Sedativa - Hypnotika. Sedativa - Hypnotika. Bensodiazepiner. Inhibitorisk transmission. CNS-farmakologi. Psykofarmaka

Transkript

1 CNS-farmakologi Psykofarmaka: Sedativa Hypnotika Antidepressiva Litium (mot bipolär sjukdom) Neuroleptika (Antipsykotika) Läkemedel mot neurologiska sjukdomar: Parkinsons sjukdom Epilepsi Alzheimers sjukdom Multipel skleros (MS) Missbruksdroger Psykofarmaka Ca100 miljarder nervceller i hjärnan. Varje nervcell kan ta emot impulser (synapser) från hundratusentals andra nervceller och skicka information vidare till upp emot andra nervceller. Enorma möjligheter att koncentrera information och sprida information. Även om vi kan förstå till viss del hur läkemedel verkar på enskilda receptorer eller enstaka celler eller nervbanor är det ofta svårt att förstå hur dessa effekter leder till förändringar i tex beteende eller sinnesstämning. Sedativa - Hypnotika Sedation = dämpad vakenhetsgrad, dåsighet. Innebär vanligen även minskad ångest och oro. Leder även till sänkt prestationsförmåga (tex sänkt reaktionsförmåga). Hypnos = sömn. Anxiolys = minskad ångest, ängslan. Läkemedel med denna effekt kallas anxiolytika. Ataraxi = perfekt sinnesfrid. Läkemedel som ger detta kallas ataraktika. Tveksamt om de finns. Sedativa - Hypnotika Anxiolys, ataraxi kan i princip tänkas erhållas utan påverkan på vakenhetsgrad och prestationsförmåga. Tveksamt om sådana läkemedel finns. utgör en stor grupp av läkemedel med lugnande och sömngivande effekt. Sedation eller hypnos är huvudsakligen en dosfråga. I praktiken används olika preparat för sedation respektive för hypnos. Farmakokinetiken avgör. verkar genom att förstärka inhibitorisk transmission i hjärnan. Sker genom att förstärka effekten av den inhibitoriska signalsubstansen GABA. Inhibitorisk transmission är viktig för att släcka ut nervimpulser i centrala nervsystemet, tex för att vi ska kunna koncentrera oss på att läsa en bok i ett bullrigt rum. Inhibitorisk transmission Betydelsen av inhibitorisk transmission kan illustreras av effekten av tetanus toxin (från Clostridium tetani, stelkrampsbakterien). Inhibitorisk transmission i ryggmärgen medieras av signalsubstansen glycin. Tetanus toxin förhindrar frisättning av glycin och minskar därmed den inhibitoriska transmissionen. Leder till överkänslighet för sensoriska stimuli. Smärtsamma muskelkontraktioner kan utlösas av stimuli som ljud och beröring. 1

2 Den ökade inhibitionen i hjärnan, via förstärkta GABAeffekter med bensodiazepiner, kan sannolikt förklara flertalet användningsområden för dessa läkemedel: Ångest, inducera sömn, premedicinering, mot epilepsi, mot muskelspasmer, mot delirium tremens/alkoholabstinens. Preparatexempel: diazepam (Stesolid) mot ångest, delirium, muskelspasmer, status epilepticus. oxazepam (Sobril) mot ångest. klonazepam (Iktorivil) mot epilepsi nitrazepam (Apodorm, Mogadon), flunitrazepam (Fluscand), triazolam (Halcion) är alla sömnmedel. Bensodiazepinbesläktade medel Följande sömnmedel är inte bensodiazepiner kemiskt men har samma verkningsmekanism (förstärkt effekt av GABA): zopiklon (Imovane), zolpidem (Stilnoct), zaleplon (Sonata). och besläktade läkemedel förstärker effekten av GABA genom att binda in till ett speciellt bindningsställe på GABA-receptorer (GABA A - receptorer) och öka receptorernas affinitet för GABA. Frisatt GABA kommer därmed att ge större inhibitorisk effekt på mottagande nervceller. Inversa agonister på bensodiazepinreceptorer har motsatt effekt, dvs minskar GABAs affinitet för receptorn. Orsakar ångest, sömnsvårigheter, ökad krampbenägenhet. Ingen klinisk användning. Norlén & Lindström, Farmakologi, Liber, 2:a uppl., Rang & Dale Fig

3 Farmakokinetik s farmakokinetik avgör i stor utsträckning deras lämplighet att användas som lugnande medel mot ångest och oro eller som sömnmedel. mot ångest Läkemedel mot ångest, oro bör ha en jämn effekt under dygnet, kan erhållas med läkemedel som har relativt lång halveringstid. Diazepam (Stesolid) har lång halveringstid, tim. En aktiv metabolit (N-desmetyldiazepam) har ännu längre halveringstid. Oxazepam är också en metabolit av diazepam. Vid upprepad daglig dos ackummulerar diazepam och N-desmetyldiazepam så att dosen kan behövas sänkas efter någon veckas behandling. Simonsen, Aarbakke & Hasselström, Illustrerad farmakologi 2, Natur & Kultur, Oxazepam (Sobril) har en halveringstid på ca 10 tim. som sömnmedel Sömnmedel bör ha en kortvarig effekt utan kvarvarande effekt morgonen efter. Ett antal bensodiazepiner som används som sömnmedel har långa halveringstider, tex nitrazepam (Apodorm, Mogadon) har halveringstid på tim, flunitrazepam (Fluscand) har halveringstid på tim. Att dessa substanser kan användas som sömnmedel beror på hur de fördelas (distribueras) och omfördelas (redistribueras) i kroppen efter intag. Redistributionskinetik Läkemedel med hög fettlöslighet (tex de bensodiazepiner som används som sömnmedel) fördelas snabbt till hjärnan eftersom de lätt tar sig över blodhjärn-barriären och hjärnan har stort blodflöde. Dessa läkemedel binds också upp i fettvävnad eftersom de har hög fettlöslighet. Det tar dock tid innan de når ut till fettvävnaden eftersom denna har lågt blodflöde. Redistributionskinetik Redistributionskinetik När man tillför ett läkemedel (sömnmedel) med hög fettlöslighet får man snabbt en hög koncentration i hjärnan och somnar. Allteftersom blodflödet fördelar läkemedlet till fettvävnaden kommer sömnmedlet att omfördelas i kroppen, från hjärnan till fettvävnad. Denna process går snabbt i förhållande till läkemedlets eliminering (halveringstid). Man vaknar trots att mycket lite av läkemedlet eliminerats från kroppen. Läkemedlet har endast omfördelats från mycket i hjärnan lite i fett till lite i hjärnan mycket i fett. Läkemedlet ger snabbt hög koncentration i hjärnan (mycket i hjärnan, lite i fett) och individen somnar. När läkemedlet omfördelats i kroppen (mycket i fett lite i hjärnan) vaknar individen. Mycket lite av läkemedlet har eliminerats. 3

4 Farmakokinetik - 2-kompartment modell Kroppen tänkes bestå av två rum (kompartment), ett centralt som kan tänkas bestå av blodet och väl genomblödda organ (tex hjärnan) och ett perifert rum som kan tänkas bestå av mindre väl genomblödda organ (tex fettvävnad) som dock kan binda upp mycket läkemedel. Adm Centralt rum Elim Distr Perifert rum Farmakokinetik - 2-kompartment modell Den logaritmerade plasmakoncentrations-tid kurvan kan delas upp i två linjära komponenter som har varsin hastighetskonstant (linjernas lutning). Dessa beskriver halveringstiden för den snabba fasen (distribution till fettvävnad) och för den långsamma fasen (eliminering genom metabolism). Rang & Dale Fig 10.7 Farmakokinetik - 2-kompartment modell sömn vaken Läkemedlet ger snabbt hög koncentration i hjärnan (mycket i hjärnan, lite i fett) och individen somnar. När läkemedlet omfördelats i kroppen (mycket i fett lite i hjärnan) vaknar individen. Mycket lite har eliminerats. Upprepad dos ger ackumulering. som sömnmedel Triazolam (Halcion) har relativt kort halveringstid, 2-4 tim. Nyare läkemedel som inte kemiskt är bensodiazepiner men som har samma verkningsmekanism har relativt kort halveringstid: Zopiklon (Imovane), halveringstid 4-6 tim. Zolpidem (Stilnoct), halveringstid 1-3 tim. Zaleplon (Sonata), halveringstid ca. 1 tim. Ej narkotikaklassat. och relaterade LM Effekter: - Dåsighet - Muskelsvaghet - Yrsel - Ataxi - Minnesluckor - Förvirring (speciellt äldre) - Paradoxala aggressiva reaktioner - Beroendeframkallande och relaterade LM Abstinenssymptom/utsättningssymptom: ångest, oro, sömnsvårigheter. Rebound insomnia - subjektiv känsla av att ha sovit dåligt vid utsättande av behandling. Övergående. Rang & Dale Fig

5 och relaterade LM Låg toxicitet i sig själva men kan förstärka toxiska effekter av andra substanser med hämmande effekter på centrala nervsystemet, tex alkohol. Antidot vid förgiftningar: flumazenil (Lanexat), halveringstid min, upprepade doser eller infusion kan behövas eftersom många bensodiazepiner har mycket längre halveringstider. Andra lugnande medel/sömnmedel Klometiazol (Heminevrin) antas också förstärka GABAeffekter i hjärnan men mekanism oklar. Mot alkoholabstinens och inom geriatriken. Andra lugnande medel/sömnmedel Många antihistaminika med CNS-effekter har sedation som biverkning. Utnyttjas ibland för användning som lugnande medel och/eller sömnmedel. Exempel: Hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan), alimemazin (Theralen). Propiomazin (Propavan) är också sederande men verkningsmekanismen är oklar. Andra ångestdämpande medel Buspiron, ej sederande, ej beroendeframkallande, partiell agonist på 5-HT1 A receptorer, tar ofta relativt lång tid (veckor) innan effekten sätter in. Många antidepressiva läkemedel har även effekt mot ångest. Dessa läkemedel ger inte beroende men för en del utvecklas tolerans mot den sederande effekten. Naturläkemedel Olika beredningar av vänderot (valeriana, ibland i kombination med humle och citronmeliss) har traditionell användning mot lindrig oro och tillfälliga insomningsbesvär. Exempel: Dormiplant, Neurol, Valerecen, Valerina, Dormeasan, Sedacur. Johannesört har också traditionellt använts mot lindrig oro och tillfälliga insomningsbesvär samt mot lätt nedstämdhet. Exempel: Hypermin, Neurokan. Johannesört ger induktion av metaboliserande enzymer i levern. Orsakar interaktioner med andra läkemedel tex p-piller som kan få minskad effekt. Antidepressiva läkemedel Depression kan betraktas som ett syndrom med nedstämdhet som dominerande symptom. Ofta förekommer även mental hämning (koncentrationssvårigheter, sänkt initiativförmåga), sänkt självkänsla och självmordstankar. Många antidepressiva läkemedel ger effekt på depressionen först efter flera veckors behandling. Den mentala hämningen påverkas ofta tidigare än stämningsläget. Medför att självmordsrisken kan öka tidigt under behandlingen med antidepressiva läkemedel. 5

6 Antidepressiva läkemedel Störningar i noradrenalin- och serotonin- (5-HT) funktioner i hjärnan anses ha betydelse vid depressioner men många andra faktorer är sannolikt betydelsefulla. Rang & Dale Fig 46.1 Noradrenalin i hjärnan Betydelsefullt för tex arousal, vakenhet, uppmärksamhet, descenderande banor till ryggmärg. Rang & Dale Fig 38.1 Str = Striatum Th = Talamus Sep = Septum MFB = mediala framhjärnsbunten Hyp = Hypotalamus LC = Locus Coeruleus Hip = Hippocampus Am = Amygdala C = Cerebellum LTA = Laterala tegmentum NTS = Nucleus Tractus Solitarius Serotonin i hjärnan Betydelsefullt för tex sömn/vakenhet, stämningsläge, aptitreglering, hallucinationer, descenderande banor till ryggmärg. Str = Striatum Th = Talamus Sep = Septum Hyp = Hypotalamus Hip = Hippocampus Am = Amygdala C = Cerebellum Antidepressiva läkemedel De första läkemedlen mot depression upptäcktes av en slump. Patienter som behandlades med iproniazid mot tuberkulos fick ett förhöjt stämningsläge. Preparatet visade sig effektivt mot depressioner. Visades så småningom vara en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare). Hämning leder till förhöjda effekter av noradrenalin, dopamin och serotonin. Rang & Dale Fig 38.6 Synaps i sympatiska nervsystemet Antidepressiva läkemedel MAO-hämmare kunde ge svåra biverkningar ( Cheesereaction, kraftigt förhöjt blodtryck vid intag av födoämnen som innehåller tyramin) pga hämning av MAOaktivitet i levern. Om tyramin från födan inte bryts ner i levern utan kommer ut i cirkulationen verkar det som ett indirektverkande sympatomimetikum, frisätter NA från sympatiska nerver. Rang & Dale Fig

7 Antidepressiva läkemedel Moderna MAO-hämmare är selektiva hämmare av MAO-A (förstärker NA, 5-HT, mot depression) eller MAO-B (förstärker DA, mot Parkinsons sjukdom). Antidepressiva läkemedel Flertalet antidepressiva påverkar inaktiveringen (återupptag) av signalsubstanserna noradrenalin och/eller serotonin. Moklobemid (Aurorix) är en selektiv MAO-A-hämmare mot depression. Illamående och sömnbesvär förekommer som biverkningar. NA NA NA NA Rang & Dale Fig 46.3 Tricykliska antidepressiva Tricykliska antidepressivas (TCA) kemiska struktur består av ett treringssystem. De hämmar återupptag av både noradrenalin (NA) och serotonin (5-HT). Preparat: Klomipramin (Anafranil), amitriptylin (Saroten, Tryptizol), nortriptylin (Sensaval). Tricykliska antidepressiva Tricykliska antidepressiva blockerar även muskarinreceptorer, ger antikolinerga biverkningar (muntorrhet, förstoppning, takykardi, förvirring speciellt hos äldre, urinretention, lässvårigheter). Många blockerar även noradrenalins alfa-receptorer, kan ge postural hypotension (ortostatism). Amitriptylin Tricykliska antidepressiva Relativt hjärttoxiska läkemedel, överdoseringar kan orsaka svårbehandlade arytmier. Beror delvis på förstärkta NA effekter på hjärtat (hämmar återupptag av NA) samt hämning av parasympatiska effekter på hjärtat (antikolinerga effekten). Många interaktioner med andra läkemedel pga levermetabolism. Förstärker effekten av adrenalin (oönskad blodtryckshöjning) när det används som tillsatts till lokalanestetika. Övriga oselektiva återupptagshämmare Duloxetin (Cymbalta, Ariclaim, Yentreve) och venlafaxin (Efexor) hämmar liksom TCA återupptag av NA och 5- HT men har inte antikolinerga biverkningar. Biverkningsprofilen liknar mer den för SSRI med illamående, svettningar och sexuella funktionsstörningar. Duloxetin används även mot generaliserat ångestsyndrom, smärtsam diabetesneuropati (neuropatisk smärta) samt till kvinnor med ansträngningsinkontinens. 7

8 SSRI SSRI-preparat är selektiva hämmare av återupptag av serotonin (serotonin-selective reuptake inhibitors). Har utvecklats för att erbjuda antidepressiva läkemedel utan antikolinerga biverkningar och med mindre hjärttoxicitet än för tricykliska antidepressiva. Illamående är vanligt liksom sexuella störningar som nedsatt lust och utebliven orgasm. SSRI Paroxetin och fluoxetin är potenta hämmare av CYP2D6 och interagerar med många andra läkemedel. Exempel: Tamoxifen, ett läkemedel mot bröstcancer, omvandlas av CYP2D6 till en aktiv metabolit, endoxifen. Omvandlingen kan hämmas av tex paroxetin eller fluoxetin vilket kan leda till försämrad effekt av tamoxifen. Preparat: citalopram (Cipramil), escitalopram (Cipralex), fluoxetin (Fontex), fluvoxamin (Fevarin), paroxetin (Seroxat), sertralin (Zoloft). Fördröjd effekt av antidepressiva Hämning av återupptag av 5-HT leder akut till minskad aktivitet i serotonerga neuron pga effekt på autoreceptorer (dendriter och cellkropp). På sikt leder detta till desensitisering av autoreceptorer och förhöjd aktivitet i serotonerga neuron. Kanske kan förklara den fördröjda effekten av antidepressiva. Övriga antidepressiva Maprotilin anges i FASS antingen vara en oselektiv återupptagshämmare (Ludiomil) eller selektivt hämma återupptag av NA (Maprotilin) vilket även Rang & Dale anger. Sederande och antikolinerga biverkningar liksom TCA. Reboxetin (Edronax) är en selektiv hämmare av NA återupptag (NARI, noradrenalin reuptake inhibitor). Hjärtklappning, sömnlöshet och urinretention förekommer som biverkningar. Rang & Dale Fig 46.2 Övriga antidepressiva Mirtazapin (Mirtin, Remeron) och mianserin har delvis oklara verkningsmekanismer. De hämmar presynaptiska noradrenerga alfa 2 -receptorer vilket ökar frisättningen av NA. Serotonergt syndrom Serotonergt syndrom är ett livshotande tillstånd (muskelstelhet, kraftig hypertermi) som kan uppkomma vid behandling med läkemedel som förstärker serotonerga funktioner, speciellt om olika antidepressiva kombineras. Kan förekomma även om Johannesört kombineras med andra antidepressiva. Rang & Dale Fig