-studien Kan vi sätta ut IFX hos de som är i djup remission och låga IFX-nivåer?

När ska vi använda s-ifx dalvärden/ati - förslag INDUKTION? Tailorix visade ingen skillnad på kliniskt driven dosering och TDM Mätning kan ha sin plats vid dålig respons på induktion? Återinsätta remicade antikroppar kan vara till nytta. LOR? framför allt dalvärden kan vara av nytta. Underhållsbehandlade patienter? -optimera doseringen (kostnad-nytta). Ev kostnadsbesparing. -sätta ut behandlingen? identifiera de som är i remission med odekterbara nivåer av anti-tnf och eventuellt ATI.