Sida 1 av 7 Startsidan 2008-02-18 Studies of preoperative evaluation and surgical procedures for gastroesophageal reflux disease Bengt Håkanson, verksam vid Kirurgiska kliniken Ersta sjukhus i Stockholm, presenterar här sin avhandling om utredning och kirurgisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom. Huvudhandledare var Anders Thorell, också verksam på Ersta sjukhus. Avhandlingens övergripande målsättning var att granska olika aspekter av preoperativa undersökningar samt effekter av olika tekniker i samband med kirurgisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD). Avhandlingen är sammansatt av fyra delarbeten. Delarbete ett och fyra undersökte värdet av preoperativ manometri 1 respektive ny trådlös teknik vid esofageal ph mätning 2. Delarbetena två och tre utvärderade olika kirurgiska tekniker vid behandling av GERD, dels den laparoskopiska i jämförelse med den tidigare traditionella öppna tekniken 3 dels effekterna av en endoskopisk antirefluxbehandling 4. Delarbete 1 Sväljningsbesvär är vanligt förekommande hos patienter med refluxbesvär och hiatusbråck men är också en vanlig sidoeffekt till antirefluxkirurgi. Preoperativ esofagusmanometri utförs vanligen inför ställningstagande till antirefluxkirurgi. Syftet är trefaldigt: 1. Diagnostiskt för att utesluta specifika motorikrubbningar som exempelvis akalasia kardiae, 2. Att bestämma LES övre begränsning för att rätt kunna placera Avhandlingssammanfattning Studies of preoperative evaluation and surgical procedures for gastroesophageal reflux disease Bengt Håkanson, verksam vid Kirurgiska kliniken Ersta sjukhus i Stockholm, presenterar här sin avhandling om utredning och kirurgisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom. Huvudhandledare var Anders Thorell, också verksam på Ersta sjukhus. ph-sonden vid ambulatorisk 24 timmars ph mätning och 3. För att kunna anpassa den kirurgiska tekniken till det rådande manometriska mönstret, huvudsakligen för att åstadkomma vad som anses vara en mindre obstruerande plastik vid hypotensiv esofagusperistaltik, det vill säga så kallad tailoring. Nyttan av rutinmässig preoperativ manometri är dock omtvistad om än vanligen utförd. Frågeställningen i studie 1 var huruvida det går att påvisa en relation mellan preoperativa sväljningsbesvär och esofagusdysmotorik och om preoperativ esofagusmanometri förmår förutsäga graden av postoperativa sväljningsbesvär. Av 200 konsekutivt opererade patienter som genomgått öppen partiell posterior fundoplikation utfördes en retrospektiv analys hos 191 patienter av esofagusmanometridata och förekomsten av pre- respektive postoperativa sväljningsbesvär. Standardiserad esofagusmanometri och självskattning av eventuellt förekommande sväljningsbesvär utfördes preoperativt inför ställningstagande till antirefluxkirurgi. Minst ett år
Sida 2 av 7 postoperativt fick patienterna ånyo skatta graden av sväljningsbesvär. Esofagusmanometri utvärderades enligt särskilt protokoll. Relationen mellan förekomst av preoperativ dysmotorik och pre- och postoperativ dysfagi visas i tabell 1 och figur 1. Preoperativ dysfagi (51 %) liksom dysmotorik (31 %) var vanligt förekommande. Samtidig dysfagi och dysmotorik förekom hos 18 procent av patienterna (tabell 1). Postoperativt minskade förekomsten av dysfagisymtom signifikant till 23 procent av patienterna oberoende av preoperativt motoriskt status (figur 1). Sammanfattande slutsatser 1. Preoperativ dysfagi är ej systematiskt relaterad till dysmotorik preoperativt. 2. Rutinmässigt utförd preoperativ esofagusmanometri förefaller ej kunna förutsäga utveckling av postoperativ dysfagi. Delarbete 2 Laparoskopisk antirefluxkirurgi introducerades utan föregående studier av dess effekter i jämförelse med traditionell teknik. Den laparoskopiska tekniken har ifrågasatts, framförallt med avseende på hållbarhet av plastiken med åtföljande hög förekomst av användning av protonpumpshämmare (PPI) postoperativt, alternativt behov av reoperation. Delarbete 2 är en prospektiv randomiserad studie som utfördes för att jämföra kliniskt utfall mellan öppen och laparoskopisk teknik vid bakre partiell fundoplikation. Inklusionskriterier var typiska refluxsymtom, esofageal syraexposition >4 procent av registrerad tid, ålder?18 år och verifierad esofagit grad II eller högre enligt Savary-Miller i händelse av icke-konklusiv ph-mätning. Patienter med Barretts esofagus och intestinal metaplasi inkluderades ej i studien. Samanlagt 192 patienter randomiserades till öppen eller laparoskopisk bakre partiell fundoplikation. Preoperativt utreddes patienterna med gastroskopi, esofagusmanometri och ph-mätning samt standardiserat frågeformulär för symtomskattning. Patienterna följdes med upprepade undersökningar i enlighet med preoperativt protokoll samt med avseende på kliniskt förlopp efter ett och tre år. Kliniskt utfall analyserades enligt intention-to-treat. Standardiserad öppen (n=93) eller laparoskopisk (n=99) bakre partiell fundoplikation utfördes. Grupperna var lika med avseende på ålder, kön, BMI, sjukdomsduration, esofagitgrad, esofageal syraexposition och förekomst av hiatusbråck. Per- och postoperativa komplikationer var vanligare i den öppet opererade gruppen medan vårdtid, återhämtning och sjukskrivningstid var kortare i den laparoskopiska gruppen (tabell 2). Lindring av typiska refluxsymtom var signifikant inom respektive grupp och likartad mellan grupperna (p=0,37 för halsbränna, p=0,54 för regurgitation och p=1,0 för dysfagi) efter tre år. Esofageal syraexposition
Sida 3 av 7 reducerades signifikant inom respektive grupp under uppföljningstiden. Ingen signifikant skillnad förelåg mellan grupperna beträffande esofageal syraexposition efter tre år, tabell 3. Symtomatiska recidiv var vanligare i den laparoskopiskt opererade gruppen men skillnaden var inte statistiskt signifikant (tio jämfört med fyra patienter, p=0,17). Antalet operationer för recidiv var dock signifikant högre i den laparoskopiska gruppen, p=0,035 (n=8 jämfört med 1). Postoperativa ärrbråck var vanligare i den öppet opererade gruppen, från vilken sju patienter opererades för denna diagnos jämfört med ingen patient från den laparoskopiska gruppen. Totalt antal operationer (för symtomatiskt recidiv eller ärrbråck) skiljde sig ej mellan grupperna (p=1,0). Ingen signifikant skillnad förelåg mellan grupperna beträffande syrareducerande behandling till följd av typiska refluxsymtom efter tre år, p=0,28 (fem öppet respektive tio laparoskopiskt opererade patienter). Sammanfattande slutsatser 1. Öppen och laparoskopisk bakre partiell fundoplikation gav god och likartad reduktion av esofageal syraexposition samt kontroll av typiska refluxsymtom under tre års uppföljning. 2. Öppen fundoplikation medförde ökade per- och postoperativa komplikationer, längre vårdtid och längre tid för återhämtning jämfört med laparoskopisk operation. 3. Totala frekvensen av operationer (recidiv av GERD samt postoperativa ärrbråck) skiljde sig ej mellan grupperna. 4. Våra data talar för att laparoskopisk teknik skall betraktas som förstahandsalternativ vid kirurgisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom. Delarbete 3 Kirurgisk behandling av GERD innefattar laparoskopisk eller öppen fundoplikation och är förutom risken för perioperativa komplikationer associerad med förekomst av metodspecifika sidoeffekter, framförallt dysfagi och
Sida 4 av 7 så kallad bloating. På grund av detta har mindre invasiva metoder utvecklats varav endoskopisk gastroplikation är en sådan (EndoCinch, EGP). en har introducerats på många centra utan egentlig utvärdering. I delarbete tre undersöktes därför effekterna av EGP i en randomiserad placebokontrollerad studie. Fyrtiosex i övrigt friska patienter med typiska refluxsymtom, kontinuerlig PPI-behandling samt esofageal syraexposition?4 procent totalt, randomiserades till endoskopisk operation med EndoCinch alternativt endoskopisk sham-operation. Patienter med hiatusbråck större än tre cm axial längd eller Barretts esofagus exkluderades. Preoperativ utredning utfördes med gastroskopi, esofagusmanometri och ph-mätning samt generell och specifik quality of life skattning (QoL) med SF36 (short form 36) respektive GSRS (gastrointestinal symptom rating scale). Medicinförbrukningen dokumenterades i form av antal doser ekvipotenta med 20 mg omeprazol per vecka. Patienterna stratifierades för BMI (?25 kg/m2; >25 kg/m2). Ingreppen skedde under intubationsnarkos och patienterna allokerades till respektive grupp efter narkosinduktion. I båda grupperna användes övertub och tiderna för ingreppet gjordes likartat långa (cirka 30 minuter). Två?fyra prolensuturer sattes omedelbart distalt om z-linjen för att åstadkomma eftersträvad täthet. Primär resultatvariabel var postoperativ PPI-förbrukning efter tolv månader och upprepade undersökningar utfördes en och en halv, tre och tolv månader efter ingreppet. Vilket ingrepp som utförts var blindat för patient och undersökare under uppföljningen. Data analyserades enligt intention-to-treat. Tjugotvå patienter lottades till behandlingsgruppen och 24 till kontrollgruppen. Demografiska data skiljde sig ej mellan grupperna. Tre patienter exkluderades ur studien, samtliga från kontrollgruppen; en till följd av graviditet samt två till följd av uttalade refluxsymtom. De senare behandlades sedermera med laparoskopisk antirefluxkirurgi. I bägge grupperna sågs signifikant minskad PPI-konsumtion efter såväl en och en halv, tre som tolv månader jämfört med preoperativa data (tabell 4). Efter tre månader förelåg en signifikant skillnad i PPI-förbrukning mellan grupperna (tabell 1) med lägre förbrukning i behandlingsgruppen. Denna möjliga behandlingseffekt kunde dock inte påvisas ett år efter operationen. GSRS-poäng minskade signifikant i båda grupperna under hela uppföljningstiden, och på motsvarande sätt som för PPI-förbrukningen påvisades också en skillnad mellan grupperna efter tre månader, med mindre symtom i behandlingsgruppen (GSRS, figur 2). Ingen skillnad mellan grupperna förelåg dock ett år efter behandlingen. Varken LES-karakteristika eller esofageal syraexposition förändrades i någon av grupperna under uppföljningstiden jämfört med preoperativa data.
Sida 5 av 7 Sammanfattande slutsatser: 1. Endoskopisk gastroplikation minskar ej PPI-konsumtion eller refluxsymtom mer än placebo tolv månader efter behandling. 2. Endoskopisk gastroplikation medför ingen signifikant minskning i esofageal syraexposition eller förbättring av LES karakteristika vare sig tre eller tolv månader efter behandling. 3. Endoskopisk gastroplikation har ingen behandlingsfördel jämfört med placebo och kan därför inte rekommenderas som behandling för GERD. Delarbete 4 Tjugofyra timmars esofageal phregistrering ingår rutinmässigt i utredning inför eventuell antirefluxkirurgi. Traditionellt används transnasal, sondbaserad sensor vilken av många patienter dock upplevs som mycket besvärande, och inte sällan plågsamt. Huruvida resultaten från sondbaserad ph-registrering representerar normalsituationen beträffande esofageal syraexposition har därför ifrågasatts. En alternativ teknik med phsensor som fästs vid esofagusslemhinnan med sugteknik och trådlöst överför data (Bravo ) har utvecklats men är ej fullt utvärderad. I studien undersöktes därför genomförbarhet, överensstämmelse, reproducerbarhet och möjligt diagnostisk utbyte av 48 timmars trådlös esofageal ph-mätning jämfört mot traditionell sondbaserad ph-mätning. Femtiotre friska försökspersoner (fp) och 55 patienter som remitterats för utredning av övre gastrointestinala besvär talande för GERD rekryterades till studien. Samtliga fp och patienter genomgick samtidig sondbaserad och trådlös ph-mätning i två olika serier. Patienter med Barretts esofagus inkluderades ej. Samtliga deltagande genomgick symtom- och QoL-skattning (GSRS respektive SF36) och esofagus-manometri före gastroskopi och ph-mätningar. Trådlös ph-mätning utfördes med Bravo -kapsel som temporärt fästs i esofagusslemhinnan sex cm ovan z-linjen. Den sondbaserade ph-sensorn (slimline) placerades fem cm ovan LES enligt föregående esofagusmanometri hos 32 fp och 29 patienter (serie 1) eller under genomlysning för positionering till samma nivå som Bravo-sensorn hos 21 fp och 26 patienter (serie 2). Dygn ett utfördes phmätningarna samtidigt och under dygn två registrerades phdata enbart med trådlös teknik. Nio av fp i serie 2 hade tidigare genomgått undersökning i serie 1. Fp och patienter skattade fysisk aktivitet, måltidsfrekvens och volym i jämförelse med ett normalt dygn, under mätningarna. Grupperna var lika med avseende på ålder och kön men BMI och GSRS poäng var högre och SF36 poäng signifikant lägre i patientgruppen. Två fp exkluderades, på grund av påvisad esofagit vid gastroskopi respektive anamnes på låggradig halsbränna enligt GSRS före undersökningarna. Totalt kunde ph-data analyseras hos 87 procent av fp och patienterna. Generellt gav den traditionella tekniken approximativt tvåfalt högre värden för syraexposition jämfört med trådlös teknik, såväl för dag ett och dag två som totalt. Denna skillnad tenderade dock att försvinna hos patienter dag två samt totalt. Det förelåg en höggradigt signifikant korrelation mellan Bravo- och slimlinegenererade ph-data (figur 3). Gränsvärde för total fraktionstid med ph <4 för trådlös mätning beräknades till 1,9 procent, baserat på regressionslinjen för syraexpositionsvärden med de två teknikerna samt den traditionella teknikens övre normalvärde på fyra procent (figur 3). Konkordans (diagnostiskt utbyte) beräknades till 81,5 procent med både fp och patienter inräknade. Bland-Altman analys visade att medelskillnaden mellan slimline och Bravo ph-värden var 3,2 ± 3,4 procent, vilket ger intervallet (= limits of agreement, medelvärde ± 2SD) 3,7 till 10,0 procentenheter, figur 4. Variationskoefficienten (CV) var hög för bägge teknikerna (60,1 ± 26,3 procent för slimline respektive 66,0 ± 47,3 % för Bravo). Subjektivt skattade såväl fp som patienter signifikant mindre födointag (beträffande både frekvens och volym) samt lägre fysisk aktivitet dag ett när slimlinekatetern var på plats.
Sida 6 av 7 Sammanfattande slutsatser 1. Trådlös ph-mätning med Bravo - kapsel är genomförbar och väl tolerabel. 2. Den trådlösa tekniken underskattar esofageal syraexposition jämfört med traditionell teknik vilket medför behov av korrigerade normalvärden. 3. Graden av överensstämmelse mellan teknikerna är inte tillräckligt hög för att dessa skall kunna anses vara direkt utbytbara i klinisk praxis. Avslutande diskussion Kirurgisk behandling av GERD har under det senaste decenniet successivt minskat i frekvens såväl i Sverige som internationellt. Den aktuella avhandlingen har inte haft som målsättning att belysa tänkbara orsaker till detta. Möjligen kan dock spekuleras att orsaken bland annat står att finna i att antirefluxkirurgin hamnat i visst vanrykte, dels på grund av en alltför hög frekvens av sidoeffekter och behandlingskrävande återfall, dels att en nyligen utkommen rapport från SBU slagit fast att farmakologisk behandling med PPI synes vara relativt ofarlig, även vid långtidsbehandling. Det står dock klart att för att uppnå goda resultat med kirurgisk behandling av GERD krävs såväl optimerad preoperativ utvärdering för att välja rätt patient till rätt behandling som möjligheter att erbjuda så god kirurgisk behandling som möjligt. Det aktuella avhandlingsarbetet har haft till övergripande syfte att belysa dessa aspekter. Beträffande preoperativ manometri kan således fastslås att
Sida 7 av 7 undersökningen har dålig förmåga att förutsäga vilka patienter som löper risk att utveckla postoperativ dysfagi. Här finns en klar potential för utveckling av preoperativa rutiner för att förbättra patientselektionen. Esofageal ph-registrering bör dock av allt att döma även i fortsättningen vara en obligat del i den preoperativa utredningen. Att underlätta undersökningen för patienten och därmed öka representativiteten av de data som utvinns kan sannolikt åstadkommas med hjälp av trådlös överföring med Bravo-kapsel. Tekniken är dock inte direkt utbytbar mot den sondbaserade tekniken för kliniskt bruk och synes behöva utvecklas ytterligare med avseende på precision. Om dessutom normalvärden kan fastställas för den trådlösa tekniken kan denna komma att bli standard för esofageal ph-mätning. Endoluminala tekniker kan vara ett attraktivt behandlingsalternativ till laparoskopisk antirefluxkirurgi för behandling av selekterade patienter med GERD, sannolikt framförallt de med låggradig sjukdom. Den i avhandlingen utvärderade tekniken (EGP) tycks dock inte ha någon plats i behandlingsarsenalen på grund av otillräcklig effekt. En modifierad variant av endoskopisk sutureringsteknik så kallad full-thickness plication har introduceras, och framtida utvärderingar får utvisa om denna teknik kan medföra mer hållbara resultat. För patienter med uttalad refluxsjukdom visar den i avhandlingen ingående randomiserade studien att laparoskopisk fundoplikation dock kan ge goda resultat även på lång sikt, och att operationen i första hand bör utföras med laparoskopisk teknik. Vilken plastik som är optimal i det enskilda fallet, när laparoskopiskt tillvägagångssätt används, återstår dock att fastställa, liksom huruvida förstärkning av hiatus med exempelvis patch kan minska frekvensen av rehernieringar och därmed även risken för uppkomst av symtomatiskt recidiv. Bägge dessa frågeställningar är exempel på kliniska forskningsmässiga utmaningar inom området som kan bidra till att förbättra resultaten för de selekterade patienter som faktiskt bör rekommenderas att genomgå kirurgisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom. Delarbeten 1. Hakanson BS, Thor KB, Pope CE, 2nd. Preoperative oesophageal motor activity does not predict postoperative dysphagia. Eur J Surg 2001; 167(6):433-7. 2. B Hakanson, P Berggren, S Granqvist, O Ljungqvist and A Thorell. Comparison of wireless 48-hour (Bravo) versus traditional ambulatory 24- hour esophageal ph monitoring. Submitted for publication 2007. 3. Hakanson BS, Thor KB, Thorell A, Ljungqvist O. Open vs laparoscopic partial posterior fundoplication. A prospective randomized trial. Surg Endosc 2007; 21(2):289-98. 4. Montgomery M, Hakanson B, Ljungqvist O, et al. Twelve months follow-up after treatment with the EndoCinch endoscopic technique for gastro-oesophageal reflux disease: a randomized, placebo-controlled study. Scand J Gastroenterol 2006; 41(12):1382-9. Bengt Håkansson Stockholm bengt.hakansson@erstadiakoni.se Svensk kirurgisk förening www.svenskkirurgi.se