Janusinfo 1(8) Stockholms läns landsting Expertgruppsutlåtande från Läksak Publicerat: 2007-03-08 Behandling av rubbningar i kalk-, fosfat- och skellettmetabolism vid nedsatt njurfunktion Bakgrund Kalcium och fosfat tas upp från födan. Fosfat inlagas bland annat i skelettet och har många viktiga uppgifter i kroppen. Överskott av fosfat utsöndras med urinen. Med avtagande njurfunktion minskar förmågan till elimination av fosfat med urinen. Det medför att p-fosfatnivåerna stiger. Förmågan att omvandla D- vitaminet 25-hydroxikolekalciferol till aktivt 1,25-dihydroxikolekalciferol i njuren avtar också med sjunkande njurfunktion vilket medför en minskad resorption av kalcium från tarmen och en försämrad balansering av bisköldkörtlarnas parathormon (PTH) insöndring. Låga p-kalciumnivåer, höga p-fosfatnivåer och låga nivåer av aktivt D-vitamin leder till att bisköldkörtlarna (parathyreoidea) ökar insöndringen av PTH, främst för att normalisera de sänkta p-kalciumnivåerna. En sekundär hyperparathyreoidism utvecklas. Efter en tid kommer den kroniska stimuleringen av bisköldkörtlarna i kombination med brist på hämning från aktiverat vitamin D medföra skenande bisköldkörtlar med höga PTH-, kalciumoch fosfatnivåer i plasma. Kontrollera nivåerna Långvarigt förhöjda nivåer av PTH leder till frisättning av kalcium och fosfat från skelettet med utveckling av benskörhet. Vid uttalad hyperfosfatemi kan kalk-fosfatutfällningar uppträda i blodkärl och som smärtande utfällningar av kalk-fosfat kristaller i hud, muskulatur, leder och senfästen. Långvarig hyperfosfatemi har vidare skadlig inverkan på hjärt-kärlsystemet och är en av de viktigaste orsakerna till den kraftigt ökade dödlighet och sjuklighet i hjärtkärlsjukdom som drabbar patienter med kronisk njursvikt [1, 2]. Dessa patofysiologiska skeenden börjar uppträda vid måttlig njursvikt (njursvikt stadium III med glomerulär filtration (GFR) understigande 60 ml/min) och tilltar sedan i omfattning med avtagande njurfunktion [3]. För att motverka hyperfosfatemi, hypo- och senare hyperkalcemi med utveckling av sekundär hyperparathyreoidism är det viktigt att kontrollera och justera kalk, fosfat, vitamin D och PTH-nivåer hos patienter med kronisk njursvikt.
2(8) Intag av fosfat via födan En av de viktigaste åtgärderna att för att minska problem med fosfatretention vid njursvikt är att dra ned på intaget av fosfat via födan [4]. För att kunna välja rätt mat och undvika särskilt fosfatrika födoämnen, såsom exempelvis ost, keso och vissa nötter, är det önskvärt att patienter med höga fostfatvärden får undervisning av en dietist. Behandling med fosfatbindare I den medicinska behandlingen av hyperfosfatemi används läkemedel vilka verkar som fosfatbindare i tarmen och därmed minskar absorptionen av fosfat. Kalciuminnehållande fosfatbindare Tidigare användes ofta aluminiuminnehållande fosfatbindare men på grund av riskerna med upptag av aluminium och ansamling i kroppen av denna potentiellt giftiga metall används numera i första hand två kalciumföreningar vilka binder fosfat i födan; kalciumkarbonat (Kalcitena, Kalcidon, Calcitugg och Kalcipos) och kalciumacetat (Phos-ex). Kalciumtabletterna ska intas i samband med måltid och helst tuggas för att inblandas med maten. Tuggtabletter finns i tre beredningar; Kalcitena, Kalcidon och. Calcitugg. För de patienter som inte kan ta tuggtabletter finns två beredningar av tabletter vilka sväljs hela; en med kalciumkarbonat à 500 mg (Kalcipos) och en med kalciumacetat 167 mg och 250 mg (Phos-ex). En nackdel med de kalciuminnehållande fosfatbindarna är att de i betydande utsträckning absorberas vilket kan orsaka hyperkalcemi och bidra till en ogynnsam kalk-fosfat produkt. I några jämförande undersökningar är risken för hyperkalcemi lägre vid intag av kalciumacetat jämfört med kalciumkarbonat, vilket ofta är en fördel. Å andra sidan kan karbonathaltiga medel bidra till att motverka den acidos som är vanlig förekommande hos patienter med njursvikt. Hämmar absorptionen av vissa antibiotika Ett observandum är att alla dessa kalciuminnehållande fosfatbindare i hög grad hämmar absorptionen av antibiotika av typen kinolonderivat och tetracykliner varför dessa läkemedel inte bör tas tillsammans. Doseringen av kalciuminnehållande fosfatbindare bör titreras med ledning av p- fosfatvärden. Normalnivåer bör eftersträvas hos patienter i njursviktsstadium III & IV med GFR understigande 60 ml/min. Hos dialyspatienter (njursviktsstadium V) är det svårt att behandla till normalnivåer och något högre värden (1,8 mmol/l) accepteras. Begränsande för behandlingen är risken för hyperkalcemi. Kombinationen av höga kalcium- och höga fosfatnivåer medför risk för mjukdelsförkalkningar och förkalkningar i kärl och hjärta.
3(8) Behandlingen måste därför ske med återkommande kontroll av p-kalcium och p-fosfatnivåer. Forskningsresultat under senare år talar för att ett långvarigt högt kalciumintag hos dialyspatienter kan vara ogynnsamt och öka risken för kärlförkalkningar [5]. Enligt flera internationella rekommendationer är därför uppfattningen att det totala kalciumintaget hos dialyspatienter bör hållas under 2 g/dygn [3, 6]. Då intaget av kalcium från maten i Sverige ligger på 0,5-1g/dygn blir utrymmet för kalciuminnehållande fosfatbindare begränsat. Kalciumfria fosfatbindare På grund av risken för hyperkalcemi och förkalkningar i blodkärlen har två alternativa kalciumfria fosfatbindare tagits fram under senare år; sevelamer (Renagel) och lantankarbonathydrat (Fosrenol). Sevelamer, som innehåller multipla aminer och binder fosfat genom jon- och vätebindningar, möjliggör god kontroll av blodfosfat utan risk för hyperkalcemi [7]. I flera randomiserade studier har patienter vilka medicinerat med sevelamer, vid jämförelse med patienter som tagit kalciuminnehållande fosfatbindare, i lägre utsträckning utvecklat hjärt-kärlförkalkningar [8-10]. En undersökning antyder också att dialyspatienter som behandlas med sevelamer drabbas av en minskad dödlighet jämfört med dem som fått kalciuminnehållande fosfatbindare [11]. Dosen sevelamer titreras med hjälp av p-fosfatnivåer, ofta behövs minst sex tabletter per dag för att nå tillräcklig effekt. Sevelamer är dock betydligt (drygt tio gånger) dyrare per definierad dygnsdos jämfört med kalciumkarbonat (tabell 1). Sevelamer lämpar sig för patienter vilka inte kan kontrollera p-fosfat med kalciuminnehållande fosfatbindare utan att drabbas av hyperkalcemi, eller om doserna av kalk blir mycket höga. Gastrointestinala biverkningar kan begränsa de doser sevelamer som kan användas. Man kan kombinera behandling med kalciumhaltiga fosfatbindare och sevelamer för att hålla nere antalet tabletter sevelamer, men de två medlen bör då ges vid olika tidpunkter. En aktuell rapport anger att sevelamer kan ges oberoende av måltid vilket skulle kunna underlätta för vissa patienter [12]. År 2005 blev en annan kalciumfri fosfatbindare, lantankarbonathydrat (Fosrenol), godkänt för behandling av hyperfosfatemi hos patienter i hemodialys eller peritonealdialys. Den finns som tuggtablett. Lantankarbonathydrat har visats normalisera p-fosfat hos dialyspatienter utan problem med hyperkalcemi [13, 14]. Förutom gynnsamma effekter på fosfat så har ännu få klinisk betydelsefulla effekter dokumenterats. En undersökning antyder dock gynnsamma effekter på skelettet i jämförelse med
4(8) kalciuminnehållande fosfatbindare [15]. Priset är i likhet med sevelamer betydligt högre än de traditionella kalciumhaltiga fosfatbindarna (se tabell 1). Antacida kan vara ett alternativ Aluminiumhaltiga fosfatbindare användes mycket tidigare, exempelvis Uracid och Alu-Cap men dessa finns inte längre att tillgå i Sverige. Preparaten drogs in på grund av riskerna för aluminiuminlagring i skelettet och hjärnan med allvarliga toxiska effekter i form av osteomalaci och aluminium- eller dialysencephalopati. Dessa allvarliga effekter har dock främst iakttagits hos dialyspatienter som fått dialys mot vatten som också innehöll aluminium (i en betydligt högre koncentration än vad som är tillåtet idag). Hos patienter med svårbehandlad hyperfosfatemi kan det fortfarande vara ett alternativ att under en kortare tid ge en aluminiuminnehållande fosfatbindare i form av tablett eller suspension antacida (Novaluzid eller Link). En annan oral suspension, som liknar antacida, sukralfat (Andapsin) och som innehåller aluminiumsackarossulfat, kan också prövas vid hyperfosfatemi. Vetenskaplig dokumentation som visar att antacida respektive sukralfat sänker blodfosfat hos patienter med uttalad njursvikt saknas dock tyvärr. Behandling med aktivt D-vitamin Tillförsel av aktivt D-vitamin kan uppskjuta och eventuellt förhindra utveckling av hyper-parathyreoidism och benskörhet hos patienter med njursvikt genom att hämma parathyreoidea och öka benmineraliseringen. D-vitamin också ökar upptaget av kalcium och fosfat från tarmen. Behandlingen påbörjas då p-pth stiger över referensområdet. Plasma-kalcium, p-pth, p-fosfat och p-kreatinin bör följas noga efter insättandet av aktivt vitamin D och låga doser förskrivas initialt, exempelvis 0,25 µg varannan dag. Hyperkalcemi kan uppträda snart efter insättandet av aktivt vitamin D med försämrad njurfunktion. Fortsatt dosering sker med ledning av p- PTH och med beaktande av njurfunktionen. Vid måttlig njurinsufficiens (GFR 30-59 ml/min) eftersträvas en nivå av p-pth på 35-70 ng/l, vid GFR mellan 15-29 ml/min eftersträvas p-pth på 70-110 ng/l och vid terminal njursvikt är det önskvärt med ett p-pth på 150-300 ng/l [3]. Detta för att inte hämma skelettets normala omsättning till den grad att så kallad adynamisk bensjukdom utvecklas. Denna risk är särskilt stor vid samtidigt hög p-kalcium och en hög dosering av kalciuminnehållande fosfatbindare. Vid hyperkalcemi bör D-vitamin sättas ut temporärt och senare återinsättas i lägre dos. Rocaltrol eller Etalpha Aktivt vitamin D kan tillföras patienter med njursvikt i form av 1,25- dihydroxikolekalciferol peroralt (Rocaltrol) eller som en D-vitamin-analogen alfakalcidol (Etalpha). Det senare läkemedlet kan ges peroralt eller intravenöst.
5(8) Alfakalcidol genomgår aktivering i levern till 1,25-dihydroxikolekalciferol och är för närvarande något billigare än Rocaltrol (se tabell 1). I en randomiserad kontrollerad studie, som inkluderade upprepade benbiopsier, visades att behandling med alfakalcidol hos patienter med beräknat GFR mellan 15-50 ml/min normaliserar benförändringar sekundära till njursvikt [16]. Effekterna, och riskerna för hyperkalcemi, förefaller att vara väsentligen lika vare sig alfakalcidol ges intravenöst eller peroralt men då peroralt är billigare rekommenderas tabletter i första hand. Vid intravenös administrering ges som regel läkemedlet i anslutning till hemodialys (HD) 3 ggr/vecka. En ampull öppnas vid varje injektionstillfälle och det blir i samband med detta ofta kassation av det som inte används, vilket medför ännu högre kostnader per vecka. En fördel med injektioner vid dialys är dock att följsamheten till förskrivningen ökar. Njurpatienter ordineras mycket och många olika läkemedel och det finns därför en stor risk att några glöms bort. Ges läkemedlet under dialys vet man att patienten får det! Zemplar rekommenderas inte En syntetisk vitamin D 2 -analog, paricalcitol (Zemplar), som använts flera år i USA, blev tillgänglig i Sverige år 2005. Analogen 19-nor-1,25-dihydroxy vitamin D 2 binds till vitamin D-receptorer i parathyreoidea, varvid insöndringen av PTH minskar. Det anges att paricalcitol inte påverkar vitamin D-receptorer i tarmen varför upptaget av kalcium från tarmen inte ökar på samma sätt som för andra aktiva D-vitamin, vilket leder till mindre problem med hyperkalcemi [17] [18]. Den kliniska betydelsen av detta är dock oklar och då kostnaderna per vecka är mycket högre än för andra typer av aktivt vitamin D rekommenderas inte användning av detta preparat för närvarande. Kalcimimetika Cinacalcet (Mimpara) utgör ett intressant tillskott för att behandla sekundär hyperparathyroidism (HPT) vid njursvikt. Läkemedlet verkar genom att förändra parathyreoidas kalciumavkännande receptorers känslighet för extracellulärt kalcium. Härigenom minskar frisättningen av PTH. Cinacalcet sänker tydligt koncentrationen av parathyroideahormon (PTH) hos hemodialyspatienter [19] [20]. Kalk- och fosfatkoncentrationen sjunker också något. Dosen titreras med hjälp av p-nivåer av PTH. Kontroll av p-kalcium är viktig, då här finns risk för hypokalcemi, i synnehet hos patienter med bevarad njurfunktion. Frekvensen gastrointestinala biverkningar är relativt hög (>10%) och hypokalcemi ses ofta. Begränsade erfarenheter Erfarenheterna från PD-behandlade patienter är ännu mycket begränsade.
6(8) Cinacalcet har ännu ingen dokumenterad indikation hos patienter med njursvikt som inte får dialys; hos denna patientgrupp kan hypokalcemi utvecklas [21], och på grund av en minskad renal elimination av fosfat, stiger plasmafosfat paradoxalt nog. Läkemedlets dokumenterade nytta avseende betydelsefulla kliniska effekter (såsom frakturer och utveckling av hjärtkärlsjukdom) är ännu mycket begränsad [22]. Långtidsstudier med viktiga kliniska end-points pågår. Indikationen för cinacalcet är tills vidare främst behandling av uttalad HPT i förening med hyperkalcemi, hos hemodialyspatienter där andra medicinska åtgärder inte givit tillräcklig effekt. Vid svårbehandlad hyperparathyroidism med hyperkalcemi bör operation övervägas. Cinacalcet bör förskrivas till patienter med njursvikt endast av njurspecialister, varvid den hittills begränsade dokumenterade kliniska nyttan noga bör vägas mot risken för biverkningar. Det förhållande att kostnaden för behandlingen med cinacalcet är mycket hög (24-124 tkr/patient och år, se tabell 1) och att behandlingen tenderar att bli kronisk bör också beaktas. Tabell 1. Läkemedel som kan användas vid störningar i mineral- och skelettmetabolismen vid njursvikt Läkemedel Styrka Pris* (kr/tablett) (kr/µg vid inj) Pris (kr/g kalcium) Kostnad (kr/dag vid standarddos**) Kommentar Kalcitena 500 mg 1,09 2,18 4,4 kalciumkarbonat Kalcidon 250 mg 0,44 1,76 3,5 kalciumkarbonat Calcitugg 500 mg 1,09 2,18 4,4 kalciumkarbonat Calcitugg 1 g 2,07 2,07 4,1 kalciumkarbonat Kalcipos 500 mg 0,82 1,64 3,2 kalciumkarbonat Phos-Ex 250 mg 1,27 5,08 10,2 kalciumacetat Renagel 800 mg 10,1 61 kalciumfritt Fosrenol 500 mg 18,7 56 kalciumfritt Novaluzid 10 ml 1,76 5,3 Andapsin 10 ml 5,45 16,4 Etalpha tabl 0,25 µg 1,84 1,8 Etalpha inj 2 µg/ml 36,1/µg 15,5 Rocaltrol 0,25 µg 2,50 2,5 Zemplar 5 ug/ml 215/µg 92,3 Mimpara 60 mg 118,1 118 * Prisuppgifter från februari 2007. Innehåller aluminiumhydroxid Innehåller aluminiumsackarossulfat. Ampuller på 1 eller 2 µg som ges vid HD, som regel 3 ggr/v. Ampuller på 5 µg öppnas vid HD, som regel 3 ggr/v. ** Som daglig standarddos anges för de perorala preparaten; 2 g kalcium, 6 tabl Renagel,
7(8) 3 tabl Fosrenol (500 mg), 3 x 10 ml doser Novaluzid eller Andapsin, tabl Etlapha 0,25 µg per dag, tabl Mimpara 60 mg x 1 per dag. Standarddos för injektionerna är: Etalpha 0,5 µg x 3/vecka vilket medför att tre ampuller öppnas varje vecka och för Zemplar 4 µg x 3/vecka vilket också innebär att tre ampuller öppnas varje vecka. Författare Läksaks expertgrupp för medicinska njursjukdomar; Ingegärd Odar-Cederlöf och Carl-Gustaf Elinder Referenser 1. Block G, Port FK. Calcium phosphate metabolism and cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Semin Dial. 2003 Mar-Apr;16(2):140-7. 2. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004 Aug;15(8):2208-18. 3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201. 4. Sherman, R.A. Dietary phosphate restriction and protein intake in dialysis patients: a misdirected focus. Semin Dial. 2007 Jan-Feb;20(1):16-8. 5. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1478-83. 6. Förening, S.N. Riktlinjer för omhändertagande av patienter med njursvikt. Förslag till nya behandlingsriktlinjer för njurpatienter 2006. 7. Asmus HG, Braun J, Krause R, Brunkhorst R, Holzer H, Schulz W et al. Two year comparison of sevelamer and calcium carbonate effects on cardiovascular calcification and bone density. Nephrol Dial Transplant. 2005 Aug;20(8):1653-61. Epub 2005 Jun 1. 8. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, Mehta R, Lindbergh J, Dreisbach A et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24. 9. Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002 Jul;62(1):245-52. 10. Raggi P, Bommer J, Chertow GM. Chertow, Valvular calcification in hemodialysis patients randomized to calcium-based phosphorus binders or sevelamer. J Heart Valve Dis. 2004 Jan;13(1):134-41.
8(8) 11. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41. Epub 2007 Jan 3. 12. Fischer D, Cline K, Plone MA, Dillon M, Burke SK, Blair AT. Results of a randomized crossover study comparing once-daily and thrice-daily sevelamer dosing. Am J Kidney Dis. 2006 Sep;48(3):437-44. 13. Finn WF; SPD 405-307 Lanthanum Study Group. Lanthanum carbonate versus standard therapy for the treatment of hyperphosphatemia: safety and efficacy in chronic maintenance hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2006 Mar;65(3):191-202. 14. Hutchison AJ, Maes B, Vanwalleghem J, Asmus G, Mohamed E, Schmieder R et al. Long-term efficacy and tolerability of lanthanum carbonate: results from a 3-year study. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-71. Epub 2005 Oct 14. 15. Freemont AJ, Hoyland JA, Denton J; Lanthanum Carbonate SPD405-303 Study Group. The effects of lanthanum carbonate and calcium carbonate on bone abnormalities in patients with end-stage renal disease. Clin Nephrol. 2005 Dec;64(6):428-37. 16. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN, Brown CB, Juttmann JR, Jordans JG et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ. 1995 Feb 11;310(6976):358-63. 17. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, Taccetta C, Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism.kidney Int. 2003 Apr;63(4):1483-90. 18. Andress DL. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic role for selective vitamin D receptor activation.kidney Int. 2006 Jan;69(1):33-43. Review. 19. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, Turner SA, Avram MM, Suranyi MG et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis.n Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1516-25. 20. Lindberg JS, Culleton B, Wong G, Borah MF, Clark RV, Shapiro WB et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. J Am Soc Nephrol. 2005 Mar;16(3):800-7. Epub 2005 Feb 2. 21. Charytan C, Coburn JW, Chonchol M, Herman J, Lien YH, Liu W et al. Cinacalcet hydrochloride is an effective treatment for secondary hyperparathyroidism in patients with CKD not receiving dialysis. Am J Kidney Dis. 2005 Jul;46(1):58-67. 22. Cunningham J, Danese M, Olson K, Klassen P, Chertow GM. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1793-800.