1 ANTIBIOTIKAKOMPENDIUM 2014 Anja Rosdahl & Mårten Prag
2 Grundbegrepp Baktericid= Antibiotika som avdödar bakterierna. Bakteriostatisk= Antibiotika som hämmar tillväxten av bakterier. MIC = minsta inhibitoriska koncentration. Den lägsta antibiotikakoncentration som hämmar bakterietillväxten. MBC = minsta baktericida koncentration. Lägsta koncentration, vilken avdödar bakterierna. Synergism =När den hämmande effekten av två antibiotika vilka ges samtidigt är större än summan av respektive antibiotikums hämmande effekt. Antagonism= När effekten blir mindre vid kombination av två antibiotika Allmänna principer: Behandla bara med antibiotika vid verifierad el misstänkt bakteriell infektion. Peroral behandling är att föredra om pat inte är allvarligt sjuk, risk för dålig absorption eller penetration till infektionshärden föreligger eller där orala alternativ saknas. Välj smalast möjliga spektrum och i regel monoterapi. Bra webb adresser: Graviditet Antibiotika Infpreg: http://www.medscinet.se/infpreg/ Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF: www.sls.se/raf
3 β-laktamantibiotika Antibiotika som innehåller den s.k. β-laktamringen. β-laktamringen är mer eller mindre känslig för vissa bakteriella nedbrytande enzymer s.k. β-laktamaser. β-laktamantibiotikas baktericida effekt är beroende av den totala tiden över MIC. Eftersom flertalet antibiotika i denna grupp har mycket kort T1/2 uppnår man teoretiskt ökad effekt genom tätare doser och ej genom att öka dosen. β-laktamantibiotika skall i regel alltid doseras minst x 3. Utsöndras huvudsakligen via urinen och kan därför behöva dosreduceras vid nedsatt njurfunktion. β-laktamantibiotika hämmar cellväggssyntesen och har därmed ingen effekt på däggdjursceller vilka saknar cellvägg. Preparaten är därför påfallande atoxiska. Vid allergi mot penicilliner föreligger korsallergi mot cefalosporiner i 5-10 % av fallen. Mycket höga koncentrationer av β-laktamantibiotika i centrala nervsystemet kan utlösa krampanfall. Penicilliner Bensylpenicillin Mycket god effekt på streptokocker och pneumokocker: Bra effekt på Haemofilus influenzae, dock inte β-laktamasproducerande (c:a 13 %). Mycket bra effekt på gonokocker och meningokocker samt anaeroba bakterier, förutom gramnegativa anaeroba stavar, t. ex. Bacteroides som företrädesvis finns i tarmen. Indikationer: Pneumoni, β-streptokock-infektioner med allmänpåverkan (t.ex. erysipelas). Endocarditis lenta och okänd sepsis (i kombination med aminoglykosid). Penicillin V (Kåvepenin) Spektrum som Bensylpenicillin men sämre på Haemofilus influenzae. Absorptionen kan variera mellan individer och bör tas fastande. Indikationer: Pneumoni, tonsillit, otit, sinuit, impetigo, erysipelas, erytema migrans (Borrelia)
4 Ampicillin (Doktacillin) Samma spektrum som Bensylpenicillin plus enterokocker, Listeria och icke β - laktamasproducerande Haemofilus influenzae. Dessutom effekt på många gramnegativa bakterier, men en hel del E Coli har blivit resistenta med åren (>25%) och Klebsiella ofta resistent. Ampicillin resorberas dåligt. Per os ges i stället amoxicillin. Indikationer för amoxicillin: Kronisk bronkit. Urinvägsinfektion vid misstänkta enterokocker. Amoxicillin/clavulansyra (Spektramox, Bioclavid) Klavulansyra hämmar β-laktamaser. Spektrum blir därmed som för ampicillin men med effekt på β-laktamasproducerande bakterier av typen Haemofilus, Moraxella catarrhalis, Stafylokocker, samt ganska god anaerob effekt. Ingen effekt på pseudomonas. Kan användas när pcv eller amoxicillin sviktar, t ex vid otit. Ganska hög diarréfrekvens, detta är dock inte så påtagligt hos barn. Mecillinam (Selexid) Har dålig effekt på grampositiva bakterier men bättre effekt på många gramnegativa bakterier än ampicillin. Ett bra urinvägsantibiotikum, men sämre på enterokocker. Ej heller fullgod effekt på Staphylococcus saprophyticus, en vanlig urinvägspatogen hos yngre kvinnor. Långvarig behandling bör undvikas på grund av att pivalinsyra frigörs vilket kan leda till minskade karnitinnivåer. Piperacillin/tazobactam (Tazocin) Tazobactam är en β-laktamashämmare vilket ger Piperacillin ökad effekt jämfört med ampicillin på många gramnegativer inkl Pseudomonas, anaerober och stafylokocker. Indikationer: Kan användas som singelterapi vid bukinfektioner, svårt infekterade diabetessår, misstänkt sepsis hos immunsupprimerad patient och som kombinationsterapi med aminoglykosid vid Pseudomonas. Används i ökande grad i stället för cefalosporiner vid misstänkt svår bakteriell infektion.
5 Penicillinasstabila penicilliner = isoxazolylpenicilliner kloxacillin (Ekvacillin), flukloxacillin (Heracillin) Effekt på penicillinasbildande stafylokocker (> 80 % av Staf aureus) samt β- hemolytiska streptokocker, undantaget Grupp B. Ingen effekt på gramnegativa bakterier, ej heller på Haemofilus influenzae. Viktigt med tillräckligt hög peroral dos vid kärlsjukdom (inkl diabetiker) och skelettengagemang där vävnadskoncentrationen blir sämre, ex tabl Heracillin 1g x 3. Bör tas fastande. Indikationer: Stafylokockmedel och används vid hud-mjukdelsinfektioner, skelettinfektioner, stafylokocksepsis. Cefalosporiner Effekt på både gramnegativa och grampositiva bakterier. Enterokocker och Listeria är alltid resistenta. Pseudomonas aeruginosa vanligen resistent. Ökad risk för Clostridium difficile-inducerad diarré. Man brukar tala om olika generationer cefalosporiner: Första generationen: Cefadroxil Cefamox po Andra generationen: Cefuroxim Zinacef iv Tredje generationen: Ceftibuten Cedax po Cefotaxim Ceftriaxon Ceftazidim Claforan iv Rocephalin iv Fortum iv Fjärde generationen: Ceftarolinfosamil Zinforo iv Första generationens cefalosporiner är bra stafylokockmedel men sämre på gramnegativa sidan. Senare generationer har bättre gramnegativa effekt. Andra och tredje generationens cefalosporiner har även effekt på β-laktamasproducerande Haemofilus influenzae. Ceftazidim (Fortum) har till skillnad från övriga cefalosporiner god effekt på Pseudomonas aeruginosa. Ceftarolinfosamil (Zinforo) har även effekt på MRSA, men är ett specialistpreparat. Det är däremot ej stabilt mot ESBL.
6 Ceftriaxon (Rocephalin) är en i v cefalosporin med spektrum motsvarande cefotaxim (Claforan), som bara behöver doseras en gång/dygn. Användbar vid tidig poliklinisering. Idag används få perorala cefalosporiner. Doserna är ofta relativt låga beroende på risken för gastrointestinala biverkningar. Biotillgängligheten är varierande och effekten kan vara tveksam, varför perorala cefalosporiner i regel bör undvikas. Ceftibuten (Cedax) kan möjligen rekommenderas i vissa fall av gramnegativ infektion och Cefadroxil (Cefamox) vid vissa luftvägsinfektioner. Användningsområde: Andrahandspreparat. Flitigt användande driver resistensutvecklingen, ffa av ESBL. Kan användas vid blandinfektioner eller när bred täckning önskas av annan orsak, t ex vid okänd sepsis då Cefotaxim (Claforan) kan vara ett alternativ. Cefotaxim är mycket effektivt på de flesta Gramnegativa bakterier samt pneumokoccer med nedsatt pc-känslighet, cefuroxim (Zinacef) är lite bättre på stafylokocker men sämre på gramnegativer. Pga ökande andel ESBL-producerande bakterier kan man ofta välja piperacillin/tazobaktam i stället för cefalosporiner. Man bör snarast byta till "smalare" terapi när man vet exakt vilken bakterie man behandlar. Karbapenemer β -laktamantibiotika med extrem motståndskraft mot β -laktamaser vilket medför mycket brett spektrum. Effekt på de flesta aeroba och anaeroba bakterier med cellvägg. Undantag Stenotrophomonas maltophilia. Medlen kan endast ges i v. Imipenem bryts enzymatiskt ned i njurarna varför medlet ges tillsammans med en enzymhämmaren cilastatin (Tienam), vilket medför ökad risk för kramper vid höga doser. Meropenem (Meronem) kan ges utan enzymhämmare, och har mindre risk för CNS-biverkningar. Meronem är lite sämre på enterokocker. Ertapenem (Invanz) kan ges en gång dagligen men har inte lika brett spektrum på Gramnegativa sidan. Indikationen för karbapenemer är allvarliga infektioner där både anaeroba och aeroba bakterier kan tänkas (sepsis, djupa bukinfektioner m.m.) eller där man misstänker multiresistenta bakterier (långvarig sjukhusvård, immunosupprimerade m.m.) I allmänhet kan byte till billigare och "smalare" terapi ske efter odlingssvar. Drug of choice vid allvarliga infektioner med ESBL-producerande bakterier. Tyvärr ses nu även i Sverige enstaka isolat med s k ESBL-CARBA-producerande bakterier även karbapenemer bryts ned.
7 Icke β -laktamantibiotika Trimetoprim-sulfa (Eusaprim, Bactrim) Trimetoprim och sulfa hämmar två på varandra följande steg i bakteriernas folsyrasyntes. Medlen är var för sig bakteriostatiska men kombinationen kan vara baktericid pga synergistisk effekt. Allergi uppkommer vid 1-3 % av alla kurer, ffa exantem, men även s.k. Lyell's syndrom då kroppens slemhinnor blir angripna. Hematologiska biverkningar förekommer. Allvarliga biverkningar förekommer främst hos äldre. Sulfa metaboliseras i levern, men utsöndras även fritt via njurarna och dosen kan behöva reduceras vid dålig njurfunktion. Trimetoprim har en mycket god penetration till olika vävnader och utsöndras via njurarna. Trimetoprim-sulfa har ett brett spektrum. Speciellt effektivt mot gramnegativa infektioner(obs >10% av E.coli resistenta), men även effekt på stafylokocker och luftvägspatogener som streptokocker, pneumokocker, Haemofilus influenzae och Moraxella catarrhalis. Indikationer: Andrahands preparat vid febril urinvägsinfektion och annan gramnegativ sepsis. Exacerbation av kronisk bronkit. Vid svåra tarminfektioner såsom Salmonellos eller Shigellos av septisk typ. Pneumocystis jiroveci infektion. Alternativ vid allergi mot β -laktamantibiotika. Tänkbart peroralt alternativ vid pnuvi. Trimetoprim Trimetoprim utan sulfa ger mindre risk för biverkningar men ökad risk för resistens. Används vid nedre UVI i öppen vård. Bör ej ges under 1:a trimestern. Aminoglykosider Gentamicin (Gensumycin) Amikacin (Biklin) Aminoglykosiderna ges parenteralt, då de ej resorberas per os. Medlen kan ge hörseloch balansskador (ototoxicitet c:a 2 %) samt njurpåverkan (nefrotoxicitet), vilken dock är reversibel.
8 Den bactericida effekten är beroende av toppkoncentrationen över MIC och förlängd tid över MIC ökar risken för biverkningar. Utsöndras helt genom njurarna och serumkoncentrationen blir därför avhängig av patientens njurfunktion. Aminoglykosider måste därför doseras exakt med utgångspunkt från patientens njurfunktion (kreatininvärde) och vikt. Hos vuxna kan man förenkla doseringen och ge en gång per dygn, detta minskar även risken för biverkningar. För Gentamicin gäller: Första dosen 4,5 6 mg/kg. Vid svår sepsis/septisk chock 5 7 mg/kg, på grund av att distributionsvolymen är ökad i denna situation. Man bör hålla sig i nedre delen av intervallet vid GFR < 80, ålder > 80 år, BMI > 30 (då distributionsvolymen överskattas, koncentrationen är egentligen mer avhängig lean body mass). Vid GFR < 20 bör annan behandling övervägas. För att undvika ackumulering görs koncentrationsbestämningar vid upprepade doser, man eftersträvar att ha ett värde < 1mg/l innan nästa dos. Man får tidigare information om man gör koncentrationsbestämningen efter 8 timmar (C8). Gentamicin doseras enligt nedan: C8 < 1,5 Höj dosen med 1-2 mg/kg C8 1,5-4,0 Fortsätt med samma dos C8 4,0-5,5 Öka doseringsintervallet till 36 timmar. Kolla ett dalvärde (< 1 mg/l) innan nästa dos ges Vid svår sepsis/septisk chock ökar risken att njurfunktionen försämras. I det läget bör man också ha ett dalvärde (< 1 mg/l) innan nästa dos. Vid längre behandling hos stabil patient bör man göra koncentrationsbestämningar ett par gånger i veckan. Aminoglykosider har en snabbt avdödande effekt, varför man vid oklara septiska tillstånd (t ex svårare pnuvi ) kan ge en engångsdos 4,5 6 mg/kg.
9 Aminoglykosider har ett brett spektrum med speciellt god effekt på gramnegativa bakterier och "problembakterier" som Pseudomonas aeruginosa och Serratia. Även effekt på grampositiva bakterier, speciellt stafylokocker. Dålig/ingen effekt på enterokocker, gonokocker, meningokocker samt anaerober. Preparatet har dålig aktivitet i sur och anaerob miljö (abscess). Risk för resistensutveckling om flitig användning. Resistensen är plasmidburen, d.v.s. av den typ som kan "smitta" mellan olika bakterier. Indikationer: Okänd sepsis, i kombination med penicillinpreparat, eller med klindamycin om man misstänker anaeroba bakterier. Pseudomonasinfektioner. Endokardit i kombination med β-laktamantibiotika. Tuberkulos och andra mykobakterier. Vancomycin (Vancocin) Har liksom β -laktamer effekt på cellväggssyntesen men i övrigt ingen kemisk likhet - ej heller korsallergi. Effekt på grampositiva bakterier inklusive enterokocker och koagulasnegativa stafylokocker (KNS). Medlet är njurtoxiskt varför serumkoncentrationen måste följas. När dalvärde <20 mg/l, kan nästa dos ges. Resorberas ej peroralt. Peroral beredning skall därför endast användas vid lokal behandling i tarmen av Clostridium difficile. Ska ges långsamt intravenöst p g a tromboflebitrisk och risk för pseudoallergisk reaktion, sk "Red neck syndrome", med rodnad, exantem och klåda ffa på överkroppen. Utvecklas sådan reaktion kan Vancomycin ges igen men under längre tid. Indikationen: Allvarliga infektioner med stafylokocker, streptokocker etc t ex vid penicillinallergi. Peroralt har medlet god effekt mot Clostridium difficile, men dyrare än metronidazol (Flagyl). Teicoplanin (Targocid) liknar vancomycin men doseras glesare.
10 Makrolider Bakteriostatiska. Erytromycin (Abboticin, Ery-Max) Ges i allmänhet ej intravenöst p g a att det är kärlretande. Få allvarliga biverkningar, men buksmärtor och andra gastrointestinala biverkningar är ganska vanliga. Färre biverkningar om dygnsdosen delas upp på 3-4 tillfällen. Utsöndras via levern. Skall ej ges till gravida under 1:a trimestern. Effekt på grampositiva bakterier ungefär som Kåvepenin. Dessutom effekt på Mykoplasma, Pertussis, Chlamydia och Legionella (kräver höga doser och ges intravenöst). Andrahands preparat vid tex penicillinallergi. Roxitromycin (Surlid) Ungefär samma spektrum som erythromycin men sannolikt färre gastrointestinala biverkningar. Klaritromycin (Klacid) Bättre effekt på Chlamydia och ev på Haemofilus. Azitromycin (Azitromax) Halveringstid på 2-4 dagar, anrikas i granulocyter/makrofager. Lite bättre Haemofiluseffekt. Färre biverkningar. Ges i endos. Dyrare. Tetracykliner Doxycyklin (Vibranord) Bakteriostatisk effekt. Snabb resistensutveckling vid intensiv användning. Inlagras i växande ben och växande tänder (mjölktänder), och bör inte ges till gravida (2:a + 3:e trimestern) eller till barn <8 år. Kan inducera fototoxicitet. Tetracyklinerna resorberas dåligt om de tages i samband med antacida, järnpreparat och mjölk. Skall dock tas med riklig vätska, helst sittande/stående pga risk att de fastnar i oesophagus och ger frätskador. Indikationer: Effekt på flesta luftvägspatogener, inkl Mykoplasma och Chlamydia. Harpest och sena former av Borrelia (ex neuroborrelios). Används även vid vissa tarminfektioner. Clindamycin (Dalacin) Bakteriostatiskt. Nästan fullständig peroral absorption med god penetration ut i olika vävnader.. Utsöndras via gallan och urinen. Biverkningarna: exantem och diarré är vanligt. Ökänt för sin benägenhet att ge Clostridium difficile enterit.
11 Indikationer: Vid penicillinallergi, speciellt mjukdelsinfektioner, i allmänhet ej luftvägsinfektioner. Okänd sepsis, i kombination med aminoglykosid. Speciellt om stafylokocker misstänkes eller vid bukinfektioner. Anaeroba infektioner. Metronidazol (Flagyl) Baktericid effekt. Nästan 100 % absorption och mycket bra penetration ut i vävnader. Billigare och lika god effekt at ge per os som iv. Få biverkningar (illamående, metallsmak i munnen, antabuseffekt). Vid långvarig behandling risk för neuropatier. Utsöndras i huvudsak som mindre aktiva metaboliter via njurarna. Dosjustering med förlängt intervall mellan doserna först vid grav njursvikt ( krea clearence <10 ml/min). Ingen dosjustering behövs vid dialys. Bör undvikas under 1:a trimestern. Indikationer: Strikt anaerobt medel. Används i kombinationsbehandling vid tex bukinfektioner. Effekt på en del protozoa (Giardia lamblia, Entamöba histolytica). Trichomonas. Förstahandsmedel vid Clostridum difficele. Nitrofurantoin (Furadantin) Ger hög koncentration i urinen och används vid cystiter. Vid kreatininstegring kan dock koncentrationen i urinen bli för låg. Biverkningarna: mag-tarmbesvär, feber och exantem. En pneumoniliknande bild förekommer, men symtomen går snabbt över när medlet seponeras. Vid långtidsbehandling kan irreversibla lungförändringar uppstå hos äldre (> 45 år). Fluorokinoloner Utövar en baktericid effekt genom att hämma bakterieenzymet gyras, som bakterien behöver för att komprimera sin DNA-kedja. Brett spektrum, speciellt på gramnegativa sidan inkl Pseudomonas och Haemofilus influenzae, men lite sämre på grampositiva och speciellt pneumokocker. Moderna kinoloner har god vävnadspenetration i mjukdelar, ben och luftvägar. God resorption vilket ger lika goda koncentrationer vid peroral som iv behandling. Försämrad resorption tillsammans med antacida, järn, kalk och zink. Bör tas fastande. Dosreduceras vid nedsatt njurfunktion. Kan ge förhöjda teofyllinkoncentrationer. Ges med försiktighet till barn. Biverkningarna: Illamående, yrsel, huvudvärk, fotosensibilisering.
12 Indikationer: Billigast och smalast terapeutiskt intervall har Ciprofloxacin och används vid febril UVI, vid bukinfektioner i kombination med ex Flagyl samt vid atypiska luftvägsbakterier tex Legionella, Chlamydia och harpest. Levofloxacin (Tavanic) har ett bredare spektrum innefattande atypiska luftvägsbakterier och är något bättre på Grampositiva bakterier.används även vid behandling av tuberkulos. Moxifloxacin, (Avelox ) har bättre aktivitet mot Pneumokocker (inklusive penicillinresistenta stammar) än övriga kinoloner och hyfsad effekt på stafylokocker samt god effekt på atypiska agens inkl Legionella. Man bör dock vara restriktiv med medlet eftersom man vet att resistensutveckling på den Grampositiva sidan varit snabb för tidigare kinoloner. Effekten på Pseudomonas är å andra sidan betydligt sämre än för ciprofloxacin. Rifampicin (Rimactan) Stör bakteriens RNA-syntes. God effekt på grampositiva bakterier även i vilofas, men hög risk för resistensutveckling om singelbehandling. Hög interaktionsrisk med andra läkemedel inkl p-piller. Noggrann genomgång av övriga mediciner. Kroppsvätskor färgas röda vid användning, ffa urinen, men även kontaktlinser kan bli missfärgade. Leverpåverkan vanligt och bör kontrolleras regelbundet. Indikationer: Skall alltid sättas in i samråd med infektionsspecialist! Främst ett medel mot tuberkulos. Används även vid främmandekropps-infektioner i kombination med tex Ciprofloxacin. Oxazolidinoner För närvarande är Linezolid (Zyvoxid) det enda preparatet i denna grupp. Verksamt på grampositiva och anaeroba bakterier genom att hämma bakteriens proteinsyntes. Övergående påverkan på blodbilden och risk för perifer neuropati och opticusneurit vid längre tids behandling varför behandlingstiden i regel ej får vara längre än 28 dagar. Risk för serotonergt syndrom vid samtidig behandling med SSRI! Indikationer: Specialistpreparat! Används vid behandling av infektioner orsakade av resistenta grampositiva bakterier.
13 Daptomycin (Cubicin) Daptomycin är endast aktivt mot grampositiva bakterier. Är ett alternativ vid behandling av MRSA. Finns endast som intravenös beredning. En fördel är att det endast behöver doseras en gång per dag. Kan bl a ge rhabdomyolys. Specialistpreparat. Kolistin (Tadim) Används vid behandling av multiresistenta Gramnegativa bakterier. Nefro- och neurotoxiskt. Specialistpreparat. Finns även för inhalation (cystisk fibros). Waran och antibiotika Följande antibiotika kan påverka Waraneffekten och kräver noggrannare PK-kontroller: Isoxazolylpenicilliner (Heracillin, Ekvacillin) Trimetoprim-Sulfa (Eusaprim, Bactrim) Makrolider (Ery-Max) Kinoloner (Ciproxin, Tavanic, Avelox) Metronidazol (Flagyl) Rifampicin (Rimactan) Antibiotika och föda Ges med måltid Doxycyklin Nitrofurantoin Erythromycin Fusidinsyra Cefadroxil Ges fastande Penicillin V Isoxazolylpenicillin Övriga Makrolider Kinoloner Ceftibuten Rifampicin
14 Myter om antibiotika: Det går i regel bra att dricka alkohol när man medicinerar med antibiotika, undantaget Metronidazol, som kan ge en antabusliknande effekt. Däremot bör patienten vara måttlig i sin alkoholkonsumption så inga antibiotikadoser glöms bort! Lycka till! Förklaring till i texten förkommande förkortningar MRSA MeticillinResistenta Staphylococcus Aures ESBL - Extended Spectrum Beta Lactamase UVI - urinvägsinfektion pnuvi dubbelinfektion Pneumoni och urinvägsinfektion