Lungemboli UpDate 2014

Lungemboli UpDate 2014 Mårten Söderberg, överläkare, informationsläkare VO Internmedicin Södersjukhuset, 118 83 Stockholm marten.soderberg@sodersjukhuset.se tel 08-616 3129

Sandro Botticelli (1445-1510). La Nascita di Venere (1485) 2

Riskfaktorökning, Odds Ratio Hög riskfaktorökning (OR >10) Fraktur (höft, ben) Stor kirurgi Ryggmärgsskada Plastikoperation (höft, knä) Stort trauma AT-brist, hmz APC-R AMI inom 3 mån Sjh vård för FF/svikt Tidigare VTE Medelhög riskfaktorökning (OR 2-9) Artroskopi i knä CVK P-piller, IVF, HRT Graviditet/postpartum Autoimmun sjukdom Cancer, kemoterapi Hjärtsvikt Respiratorisk insufficiens Stroke med pares Infektion (pn, UVI, HIV) Heterozygot APC-resistens Ospecificerad trombofili Östrogen, Epo-behandl Hyperhomocysteinemi Protrombingenmutation Svag riskfaktorökning (OR <2) Ökande ålder Graviditet/antepartum Laparoskopi Varicer Immobilisering > 3d Diabetes, fetma, HT OR, Odds ratio. AT, antitrombin, hmz, homozygot, APC-R, APC-resistens. CVK, central venkateter. HRT,hormone replacement therapy. IVF, in vitro fertilization. HT, hypertoni. Ref: Anderson FA, Spencer FA. Risk Factors for VTE. Circulation 2003;107:9-17. SBU Blodpropp. 2002. ESC Guidleines 2014

D-dimer Nedbrytningsprodukter av fibrinogen i plasma. Sensitivitet 68-100% men låg specificitet. Olika känsliga metoder. Kvantitativa ELISA-metoder bäst. Bidrar till att utesluta men inte bekräfta VTE. Förhöjda nivåer 1:a veckan vid VTE, sjunker därefter D-dimer kan vara lågt första dygnet! Fördelar: Negativ/normal D-dimer (<0.25 mg/l) i komb. med låg klinisk sannolikhet = låg sannolikhet för DVT/LE Nackdelar: Höga värden ses hos äldre, vid infektioner, inflammationer, DIC, septikemi, malignitet, blödning, graviditet, trauma, kirurgi, sjukhusvårdade, mm Bates SM, et al. ACCP 9 th Guidelines. Diagnosis of DVT, in: Antithrombotic therapy.. Chest 2012;141:e351s-e418s

Lungemboli - epidemiologi Dödlig lungemboli hos vuxna: 15% av alla pt på sjukhus 70% får diagnos först vid obduktion Av de som avlider dör 2 / 3 första timmen Endast 50% av de som avlider i LE har massiv LE Endast subsegmentella LE hos c:a 20% av de som avlider Det gäller att misstänka, diagnosticera och behandla i tid! Bakomliggande sjukdomar avgör oftast prognosen! Vårdprogram för VTE och AVK-behandling hos vuxna, Sahlgrenska Universitetssjukhuset 2004.ESC Guidleines 2014.

LE definitioner enligt AHA 2011 Massiv LE Akut LE med kvarstående hypotension (SBP <90 mm Hg i >15 min eller behov av inotropt stöd, som inte beror på annan orsak än LE, som t ex arytmi, hypovolemi, sepsis el vänsterkammarsvikt), pulslöshet, eller uttalad bradykardi (HR <40/m med chocksymtom) Submassiv LE Akut LE utan tecken på systemisk hypotension (SBP < 90 mmhg) men med tecken på HK-dysfunktion eller myokardskada Låg-risk LE Akut LE utan fynd av kliniska markörer som talar för sämre prognos som definierar massiv- och sub-massiv LE

7 Lungemboli symtom Symtom Prevalens Dyspné 80% Bröstsmärta (pleurasmärta) 52% Bröstsmärta (substernal) 12% Hosta 20% Svimning 19% Hemoptys 11% Alla symtom och fynd är ospecifika och kan förekomma vid många olika sjukdomar Bell. Simon. DeMets. Am J Med. 1977;62:355. Miniati M, Prediletto R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:864-7

8 Lungemboli fynd Fynd Prevalens Takypné 20/min 70-90% Rassel vid auskultation 50-60% Takykardi >100/m 30-45% Temp 37,5 o -38,5 o C 40% Samtidig djup ventrombos 15% Cyanos 10% Stein PD, Salzman HA, Weg JG, et al. Am J Cardiol 1991;68:1723-24

Wells score vid Lungemboli Kliniskt fynd eller symtom Poäng Lungemboli lika eller mer sannolik än andra diagnoser 3 Kliniska tecken på DVT 3 Immobilisering 3 d eller större kirurgi inom 4 v 1,5 Tidigare verifierad VTE 1,5 Puls > 100 / min 1,5 Malignitet under behandling senaste 6 mån eller palliation 1 Hemoptys 1 < 4 p: Låg sannolikhet för LE 4 p: Hög sannolikhet för LE Wells PS, et al. Lancet 2001, SoS 2004, SBU. vanbelle, et al. Christopher study 2006.

Lungemboli - atypiska symtom Misstänk alltid LE vid oklara fynd av: Försämring vid hjärtlungsjukdom (KOL/hjärtsvikt) Subfebrilitet ffa postoperativt Arytmi, svimning, andnöd Andnöd och bröstsmärta, även vid TropT- och EKGförändringar! Recidiverande pleuropneumonier Nedsatt kondition, trötthet hos cancerpt Eriksson H. Sahlgrenska Univ sjukhuset, Internetmedicin 2014

Lungemboli - atypiska symtom Lungemboli är däremot ovanligt hos: Yngre, utan riskfaktorer med få fynd och med infektionssymtom! Pt med enbart bröstsmärta Pt där annan diagnos är säkerställd, t ex aortadissektion, pneumoni, hjärtinfarkt, sepsis, KOL/exacerbation med NLI som svarar kliniskt adekvat på given behandling Var alltid beredd att ompröva din diagnos! NLI, nedre luftvägsinfektion

Hjälpmedel vad talar för LE? 12 EKG Lungrtg Blodgas Övergående EKG förändringar är vanligt! Takyarytmi, förmaksflimmer, ST-T-förändringar, grenblock, högerbelastning, QRS-patologi, T- negativisering, S 1 Q 3 T 3, Atelektas, infiltrat, pleuravätska, lunginfarkt, kilformad defekt, hjärtförstoring, uppdragen diafragma, fokal oligemi Typiskt blodgasfynd: Hypoxi, hypokapni Hjärt-eko Påvisad tromb, HF/HK påverkan, mm Markörer BNP, Troponiner, D-dimer, CRP?

EKG T-negativisering S 1 Q 3 T 3 13

Lungemboli och lungröntgen Det är omöjligt att bedöma om ett infiltrat är orsakat av LE eller pneumoni Infiltrat är vanliga vid LE på grund av ischemi, blödning eller infarkt Infiltrat måste bedömas tillsammans med anamnes, symtom och status Feber och CRP-stegring ses vid både LE och pneumoni LE kan förekomma med normal lungrtg Nyman U. Radiologisk diagnostik av lungembolism. I: Gottsäter A, Svensson PJ. Venös tromboembolism. Studentlitteratur 2010

Lungröntgen Frontal lungrtg med obstruktion av a pulmonalis Lungröntgen med lungblödningar och ödem 15

Ekokardiografiskt fynd Ekokardiografi Normal HK-funktion <4% Nedsatt HK-funktion med bevarat BT 5-10% HK-svikt och chockbild 30 % Sjukhusmortalitet Högerkammardysfunktion (AHA Scientific Statement 2011*) - Förekomst av minst en av följande: 1. HK-dilatation (apikal HK diameter /LV diameter: 0.9) 2. RV-dilatation (RV diameter delat med VK diameter 0.9) på DT thorax 3. Ökning av NT-pro-BNP (>500 pg/ml) 4. EKG förändringar: nytillkommen komplett/inkomplett höger grenblock, anteroseptal ST-förändring eller anteroseptal T-vågsinversion) Myokardnerkos definieras som - Ökning av Troponin I (>0.4 ng/ml) eller troponin T (>0.1 ng/ml) HK, höger kammare, VK, vänster kammare, DT, datortomografi, BNP, brain natriuretic peptide, NT, N-terminal BNP *Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Management of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2011;123;1788-1830

Ekokardiografi >50% normala TTE vid LE Högerkammarpåverkan, definition: Direkt påvisande av tromb Ökat PAP > 50 mmhg Dilaterad HK > 30 mm HK/VK > 1 Paradoxal väggrörlighet Tricuspidalisinsufficiens >2,6 m/sek Dilaterad V Cava eller A Pulmonalis Vid svår chock kollaberar HK TTE, tranthorakal ekokardiografi, PAP, pulmonary artery pressure, HK, högerkammare, VK, vänster kammare. McConnell MV et al. Regional RV dysfunction Am J Cardiol 1996;78:469-73. Ribeiro A. Doctoral Diss, Karolinska Institutet. 1999

Kill Your Darlings! Infiltrat på rtg och CRP-stegring är inte alltid pneumoni! EKG-förändringar och troponinstegring är inte alltid hjärtinfarkt Var alltid beredd att ompröva din diagnos! 18

Lungskintigrafi Ventilations (V)- och perfusions- (Q) skintigrafi. Injektion av isotop (Tc, Xe, Kr) Dx: V/Q mismatch (normal ventilation i emboliserat område) Fördelar: Rel lättillgänglig, noninvasiv. Få biverkningar. Normal perfusionsscintigrafi i komb med låg klin sannolikhet utesluter relevant LE Nackdelar: Endast kontorstid. Många inkonklusiva undersökningar, tolkningsvariationer, låg specificitet. 16% av friska har patol Q-scan. Ref: The PIOPED Investigators. Value of V/Q-scans.JAMA 1990;20;33-39. PISA-PED 1996

Färgad frontal lungscintigrafi (gamma scan) med LE höger underlob Perfusionsscint med hög sannolikhet för LE. Multipla segmentella perfusionsdefekter 20

11. Diagnosis of pulmonary embolism (perfusion and ventilation scans) In another patient with pulmonary embolism, a perfusion scan shows that an embolus has stopped the blood flow to part of one lung. The ventilation scan shows that this area is ventilated normally. Perfusion Ventilation 21

DTLA (datortomografi av lungartärer) DTLA / spiral-ct teknik / Multi-slice: 1-2 mm snitt, 32 snitt/s. Specificitet: 89-100% Sensitivitet: 64-100%, Dx: Ursparning i kontrastförstärkta artärer Utnyttja DT-bilden: H-V kammar tvärdiameterratio >1,5 indikerar HK-påverkan Fördelar: Lättillgänglig, snabb (10-20 s), kräver ej kateter Differentialdiagnostiskt. Numera förstahandsmetod! Nackdelar: Hög kontrastdos (dock lägre än vid pulm-angiografi) Låg diagnostisk säkerhet vid subsegmentell LE. Risk vid njursvikt, diabetes (metformin), graviditet (risk för fosterskada dock försumbar) Ref: Christiansen 1997, Remy-Jardin 1998, Goodman 1995 m fl

DT thorax med LE 23

DTLA med lunginfarkt 24

Fyllnadsdefekt i en pulmonalisgren vid pulmonalisangiografi. 25

Kronisk lungembolism Endogen/idiopatisk LE har högre recidivrisk än de med exogen riskfaktor, ev upp till 50% på 5 år Pt med kvarvarande dyspné 6 mån efter LE bör utredas avseende kronisk LE/pulmonell hypetyenison med Eko, lungrtg, scint. Förläng antikoagulantia tills utredningen är klar Pt med KOL/hjärtsvikt el annan kron hjärtlungsjukdom bör redan initialt bedömas avseende långtidsbehandling

Markörer för riskstratifiering * Kliniska markörer HK dysfunktion Chock Hypotension (SBT <90 mmhg) HK dilatation, hypokinesi mm på hjärtecho/dt/hjärt-kateterisering Förhöjt BNP/NT-proBNP Myokardskada Troponiner förhöjt SBP, systolisk blodtryck, HK, höger kammare, DT, datortomografi *ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute PE. Eur Heart J 2014; doi:10.1093/eurheartj/ehu283

Tecken på instabil hemodynamik vid akut lungemboli, 2 eller flera av följande kriterier: Blodtryck <100 mmhg (el. blodtrycksfall >50 mmhg) Troponin stegrat Dödens triad (2 av 3: svår dyspné, syncopé, puls>bt) Hypoxi (saturation <95% hos lungfrisk) Högerkammarpåverkan på ekokardiografi BNP stegrat >500 pg/ml Ref: Blombäck M et al. Koagulationsnytt 2006, 2010

Puls > blodtryck

PESI - Pulmonary Embolism Severity Index (original) - Bedömning av risken för mortalitet inom 30 dygn Variabel Ålder i år, 1 poäng per år Manligt kön Cancer (aktiv) Kronisk hjärtsvikt Kronisk lungsjukdom Hjärtfrekvens > 110 / min Systolikst blodtryck < 100 mmhg Andningsfrekvens > 30 / min Kroppstemperatur < 36 Ändrat mentalt status Arteriellt syretryck < 90% Original poäng Ålder i antal år + 10 poäng + 30 poäng + 10 poäng + 10 poäng + 20 poäng + 30 poäng + 20 poäng + 20 poäng + 60 poäng + 20 poäng PESI I PESI II PESI III PESI IV PESI V < 66 p 66-85 p 86-105 p 106-125 p > 125 p Mycket låg mortalitetsrisk, < 1,6% Låg risk, 1,7-3,5% Moderat risk, 3,2 7,1% Hög risk, 4,0-11,4% Mycket hög risk, 10,0-24,5%

spesi - Simplified PESI Pulmonary Embolism Severity Index - Bedömning av risken för mortalitet inom 30 dygn Variabel Poäng Ålder > 80 år 1 Canceranamnes 1 KOL eller hjärtsvikt 1 Takykardi (HF > 110/min) 1 Blodtryck < 100 mmhg 1 Saturation < 90% 1 0 poäng = LÅG RISK = 1.1% mortalitetsrisk inom 30 dygn 1 poäng = HÖG RISK = 8,9% mortalitetsrisk inom 30 dygn "This study shows that the simplified PESI successfully predicts 30-day mortality after acute symptomatic PE. The simplified score had good discrimination and calibration, and an external data set validated the generalizability of its predictive accuracy. Ref: Jimenéz D, Aujesky D, Moores L, et al. RIETE Investigators. Simpification of the pulmonary embolism severity index for prognostication Arch Int Med 2010;15:1383-9

Riskstratifiering, ESC Guidelines 2014 32 Tidig mortalitetsrisk relaterad till lungembolism Chock eller hypotension Riskmarkörer och scorer PESI III-V eller spesi >1 HK-dysfunktion påvisad bilddiagnostiskt Kardiella hjärtmarkörer 1 Hög + (+) 2 + (+) 2 Intermediär Intermediär - hög - + Båda positiva Intermediär - låg - - En eller ingen positiv Låg - - Båda negativa (om gjort) 1 BNP, troponin 2 Vid chock/hypotension behöver inte PESI beräknas

PERC Pulmonary Embolism Rule-out Criteria - hos lågrisk-patienter Kriterium Ålder < 50 år Puls < 100 /min Perifer saturation > 94% Ingen hemoptys Kriterium Ingen ensidig bensvullnad Ingen nylig kirurgi Ingen tidigare DVT eller LE Ingen hormonbehandling Om alla kriterier är uppfyllda är risken för LE < 2 % Carpenter CR, Keim SM, et al. Differentiating low-risk and no-risk.. J Emerg Med 2009;36:317-22 Klin JA, Mitchell AM, et al. Clinical criteria to prevent.. J Thromb Haemost 2004;2:1247-55

DVT/LE vid graviditet Ultraljud (UL) i första hand MRA om UL inte är tillgängligt eller inte konklusivt Diagnostik V/Q-scint med reducerad aktivitet förstahandsmetod (?) - ger minst stråldos till modern och obetydlig dos till fostret. DTLA bra alternativ om scint inte är tillgängligt. Behandling Alltid UFH/LMH, aldrig warfarin eller NOAK. Svår situation: LE med chock i sen graviditet eller direkt postpartum vad göra? MRA, magnetresonanstomografi med angiografi. DTLA, datortomografi av lungartärer.

35

2014-12-04 36 Alternativ till Waran Andra AVK-medel vita warfarin vita warfarin, licens warfarin fenprokumon, licens acenokumarol, licens Warfarin Orion Marevan Warfarin AB Unimedic Marcoumar Sintrom Långtids-LMH dalteparin tinzaparin enoxaparin Fragmin (inj) Innohep (inj) Klexane (inj) Faktor II hämmare dabigatran Pradaxa Faktor Xa-hämmare fondaparinux rivaroxaban apixaban Arixtra (inj) Xarelto Eliquis

2014-12-04 37 Perorala alternativen till warfarin; NOAK Läkemedel Indikation 2014 Beredning dabigatran Pradaxa Förmaksflimmer DVT och LE Kapslar 75, 110 och 150 mg rivaroxaban Xarelto Förmaksflimmer DVT och LE Tabletter 2,5, 10, 15 och 20 mg apixaban Eliquis Förmaksflimmer DVT och LE Tabletter 2,5 och 5 mg NOAK= nya orala antikoagulantia, eller hellre, non-vitamin K orala antikoagulantia

Initial akut behandling Långtidsbehandling Förlängd behandling UFH, LMH fondaparinux warfarin dabigatran rivaroxaban apixaban Trombolys Embolectomi Cavafilter warfarin, INR 2-3 dabigatran rivaroxaban apixaban LMH? warfarin, INR 2-3, el 1.5-1.9 dabigatran? rivaroxaban? apixaban? 5 dagar 3 månader Tills vidare?

Indikationer för regional trombolys Sätt temporärt cava-filter, ultraaljudsledd punktion av v. poplitea, mekanisk trombektomi och därefter trombolys. Stentning om påvisad stenos. 1. Uttalad Flegmasia cerulea dolens/alba dvs med sekundär arteriell stas. Kombinerad trombolys arteriellt och venöst i första hand, i andra hand op. Ofta bakomliggande malignitet. 2. Proximal ileofemoral DVT i akut el kroniskt skede May- Thurners syndrom (vänster ben). Associerat med p-piller och graviditet. 3. Ev palliativt vid stora centrala tromboser

Algoritm som stöd för val av behandling Hypotension Massiv LE Hög risk Normotensiv icke massiv LE Låg risk HK dysfunktion (DT/Eko) el Pos markörer (BNP/TnT) Trombolys Intervention? Trombektomi? Submassiv LE Intermediär risk Ej rutinmässigt trombolys LMH/warfarin, (NOAK?) Ej HK dysfunktion Neg markörer Låg risk LMH/warfarin el Xarelto

Antikoagulantia Ge halvdos LMH eller bolusdos i v Heparin 5.000-10.000 E vid stark LE-misstanke innan undersökning! Tveksamt om det behövs vid DVT. Diagnosticerad DVT eller LE utan hemodynamisk påverkan: 1. LMH: Inj Fragmin 200 E/kg eller Innohep 175 E/kg sc x 1 i 5-6 d 2. Parallellt warfarin eller NOAK (Xarelto ges utan LMH) Waran/Warfarin Orion: Individuell dos, följ PK(INR) initialt ev PK 2,5-3,0 i 1-2 mån, därefter 2,0-3,0 hos de flesta. Obs! Patientinformation, interaktioner, konroller. En ansvarig kollega. Ompröva indikationen årligen och vid svängande PK! Möjlighet till egentest i patientskola (CoaguChek, MicroINR) Lind. Jansson. Läkartidningen 2006, ACCP Guidelines 2012, ESC Guidelines 2014. NOAK, non-vitamin A orala antikoagulantia

Antikoagulantia - rekommendationer Heparin iv infusion (UFH) Vid omfattande (livshotande) tromboembolism Initialt vid sinustrombos (?) Vid stor risk för allvarliga blödningar Initialt vid graviditet, hos överviktiga (ffa >120 kg) Vid gravt nedsatt njur- och/el leverfunktion (alkohol!) Vid cancerassocierad trombos och vid cytostatika, Endast LMH VTE vid graviditet efter UFH (obs att warfarin är kontraindicerat vid graviditet)! Inför planerade undersökningar eller kirurgi med blödningsrisk (skopi, px, prostata, tandutdragn, mm)

43 Lungemboli - trombolys eller ej? Normal cirkulation, normal ekokardiografi Ska inte ha trombolys. Heparin/LMH/warfarin har låg dödlighet och få risker. Bra klinisk effekt, evidens. Cirkulationspåverkan, instabil cirkulation (chock) Hypotension, takykardi, hypoxi trots O 2, el sviktande HK (akut pulmonell HT med HK-belastning). Bör ha trombolys. Beakta kontraindikationer. Klinisk erfarenhet, Guidelines ESC/ACCP. Högerkammarpåverkan men stabil cirkulation Trombolys eller heparin/lmh/warfarin? Det är fortf oklarheter. Nya studier 1 är pos men risker finns. 1 Meyer G, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk PE, PEITHOInvestigators. NEJM 2014;370:1402-11

PEITHO studien (Meyer G, et al. N Engl J Med 2014) RCT, n= 1006, tenecteplase (Metalyse) vs placebo vid akut LE med intermediär risk (submassiv LE, påvisad HK- och hjärtpåverkan) Resultat, tolkning Tenecteplase gav reducerad mortalitet och hemodynamisk kollaps inom 7 d Signifikant större risk för blödningar, ffa hjärnblödningar hos de som fick trombolys Man rekommenderar att använda riskstratifiering av normotensiva pt Tidig avancerad terapi med rekanalisering förebygger klinisk försämring hos pt med tecken på HK- och hjärtpåverkan Risken för blödningar ökar med åldern NNT= 25, NNH= 21. Fortfarande oklart vilka normotensiva pt med HK dysfunktion som bör ha trombolys Meyer G, Vicaut E, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk PE, PEITHOInvestigators. NEJM 2014;370:1402-11

PEITHO studien (Meyer G, et al. N Engl J Med 2014) Outcome Tenecteplase, n(%) Placebo, n (%) p värde Mortalitet, hemodynamisk kollaps inom 7 d 13 (2,6) 28 (5,6) 0,015 LE recidiv 1 (0,2) 5 (1,0) 0,12 Strokes, inkl blödningar, dag 7 12 (2,4) 1 (0,2) 0,03 Meyer G, Vicaut E, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk PE, PEITHOInvestigators. NEJM 2014;370:1402-11

46 90 % av LE - kliniskt stabila antikoagulantia Mål: hindra progress och död UFH/LMH och warfarin eller NOAK 5-10% av LE instabila trombolys/kirurgi? Överväg embolektomi (thoraxkirurgi) vid kontraindikation mot trombolys, el försämring trots trombolyskateter eller op Meyer G, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk PE, PEITHOInvestigators. NEJM 2014;370:1402-11

Potentiella fördelar med trombolys? tpa snabbare lys av emboli/tromb snabbare perfusionsförbättring snabbare förbättring av gasutbytet tpa förebygger kronisk vaskulär obstruktion reducerar akut pulmonell hypertension reducerar död i chock pga LE dock oklart v b långtidseffekter avseende mortalitet och recidivrisk

Trombolys vid LE/DVT Actilyse : iv bolus 10 mg, sen iv infusion 90 mg på 2 tim, reduceras vid vikt <65 kg. UFH avbrytes under trombolys. Undvik APTT >3 ggr utgångsvärde då tpa påbörjas. Tag APTT efter avslutad trombolys och därefter var 4:e tim tills värdet är nere på 2 ggr basalvärde. Då kan UFH återinsättes utan bolus. Dag 2-3 sedan ev LMH/warfarin. Intrakraniella blödningsrisken är c:a 0,5 2% Ökad blödningsrisk: ålder >70 år, BMI >30, pulm.kateter Ingen ökad risk: nylig op, cancer, blodtryck, kön

Kontraindikationer mot trombolys Absoluta kontraindikationer: Pågående blödning Tidigare intrakraniell blödning, stroke inom 6 mån Skada i CNS eller CNS tumör Större trauma, skallskada el kirurgi, inom 3 v Gastrointestinal blödning inom 1 mån Relativa kontraindikationer: Ålder > 75 år TIA inom 6 mån Infektiös endokardit, perikardit Nylig HLR, invasiv procedur 3 v Okontrollerad hypertoni (180/110) Pågående oral antikoagulantia Svår leversjukdom Pågående ulcus Graviditet, +1 v postpartum m fl ESC Guidelines on Acute PE. Eur Heart J 2014. ACCP 9 th Guidelines on antithrombotic therapy. Chest 2012

Vena Cava filter vid LE Indikation Klar kontraindikation mot antikoagulantia (AK) Recidiverande lungembolism trots AK Svåra blödningskomplikationer av AK Profylax mot LE under trombolys Risker, bl.a Migration, hela eller delar av filtret lossnar, embolisering, perforation, förlorad effekt, blödning, mm Teknik Inlägges perkutant över ledare Permanenta eller temporära (max 14 d) filter

V Cava filter Temporärt filter Permanent filter Permanent cavafilter

Hur länge ska man behandla? Behandlingstid ~3 mån 6 mån Indikation Distal första gångs-dvt, klar exogen utlösande faktor Ev första VTE med hög blödningsrisk Första endogen DVT, proximal DVT, Första lungemboli 12 mån Massiv LE, livshotande VTE Långtid Recidiv av VTE, pulmonell HT Allvarlig koagulationsrubbning

warfarin / Kontraindikationer Dålig compliance, t ex svår psykisk sjd, svårt följa provtagningsrutiner, demens, hög ålder Hög risk - alkoholism, drogmissbruk, stort NSAID-behov Graviditet - missbildningsrisk, blödningsrisk Ökad blödningsrisk, t ex allvarlig blodsjukdom, stroke, nyligen kirurgi ffa i CNS, ulcus, IBD Allvarlig lever- eller njursjukdom Malign hypertoni, blodtryck >180/100 mmhg Malabsorption, dysfagi Spridd malignitet ± cytostatikabehandling ÖKAD BLÖDNINGSRISK

Faktorer som påverkar AVK-behandling Aptit Nedsatt födointag ger högre PK Dosbehovet ökar ofta vid utskrivning pga bättre aptit Kost Alkohol Ålder, kön Allsidig kost rekommenderas Normalt K-vitaminintag underlättar behandlingen Måttligt intag kan ge lägre PK Högt intag ger ökad känslighet och högre PK Högt intag av ffa sprit kan ge esofaguserosioner Högre ålder ger ökad känslighet, Kvinnor mer känsliga än män

Faktorer som påverkar AVK-behandling Andra sjukdomar Bl a hypertoni, stroke, njursvikt, iscehmisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt, försämrad leverfunktion, blödningsrisk, magtarmsjukdom, immobilisering, nedsatt fysisk aktivitet, infektioner Compliance Glömd tablett, demens, psykisk sjukdom, missbruk av alkohol, droger, mm - kan påverka PK FÖR BÄSTA EFFEKT Klar indikation, motiverad/utbildad patient, säker provtagning och ordination, helst endast 1 dr/ssk, hög tillgänglighet

Fördelar med warfarin Nackdelar med warfarin Välkänt, dokumenterat Mycket erfarenhet Lågt pris, tillgängligt Vita/blåa tabletter Biverkningar kända Interaktioner kända Monitorering möjlig Antidot finns Farmakologin Lång halveringstid Individuell känslighet Blödningsrisk Andra biverkningar Tät monitorering Svårstyrt, interaktioner Färgämne

Warfarin/AVK-medel Nya antikoagulantia NOAK Kräver/kan monitoreras Långsamt insättande effekt Lång T ½ Smalt terapeutiskt intervall Många interaktioner (föda/l-m) Följsamhet god Pris ~1 kr/tabl Antidot Ja Kräver ej/kan ej monitoreras Snabbt insättande effekt Kort T ½ Brett terapeutiskt intervall Få interaktioner (föda/l-medel) Följsamhet okänd, god? Pris ~ 10 kr/kapsel/tabl Antidot - Nej Gottsäter A, Svensson PJ. Klinisk handläggning av venös tromboembolism. Studentlitteratur 2010

Karaktäristika Preparat warfarin WARAN dabigatran PRADAXA rivaroxaban XARELTO apixaban ELIQUIS Mekanism VKORC1 Trombin Faktor Xa Faktor Xa Prodrug Nej Ja Nej Nej Biotillgänglighet >95% 6.5% 80% 66% T max 72 96 tim 1 2 tim 2.5 4 tim 3 tim T ½ 40 tim 9 13 tim 7 11 tim 8 15 tim Monitoring Ja Nej Nej Nej Dosering 1 / d, enligt PK 1-2 / dag 1-2 / dag 2 per dag PK/APTT Ökar/förlänger (Ökar)/förlänger (Ökar)/förlänger (Ökar)/förlänger Njurelimination Ingen 80% 67% 25% Interaktioner Många Få Få Få Antidot Ja Nej Nej Nej Användning vid graviditet Nej Nej Nej Nej Ansell J. Warfarin versus new agents: interpreting the data. Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010: 221 8. Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors Annu Rev Med 2011; 62: 41 57

2014-12-04 59 dabigatran, Pradaxa Direkt trombinhämmare, Boehringer-Ingelheim C:a 6% biotillgänglighet, upptag kan variera Samtidigt födointag påverkar ej Maximal plasmakonc fås c:a 1 ½ tim efter intag Utsöndras till c:a 80-85% via njurarna Samtidig behandling med andra antikoagulantia avrådes Går att kombinera med ASA om stark indikation föreligger

2014-12-04 60 dabigatran, Pradaxa Direkt trombinhämmare, faktor II Lab kontroll finns (Hemoclot, ECT), men endast endast på special-lab kontorstid APTT förlängs av dabigatran, (APTT >70s innebär hög konc, PK >1,5 innbeär troligen överdosering eller ackumulation) Specifik antidot finns inte. Aktivt kol kan ges inom 2 tim, PCC och rfviia (NovoSeven ) har viss effekt. Protamin och plasma har ingen effekt. Hemodialys kan fungera vid allvarlig blödning. PK= protrombinkomplex, INR. APTT= aktiverad protrombintid. PCC= protrombinkomplexkoncentrat, Ocplex, rfviia= rekombinant faktor VIIa

2014-12-04 61

2014-12-04 62 Indikationer för dabigatran 2014 1. Profylax mot VTE efter elektiv ortopedisk knä/höftproteskirurgi Rekommenderad dos: 110 mg 1-4 tim postop, därefter 220 mg x 1, alternativt 150 mg x 1 hos patient 75 år eller vid nedsatt njurfunktion (GFR 30-50 ml/min)

2014-12-04 63 Indikationer för dabigatran 2014 2. Profylax mot TIA/Stroke och perifer arteriell emboli vid förmaksflimmer Prevention av stroke och SE vid FF med 1 riskfaktor: Tidigare stroke, TIA eller SE (systemisk emboli) Nedsatt vänsterkammarfunktion, EF <40% Hjärtsvikt, NYHA-klass 2 Ålder 75 år eller 65 år med diabetes, kranskärlssjd eller HT Rekommenderad dos: kapsel Pradaxa 150 mg 1x2, 110 mg 1x2 till > 80 år och vid nedsatt njurfunktion TIA= transitorisk ischemisk attack. SE= systemisk emboli. FF= förmaksflimmer. EF= ejection fraction. NYHA= New York Heart association, hjärtsviktsklassificering. HT= hypertoni.

2014-12-04 64 Indikationer för dabigatran 2014 3. Behandling av DVT och LE, och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna Rekommenderad dos startas EFTER initial LMH/UFH i minst 5 dagar. Kort behandlingstid (minst 3 mån) endast vid övergående riskfaktor (ex. nyligen op, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid bör baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE. Rekommenderad dos på denna indikation: kapsel Pradaxa 150 mg 1x2, el 110 mg 1x2 till äldre > 80 år och vid nedsatt njurfunktion

2014-12-04 Klinisk effekt och säkerhet vid VTE 65 Effekt och säkerhet undersöktes i två multicenter, randomiserade, dubbel-blinda, upprepade parallellgruppstudier: RE-COVER och RE-COVER II. Dessa studier jämförde dabigatranetexilat 150 mg 1x2 mot warfarin (mål-inr 2,0-3,0) hos pt med akut DVT och/eller LE. Det främsta syftet med studien var att avgöra om dabigatranetexilat var icke-underlägsen (non-inferior) warfarin för att minska förekomsten av av det primära effektmåttet som var en kombination av återkommande symtomatisk DVT och/eller LE samt relaterade dödsfall inom den 6 månader långa behandlingstiden. I de poolade RE-COVER och RE-COVER II studierna randomiserades totalt 5 153 patienter och 5 107 behandlades. Behandlingstiden med fast dos av dabigatran var 174,0 dagar utan övervakning av koagulationen. För patienter som randomiserats till warfarin var mediantiden inom det terapeutiska intervallet (INR 2,0-3,0) 60,6%. Studierna visade att behandling med dabigatran, 150 mg 1x2, var non-inferior till warfarin (non-inferiority marginal för RE-COVER och RE-COVER II: 3,6 för skillnad i risk och 2,75 för riskkvot).

2014-12-04 Undvik dabigatran (Pradaxa ): 66 Kontraindikationer el grupper där dabigatran ej testats Nedsatt leverfunktion (cirrhos: Child-Pugh B-C, koagulopati, blödningsrisk) Nedsatt njurfunktion (egfr < 15 ml/min, försiktghet vid egfr 15-29 ml/min) Stor blödningsrisk Barn < 18 år Kvinnor i fertil ålder (eg graviditet och amning) Inför planerad kirurgi, planerad elkonvertering? egfr= estimated Glomerular Filtration Rate, ml/min

2014-12-04 67 rivaroxaban, Xarelto Direkt faktor Xa-hämmare, Bayer HealthCare > 80% biotillgänglighet, upptag kan variera Samtidigt födointag påverkar ej Maximal plasmakonc fås c:a 2-4 timmar efter intag Utsöndras till c:a 67% via njurarna (33%?) Samtidig behandling med andra antikoagulantia avrådes Går att kombinera med ASA om stark indikation föreligger

2014-12-04 rivaroxaban, Xarelto 68 Direkt faktor Xa-hämmare Lab kontroll finns, anti-faktor Xa justerat för rivaroxaban, men endast endast på special-lab kontorstid APTT förlängs av rivaroxaban, APTT > 70-90 s innebär hög konc, PK > 1,5 innbeär troligen överdosering eller ackumulation Specifik antidot finns inte. Aktivt kol kan ges inom 2 tim, PCC och rfviia (NovoSeven) har viss effekt. Protamin och plasma har ingen effekt. Hemodialys fungerar inte pga hög proteinbindning. Studier på antidot pågår. PK= protrombinkomplex, INR. APTT= aktiverad protrombintid. PCC= protrombinkomplexkoncentrat, Ocplex, rfviia= rekombinant faktor VIIa

2014-12-04 69 Indikationer för rivaroxaban 2014 1. Profylax mot TIA/Stroke vid förmaksflimmer Prevention av stroke och SE vid FF med 1 riskfaktor: Tidigare stroke, TIA eller SE (systemisk emboli) Hypertoni Diabetes mellitus Hjärtsvikt Ålder 75 år Rekommenderad dos: T Xarelto 20 mg 1x1 vid egfr > 50 ml/min ev 15 mg 1x1 vid nedsatt njurfunktion, egfr 15-49 ml/min

2014-12-04 70 Indikationer för rivaroxaban 2014 2. Behandling av DVT Behandling av DVT och förebyggande av återkommande DVT/LE efter en akut DVT hos vuxna Rekommenderad dos på denna indikation: Dag 1-21: T Xarelto 15 mg 1x2 Från dag 22: T Xarelto 20 mg 1x1 (15 mg 1x1 vid njursvikt)

2014-12-04 71 Indikationer för rivaroxaban 2014 3. Akut koronart syndrom (AKS) Ges i dos enligt nedan i kombination med ASA 75 mg 1x1 eller ASA/klopidogrel (75/75) eller Tiklopidin (Ticlid, finns ej i Sverige) För att förebygga aterotrombotiska händelser efter ett akut koronarsyndrom med förhöjda hjärtmarkörer Rekommenderad dos på denna indikation: T Xarelto 2,5 mg 1x2

2014-12-04 Undvik rivaroxaban (Xarelto ): 72 Kontraindikationer el grupper där rivaroxaban ej testats Nedsatt leverfunktion (cirrhos: Child-Pugh B-C, koagulopati, blödningsrisk) Nedsatt njurfunktion (egfr < 15 ml/min, försiktghet vid 15-29 ml/min) Stor blödningsrisk Barn < 18 år Kvinnor i fertil ålder (eg graviditet och amning) Inför planerad kirurgi, planerad elkonvertering?

2014-12-04 73 apixaban, Eliquis Direkt faxtor Xa-hämmare. Bristol Myers Squibb / Pfizer C:a 50% biotillgänglighet, upptag kan variera Samtidigt födointag påverkar ej Maximal plasmakonc fås 3-4 timmar efter intag Utsöndras till c:a 25% via njurarna Samtidig behandling med andra antikoagulantia avrådes Går att kombinera med ASA om stark indikation föreligger

2014-12-04 apixaban, Eliquis 74 Direkt faxtor Xa-hämmare. Lab kontroll (anti-faktor Xa justerat för apixaban) finns, men endast endast på special-lab kontorstid Terapeutisk dos (50-300 ng/ml) påverkar inte PK el APTT Specifik antidot finns inte. Aktivt kol kan ges inom 6 tim, PCC och rfviia (NovoSeven) har viss effekt. Dialys, plasma och protamin har ingen effekt. PK= protrombinkomplex, INR. APTT= aktiverad protrombintid. PCC= protrombinkomplexkoncentrat, Ocplex, rfviia= rekombinant faktor VIIa

2014-12-04 75 Indikationer för apixaban 2014 1. Profylax mot VTE efter elektiv ortopedisk knä/höftproteskirurgi Rekommenderad dos: T Eliquis 2,5 mg 1x2, första dos 12-24 tim postop, 2-4 veckor Försiktighet vid egfr 15-29, undvik apixaban helt vid egfr <15 ml/min

2014-12-04 76 Indikationer för apixaban 2014 2. Profylax mot TIA/Stroke vid förmaksflimmer Prevention av stroke och SE vid FF med 1 riskfaktor: Tidigare stroke, TIA eller SE (systemisk emboli) Hypertoni Diabetes mellitus Hjärtsvikt Ålder 75 år Rekommenderad dos: T Eliquis 5 mg 1x2, Ge 2,5 mg 1x2 vid egfr<30/krea>133, ålder >80, vikt <60 kg

2014-12-04 77

2014-12-04 78 Indikationer för apixaban 2014 3. Behandling av DVT/LE Initialt ges 10 mg 2 ggr dagligen i 1 vecka, därefter 5 mg 1x2. Kortvarig behandling (minst 3 mån) ges endast till pt med övergående riskfaktor (ex. nyligen op, trauma, immobilisering). Rekommenderad dos på denna indikation: Dag 1-7: T Eliquis 5 mg 2x2 Från dag 8: T Eliquis 5 mg 1x2 Reducerad dos vid egfr<30/krea>133, ålder >80, vikt <60 kg

2014-12-04 79 Indikationer för apixaban 2014 4. Förlängd behandling efter 6 mån av DVT/LE Denna dos ges efter avslutad fullbehandling, minst 6 mån med apixaban eller annat antikoagulantia Rekommenderad dos på denna indikation: T Eliquis 2,5 mg 1x2 Ev ytterligare reducerad dos vid egfr<30/krea>133, ålder >80, vikt <60 kg (lite evidens för det)

2014-12-04 Undvik apixaban (Eliquis ): 80 Kontraindikationer el grupper där apixaban ej testats Nedsatt leverfunktion (cirrhos: Child-Pugh B-C, koagulopati, blödningsrisk) Nedsatt njurfunktion (egfr < 15 ml/min, försiktghet vid 15-29 ml/min) Stor blödningsrisk, t ex tidigare hjärnblödning, trc-peni Barn < 18 år Kvinnor i fertil ålder (eg graviditet och amning) Inför planerad kirurgi, planerad elkonvertering? egfr, estimated Glomerular Filtration Rate

81

Kliniska lungembolier - toppen på ett isberg?

Kontakt för frågor mm: Mårten Söderberg, tel 08-616 3129 marten.soderberg@sodersjukhuset.se Tack