Att avsluta läkemedelsbehandling Läkemedelsinteraktioner Karin Söderberg Löfdal Specialistläkare, Med Dr Avd för Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Att avsluta läkemedelsbehandling Läkemedelsinteraktioner När ska man överväga att avsluta en behandling? Läkemedelsgenomgångar Vad kan hända vid utsättning?
62-årig kvinna med kronisk svår smärta pga knäledsartros. Aktuella läkemedel: T Citodon 2 tabletter 4 gånger per dygn. Otillräcklig effekt trots hög kodeindosering.?
En läkemedelsinteraktion Ett läkemedel påverkar effekten av ett annat på ett oönskat sätt, vilket kan ske farmakokinetiskt genom att koncentrationen av ett läkemedel förändras farmakodynamiskt genom att känsligheten vid receptorn eller målorganet ändras
Antal läkemedel hos patienter I WARG-studien (warfarin och hepariner undantagna) 25 20 Antal läkemedel 15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Ålder
Kunskapsläget Allt fler läkemedel Allt fler publikationer Somliga läkemedelsinteraktioner kan vara farliga och till och med dödliga men vi vet inte så mycket om hur interaktionerna påverkar morbiditeten, behandlingsutfallet eller livskvaliteten i stort hos våra patienter. Många interaktioner leder till utebliven effekt!
Fler äldre i befolkningen Ökad morbiditet och polyfarmaci
Interaktionsmekanismer I. Absorption II. III. IV. Proteinbindning Distribuering Transport in och frisättning i vävnaderna V. Effekt på receptornivå; förstärkt eller försvagad VI. Metabolism; induktion eller hämning VII. Utsöndring; ökad eller minskad
Hämning/ Induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit Toxicitet Prodrug Aktiv substans Effekt
Konc. (um) 60 50 40 30 20 10 0 Lamotrigin 0 100 200 300 400 500 600 700 Dos, mg per dygn
Lamotrigin, 116 vuxna patienter Konc. (um) 60 50 40 30 20 10 0 Valproat Karbamazepin 0 100 200 300 400 500 600 700 Dos, mg per dygn
CYP3A4 Allätaren Storätaren Kan hämmas och induceras Reservutgång Lever och tarm!
Ritonavir CYP3A-hämmare Simvastatinkoncentrationen ökar med upp till 30 gånger med ritonavir Dosbehovet av takrolimus efter levertx minskar från ca 5 mg/dag till 1 mg varannan vecka med ritonavir Cushings syndrom har rapporterats med samtidig behandling med inhalationssteroider
CYP2D6 Finsmakare Genetisk polymorfism Kan lätt hämmas Ex. kodein, tramadol, risperidon
CYP1A2 Finsmakare, gillar kaffe Kan hämmas Kan induceras av tex rökning och grillad mat
CYP2C9 Warfarin! Kan hämmas och induceras Genetisk polymorfism
Paracetamol UGT CYP2E1 Etanol inducerar Paracetamolsulfat Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin Acetylcystein Ref: Thijssen et al. Thromb Haemost. 2004 Oct;92(4):797-802. Glutation Glutation- NAPQI Hämning Vit K-beroende gammakarboxylas Ökad warfarin effekt!
Databasen Sfinx http://www.janusinfo.se/ Målet att inte varna för ofta, men ändå ge en säkrare läkemedelsbehandling Direktkoppling till datajournalen Strukturerad och validerad information med referenser Över 17 000 interaktionstexter
3500 3000 2500 Antal interaktionspar 2000 1500 1000 500 0 A B C D
SFINX - klassificering A-D A - saknar klinisk betydelse B - klinisk betydelse okänd/varierar C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering) D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas
citalopram- acetylsalicylsyra - lågdos Klassificering Klassificering citalopram acetylsalicylsyra - lågdos C4 Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral Medicinsk konsekvens Samtidig behandling med låga doser acetylsalicylsyra och serotoninåterupptagshämmare ökar risken för gastrointestinala blödningar 5-7 gånger. Vid behandling med höga doser acetylsalicylsyra är risken ännu högre (12-15 gånger). Rekommendation Om kombinationen ej kan undvikas bör behandling med protonpumpshämmare övervägas och blodvärdena bör kontrolleras för att kunna upptäcka en eventuell gastrointestinal blödning så tidigt som möjligt. Andra antidepressiva läkemedel med lägre serotoninselektivitet (till exempel nortriptylin eller mirtazapin) verkar ha lägre risk att orsaka gastrointestinala blödningar tillsammans med acetylsalicylsyrabehandling. Mechanism Both ASA and SSRIs impair platelet aggregation capability. SSRIs reduce the amount of serotonin in platelets and ASA inhibits the synthesis of thromboxane A2. ASA can also increase the risk of GI bleeding by affecting the mucosa locally. Mini-aspirin treatment inhibits the prostacycline production in blood vessels.
Kombinationen lågdos-asa och ibuprofen bör undvikas Expertrådet för analgetika och reumatologiska sjukdomar Ibuprofen har en mycket hög affinitet till Cox-1, vilket kan medföra att ASA inte kan binda till detta enzym och att den antitrombotiska effekten därför kan utebli. Effekten av ibuprofen En enstaka dos ibuprofen 400 mg givet 2 timmar före ASA (81 mg) kan motverka den trombocythämmande effekten [1]. Trombocythämningen minskade efter 6 timmar till cirka 30 procent, vid 12 timmar till cirka 20 procent och efter 24 timmar var effekten i stort sett borta. Ibuprofen 400 mg x 3 under 6 dagar, med ASA två timmar före intaget av ibuprofen, minskade trombocythämningen till 60 procent efter 12 timmar och till omkring 10 procent efter 24 timmar.
Ex. på vanliga D-interaktioner Kaliumsparande diuretika kalium hyperkalemi och hjärtarrytmier Warfarin NSAID/ASA 2-3 ggr risk gastrointestinala blödningar vs enbart warfarin Omeprazol klopidogrel hämning av klopidogrels bioaktivering (CYP2C19 ) Kalciumblockare betablockare AV-block, bradykardi och allvarlig hypotension
Farmakodynamiska interaktioner Databasen PHARAO: Risk för blödningar Risk för QT-förlängning och arytmi Risk för sedering Risk för ortostatism Risk för obstipation Risk för kramper Antikolinerga biverkningar Serotonerg effekt Nefrotoxicitet
62-årig kvinna med kronisk svår smärta pga knäledsartros. Aktuella läkemedel: T Citodon 2 tabletter 4 gånger per dygn. Otillräcklig effekt trots hög kodeindosering. Remiss till Klin Farm lab! Önskad undersökning: CYP2D6 genotypning Frågeställning: Snabb metabolism? Analysresultat: inget aktivt enzym produceras långsam omsättning av CYP2D6-specifika läkemedelssubstrat Tolkning?
För smärtstillande effekt av kodein krävs metabol aktivering av läkemedelsmetaboliserande enzym CYP2D6 kodein morfin De som saknar enzymet CYP2D6 (7 %) har ingen nytta av kodein. Sannolikt är även tramadol utan tillräcklig effekt.
Medicin mot interaktioner: Kunskap om läkemedlens verkningsmekanismer Kunskap om läkemedlens eliminering En bra databas SFINX! Justering av dosens storlek eller tidpunkt Uppföljning av behandlingseffekten
11/7/2014
Att avsluta läkemedelsbehandling
Summan av alla evidensbaserade interventioner kan, hos en enskild patient med många sjukdomar och symtom, bli både olämplig och skadlig. Efter Jörund Straand William Osler 1849-1919
När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!
Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid 1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende eller hemsjukvård Ska även erbjudas patienter med (misstanke om) läkemedelsrelaterade problem
Enkel läkemedelsgenomgång vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför vilka av dessa läkemedel använder patienten vilka övriga läkemedel använder patienten Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker (SOSFS 2012:9)
Fördjupad läkemedelsgenomgång Finns indikation för läkemedlet? Värdera behandlingseffekten Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar. och fundera över eventuell underbehandling!
Läkemedelsberättelsen vilka ordinationer har ändrats vilka andra åtgärder rörande läkemedelsbehandlingen har vidtagits orsakerna till de vidtagna åtgärderna målen för läkemedelsbehandlingen när ska uppföljningen av behandlingen göras vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara för uppföljningen
Läkemedelsspecifika indikatorer Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dos (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner
Är det svårt att sätta ut läkemedel?
Är det resurskrävande att sätta ut läkemedel? Det tar tid att diskutera och besluta Det tar tid att följa upp och mäta Det tar tid att journalföra
Informera Ge tid för diskussion och information Samråd med patient, anhörig och personal Ge motiven för utsättning Berätta om viktiga symtom vid utsättningen Berätta att du vill följa upp resultatet och kanske måste sätta in medlet igen
Vad kan hända vid utsättning? Utsättningsreaktioner / reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner?? Fortsatt sjukdom / sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende
Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, rebound-psykos ) Analgetika mot huvudvärk
Några faktorer som påverkar när utsättningssymptom uppträder Läkemedlets halveringstid Läkemedlets koncentrations-effektkurva Läkemedlets verkningsmekanism Reversibel Irreversibel
Hur lång tid tar nedtrappningen? Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor
Substansberoende enligt DSM-IV (förkortat) Tolerans Abstinens Större mängd/längre tid än vad som avsågs Varaktig önskan/misslyckade försök att kontrollera substansbruket Viktiga aktiviteter överges/minskas Bruket fortgår trots vetskap om fysiska/psykiska besvär som orsakats/förvärras av substansen
Läkemedelsberoende Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?
Fortsatt sjukdom/recidiv Man ska inte tolka utsättningssymptom som recidiv, men sjukdomen kan recidivera (ex. depression).
Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen
If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art. Sir William Osler, 1892