Sedativa - hypnotika - anxiolytika Beroendeframkallande medel Kap 14,15 & 19 1 Sedativa - hypnotika - anxiolytika Sedativa ataraktika - lugnande Hypnotika sömngivande Anxiolytika ångestdämpande Kap 15 Kap 14 Indelningen oskarp - dosberoende 2 1
Substansgrupper att studera Bensodiazepiner Klordiazepoxid (historisk) Diazepam xazepam Lorazepam Flunitrazepam itrazepam Alprazolam Midazolam Triazolam Barbiturater Inga läkemedel på svenska marknaden med denna indikation Används främst som antiepileptika - se tidigare föreläsning Bensodiazepinlika ( The Z drugs ) Zopiklon Zolpidem Zaleplon 3 Bensodiazepinderivat Binder till GABA A - receptorer Benzodiazepinreceptorer i - och -subenheterna Jonkanal Cl - 4 2
Klordiazepoxid Leo Sternbach 1950-talet: basic groups frequently impart biological activity Librium 1960 5 Bensodiazepinderivat Cl Cl H H Cl H H Diazepam Stesolid xazepam Sobril Lorazepam Temesta Cl H 2 2 itrazepam Flunitrazepam F Mogadon Rohypnol En mer elektronegativ substituent i 7-position förstärker den sömngivande effekten 6 3
Bensodiazepinderivat Xanor Dormicum Halcion Förstärkt sedativ/hypnotisk effekt och anxiolytisk effekt 7 SAR - bensodiazepinderivat Effekten förstärks av elektrondragande grupper i 7-position Effekten försvagas av elektrondonerande grupper i 7-position Alla substituenter i positionerna 6, 8 och 9 försvagar effekten Effekten förstärks av en metylgrupp i position 1, större grupper tolereras ej Cl eller F i R2 -positionen förstärker effekten men inga substituenter tillåts i 4 -position 8 4
Metabolism klordiazepoxid m fl 9 Bensodiazepinantagonist Vid överdosering 10 5
The Z drugs Binder till GABA A -komplexet men vid annat bindningsställe än benzodiazepinerna S-enantiomeren aktiv Sömnmedel Mycket lipofila snabb absorption Genererar inga aktiva metaboliter Kortare halveringstid än BZ-derivaten Mindre muskelavslappande effekt Mindre anxiolytisk effekt 11 Andra sömnmedel Propiomazin Alimemazin Prometazin Antihistaminerg effekt Avsaknad av beroende Risk för extrapyramidala biverkningar Kan ge känsla av hang over och restless legs Högdosneuroleptikum Sederande effekt Trötthet dagen efter Antihistaminerg och antikolinerg effekt Långvarig effekt Dagtrötthet Risk för toleransutveckling 12 6
Frågor Vi sa tidigare att zolpidem inte genererar några aktiva metaboliter. Diskutera metabolismen av zolpidem och förklara varför metaboliterna är inaktiva. Zolpidem har ett pk a -värde på 6.2 och log P 3.85, hur påverkar det egenskaperna för zolpidem? 13 Beroendeframkallande medel Kap 19 Heterogen grupp av substanser Ger en känsla av välbefinnande Aktiverar mesolimbiska dopaminerga neuron påverkar belöningssystemet Kan ge upphov till tolerans Ger abstinenssymtom Psykosociala faktorer viktiga i någon mån genetiska arkotika fr. grek. narkosis (bedövning) 14 7
Exempel arkotiska smärtstillande medel Morfin (MS) Heroin (MS) CS-dämpande Etanol (S) Barbiturater (S) Anxiolytika Bensodiazepiner (m) Centralstimulerande medel Amfetaminer (S) Kokain (MS) Koffein (s) ikotin (MS) Hallucinogener Lysergsyradietylamid (LSD) (s/n) Meskalin (s/n) Cannabis (s) Beroendeframkallande effekt: MS mycket stark; S stark; m moderat; s svag; s/n svag eller ingen 15 Läkemedel vid alkoholberoende Hämmar aldehyddehydrogenas Prodrug Andrahandspreparat Ingen känd antidot Modulator av MDA-receptorer Återställer balansen mellan GABA och glutamat Metaboliseras ej Få biverkningar piatantagonist Kan kombineras med akamprostat 16 8
Disulfiram - prodrug DDC hämmar dopaminβ-hydroxylas Påverkar metabolismen av många läkemedel Uppföljning med leverprover krävs Metabolism/Aktivering 17 Centralstimulerande medel Ökar frisättningen av dopamin och noradrenalin i CS Passerar BBB S-enantiomeren mest aktiv Mot ADHD och narkolepsi Minskar återupptaget av dopamin i DA-neuron Tas upp lätt inandning vanlig Rökning av fria basen (crack) Lokalanestetisk effekt Fosterskadande aturprodukt 18 9
ikotinberoende Plåster Tuggummi ikotinagonist/-antagonist Viss stimulering av receptorer, men blockad av externt tillfört nikotin på samma receptorer Peroral administrering Effektivast av alla medel Kan kombineras med nikotinläkemedel A/DA-återupptagshämmare Peroral administrering Effektivare än nikotinläkemedel 19 Amfetaminer och analoger H 2 H Amfetamin H CF 3 Fenfluramin H H Metamfetamin MDMA, ecstasy Metylfenidat H 2 H H 2 F Fluoramfetamin Mefedron Katinon, khat Klassades som narkotikum juni 2009 20 10
Amfetaminer - SAR 21 Metabolism av amfetamin 11
Hallucinogener Mest aktiv av hallucinogenerna Agonister på 5-HT 2 receptorer Från peyotekaktus 23 Cannabis bhang blad och stam ganja blommor hasch kåda marijuana torkade blad och blommor H Verkar på CB-1 receptorer i CS 9 -THC Cannabis sativa Snabb absorption via inhalation 24 12
SAR - cannabinoider 25 γ-hydroxibutansyra - GHB Endogen substans som påverkar vakenhet, sömn och temperaturreglering samt känslor som aggressivitet och sexualitet Utvecklades som narkosmedel dock mycket svårdoserat Intas i vätskeform ger lyckokänsla, upprymdhet och avslappning Date-rape drug arkotikaklassad sedan februari 2000 Används som läkemedel vid narkolepsi 26 13
Frågor Försök att återfinna strukturella likheter mellan naturliga transmittorsubstanser och de beroendeframkallande ämnen vi diskuterat 27 Frågor Diskutera psilocybins förmåga att verka som hallucinogen P H H H Psilocybin 28 14
Att kunna Allmänna strukturen på bensodiazepiner (BZ) SAR för BZ-derivat Metabolism BZ-derivat Beroendeframkallande effekter av BZ-derivat Antidot vid BZ-förgiftning Likheter och skillnader mellan BZ-derivat och the Z-drugs 29 15