Forskning vid Öron-, Näs- och Halskliniken

Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik (CLINTEC) Forskning vid Öron-, Näs- och Halskliniken Karolinska Universitetssjukhuset 1

2

Innehållsförteckning Registrering publikationer 5. Kontaktpersoner 6. Medlemmar FoU-rådet 7. Core facilities 8. Forskningssammanfattningar, seniora forskare 13. Enhetens doktorander 61. Projektsammanfattningar, doktorander 62. Förslag till nya projekt 97. 3

4

Enhetens ekonomi står och faller med att vi rapporterar in våra publikationer. Detta gäller både KI-anknutna och de som har en ren SLL-anställning. Registrering av publikationer KI: SLL: https://bibliometrics.ki.se/verify/users/login Kräver KI-login http://inuti.karolinska.se/templates/ DivisionStart 106590.aspx Kräver Stockholms läns landstings etjänstekort 5

Kontaktpersoner CLINTEC ledningen Prefekt Li Tsai li.tsai@ki.se 08-585 87191 Adminstrativ chef Rolf Trana rolf.trana@ki.se 08-524 87741 Studierektor forskarutbildn. Mats Blennow 08-585 81428 Mats.blennow@ki.se Enhetsledning Enhetschef / Professor/ Stf prefekt Lars Olaf Cardell lars-olaf.cardell@ki.se 08-5858 1453 Stf enhetschef StenHellström Sten.hellfstrom@ki.se 073-626 1861 Stf enhetschef Malou Hultcrantz Malou.hultcrantz@karolinska.se 08-517 75653 Institutionssekretare, LADOK-administratör Agneta Wittlock agneta.wittlock@ki.se 08-585 87353 6

Medlemmar i FoU rådet Lars Olaf Cardell, ordförande Malou Hultcrantz Sten Hellström Jan-Erik Juto Richard Kuylenstierna Pär Stjärne Mats Ulfendahl Elin Marsk Dan Bagger-Sjöbäck, adjungerad Agneta Wittlock, ständig sekr. 7

Core facilities Forskningssköterskor I samband med att kliniken organiserades om och sektionerades som en följd av kliniksammanslagningen för snart 18 månader sedan togs beslut om att skapa tre, delvis integrerade forskningsmottagningar, en på varje enhet. Målet är att ha 1.5 sjukskötersketjänst fördelade på två sköterskor, på var enhet. Dvs totalt 6 sköterskor på 4.5 tjänster. I en första etapp håller vi på att skapa 1 + 1 + 0.5 tjänster, något som skall vara uppnått under 2010. Tanken är att denna resurs skall kunna utnyttjas för kliniska projekt som drivs av klinikens forskare. Prioritering sker efter ansökan. På sikt skall denna organisation även utgöra en stark faktor för att nå en ökad professionell samverkan med läkemedelsindustrin. Biobanker Kliniken har även en klart uttalad målsättning att bygga upp en välfungerande biobanksverksamhet som en del i våra dagliga operationsrutiner. En välfungerande sådan verksamhet finns sedan länge rörande cancer på Solna enheten. En utbyggande är planerad till hösten 2010. Tanken är också att få igång likartad verksamhet på klinikens övriga operationsavdelningar. Ny patientmottagning på G:V Vi har nyligen tilldelas nya lokaler för patientverksamhet på G:V. Tanken är att där till hösten börja med forskningsintegrerade mottagningar. Till att börja med inom rhinologi med tonvikt på allergen-specifik immunoterapi men på sikt kommer vi att kunna betjäna även öriga sektioners behov. ÖNH-klinikens forskningslaboratorium / GV Vid ÖNH-klinikens forskningslaboratorium, kanske mer känt som GV eller Hörsellab, bedrivs experimentell forskning kring främst hörselorganets och dess förbindelser med centrala nervsystemet. De idag knappt 20 personer som är verksamma på heltid vid laboratoriet är fördelade på fyra forskargrupper; Docent Anders Fridberger forskning kring hörselorganets mekanik och rörelsemönster samt kliniska studier rörande preventionsbehandling vid otokirurgi. Avancerad bildbehandling. Fil. dr. Anna Magnusson forskning kring det neurofysiologiska underlaget för detektionen av ljudets spektrala och temporala egenskaper på hjärnstamsnivå. Forskning kring balanssinnet. Docent Petri Olivius forskning kring möjligheter att behandla och ersätta den skadade hörselnerven (se vidare Petri Olivius presentation!). Professor Mats Ulfendahl forskning bl.a. kring uppkostmekanismer vid toxiska och bullerinducerade hörselskador och strategier för nya behandlingsmetoder, exempelvis läkemedelsbehandling och stamcellsteknologi. Grundläggande forskning det kring humana hörselorganets utveckling. Studier kring hörselorganets rörelsemönster. 8

Därutöver är ett flertal kliniker verksamma vid laboratoriet, främst som doktorander. ÖNHklinikens forskningslaboratorium är utrustat för undersökningar omfattande såväl traditionell histologi och elektronmikroskopi som stereologi och konfokalmikroskopi. Det finns lab för cellkultur, molekylärbiologi (Western-blot, RT-PCR, qpcr), elektrofysiologi (patch-clamp), mikroskopi, experimentell kirurgi, hörselmätningar (hjärnstamsaudiometri, distortionsprodukter), bullerexponering etc. Vid laboratoriet finns en unik uppställning för laserinterferometri, som medger undersökningar av hörselorganets vibrationsmönster på nanometernivån. Publikationer 2008-2010 (urval) Palmgren B, Jin Z, Ma H, Jiao Y, Olivius P (2010) Beta-Bungarotoxin application to the round window: An in vivo deafferentation model of the inner ear. Hear Res [Epub ahead of print]. Saber A, Strand SP, Ulfendahl M (2010) Use of the biodegradable polymer chitosan as a vehicle for applying drugs to the inner ear. Eur J Pharm Sci 39:110-115. Fransson A, Järlebark LE, Ulfendahl M (2009) In vivo infusion of UTP and uridine to the deafened guinea pig inner ear: effects on response thresholds and neural survival. J Neurosci Res 87:1712-1717. Glavaski-Joksimovic A, Thonabulsombat C, Wendt M, Eriksson M, Ma H, Olivius P (2009) Morphological differentiation of tau-green fluorescent protein embryonic stem cells into neurons after co-culture with auditory brain stem slices. Neuroscience 162:472-481. Hassfurth B, Magnusson AK, Grothe B, Koch U (2009) Sensory deprivation regulates the development of the hyperpolarization-activated current in auditory brainstem neurons. Eur J Neurosci 30:1227-1238. Hu Z, Ulfendahl M, Prieskorn DM, Olivius P, Miller JM (2009) Functional evaluation of a cell replacement therapy in the inner ear. Otol Neurotol 30:551-558. Jacob S, Johansson C, Ulfendahl M, Fridberger A (2009) A digital heterodyne laser interferometer for studying cochlear mechanics. J Neurosci Methods 179:271-277. He W, Fridberger A, Porsov E, Grosh K, Ren T (2008) Reverse wave propagation in the cochlea. Proc Natl Acad Sci U S A 105:2729-2733 Magnusson AK, Park T, Pecka M, Grothe B, and Koch U (2008) Retrograde GABA signaling adjusts sound localization by balancing excitation and inhibition in the brainstem, Neuron, 59:125-137. Murai N, Kirkegaard M, Järlebark L, Risling M, Suneson A, Ulfendahl M. (2008) Activation of JNK in the inner ear following impulse noise exposure. J Neurotrauma 25:72-77. 9

Molekylärbiologi in House Vår cancer- och luftvägsforskning bygger på ett flertal olika metoder. Vi utför bland annat immunohistokemi för att detektera proteinuttryck. Detta görs både på vävnadssnitt (fig. 1) och snitt av framrenade celler. Fig. 1. Vävnadssnitt från en tungbas cancer färgades med antikroppar mot den nod-lika receptorn Naip (brun färg) och med kärnfärgen haematoxylin (blå färg). Flödescytometri är en annan väldigt användbar immunkemisk metod som vi använder för att detektera receptoruttryck, aktiveringsmarkörer, cytokiner, detektera olika cellpopulationer, samt för att undersöka apoptos och proliferation. Undersökningarna kan göras på både helblod (fig. 2) och odlade celler. Fig.2 Flödesanalys där 3 olika grupper av leukocyter har identifierats. Med utgångspunkt från dessa kan man sedan med hjälpa av antikroppsinfärgning påvisa olika subpopulationer och karakterisera deras marköruttryck (här: CD98; T cells aktiveringsmarkör). ELISA nyttjas för att påvisa utsöndring av bland annat cytokiner/chemokiner, antimikrobiella peptider och lösliga receptorer. Realtids PCR utförs för att undersöka uttryck på mrna nivå. Förutom att analysera cellernas proliferations förmåga med hjälp av flödescytometri använder vi oss även av tymidin inkorporation för att undersöka denna parameter. Vi har även utvecklat två metoder för att mäta cell migration. Den ena är applicerbar på adherenta celler (fig. 3) medan den andra brukas för leukocyter. Fig. 3 Migration av ostimulerade adherenta epitelceller. Ovan beskrivna metoder kan även användas för att studera odlade celler. Vi har tillgång till ett flertal olika cellinjer samt leukocyter framrenade från blod och tonsiller. Dessutom har vi utvecklat en metod för att isolera primära humana näsepitelceller. 10

Djurmodeller Susanna Kumlien Georén Vi använder experimentella modeller för fysiologiska och farmakologiska studier av allergisk och icke allergisk luftvägsinflammation. Det är främst in vivo och in vitro modeller i mus, men även marsvin. Djurmodellerna visar många av de kliniska symptom som är typiska för astma hos människor, som tex. eosinofil lunginflammation, hyperreaktivitet i luftvägarna (AHR) mot metacholine (Mch), ökat allergen-specifikt IgE och mukus produktion Luftvägsfarmakologi Vi har stor erfarenhet av studier av isolerade kärl och bronkial segment från både djur och människa. I organkultur kan olika sjukdomslika scenarier skaps i kontrollerad laboratoriemiljö. Vävnaderna spänns upp i bad och karakteriseras sedan farmkoligsikt före och efter olika former av terapeutisk intervention. Luftvägsfysiologi FlexiVent systemet är en mekanisk ventilation, där resistans och compliance kan mätas i lungan med hjälp av en datorstyrd pistong-pump. Mekaniken i lungan mäts med en forced oscillation teknik (FOT) och uppskattningen av resistansen (R) och compliance (C) i lungan kan erhållas med en anpassning till modellen från respektive impedans spektrum. FOT kontrollerar oscillations frekvens, tidal volym, medel lungvolym samt registrerar historik över lungvolymen. Detta gör att den dynamiska lungmekaniken kan karakteriseras väl. FOT producerar ett medelvärde som reflekterar förhållandena i både luftvägar och lungvävnad i sin helhet. 11

Djuren sövs, tracheostomeras och ventileras mekaniskt med FlexiVent ventilatorn (Scireq, Montreal, PQ, Canada). När väl ventilationen startat, utförs en bilateral thoracotomi för att jämna ut det pleurala trycket mot atmosfärsiska, samt ta bort eventuellt lungmekanika bidrag från bröstkorgen. Den totala lungresistansen i vid i.v. injektioner av ökande doser metacholine (MCh) registreras kontinuerligt. Efter avslutat mätning tas bronkoalveolärt lavage, blod och vävnader för vidare analyser. Precision Cut Lung Slices (PCLS) Farmakologiska och fysiologiska studier utförs även på Precision Cut Lung Tissue (PCLS). PCLS en in vitro modell man kan studera förhållandena i mycket perifera luftvägar. Man använder sig av mycket tunna skivor av lungvävnad, där både luftvägar och blodkärl finns med på samma skiva. Skivorna kan hålls levande i medium i upp till 4 dagar. Under denna tid har de fortfarande fungerande cilier och mukustransport. Effekten a farmakologisk intervention registreras genom mätning av luftväg s och/eller blodkärlsarean före och efter behandling. 12

Forskningssammanfattningar, seniora forskare Bergenius, Johan 14. Berninger, Erik 15. Brantberg, Krister 17. Cardell, Lars Olaf 19. Duan, Maoli 24. Ehnhage, Anders 26. Friberg, Danielle 27. Hellström, Sten 28. Hertegård, Stellan 29. Hessén Söderman, Anne-Charlotte 31. Hultcrantz, Malou 32. Idrizbegovic, Esma 35. Juto, Jan-Erik 36. Kuylenstierna, Richard 37. Laurell, Göran 41. Lindestad, Per-Åke 42. Munck-Wikland, Eva 43. Månsson, Anne 45. Möller, Riitta 47. Nerfeldt, Pia 48. Olivius, Petri 49. Olsson, Petter 51. Rosenhall, Ulf 52. Simonoska, Rusana 54. Stjärne, Pär 55. Uhlén, Inger 56. von Unge, Magnus 57. Zhang, Yaping 58. 13

Johan Bergenius Överläkare, docent Hörsel- och balanskliniken Tel. 08-5177 3851 johan.bergenius@karolinska.se Persisterande positionell nystagmus hos patienter med perifera yrselsjukdomar. Kliniska symptom och patofysiogi Se Tatjama Tomanovic Publikationer 1. Bergenius J, Tomanovic T. Persistent geotropic nystagmus a different kind of cupular pathology and its localizing signs. Acta Oto-Laryngologica, 2006; 126: 698-704 2. Bergenius J, Tomanovic T. Can the nystagmus pattern in patients with a light cupula in the lateral semicircular canal be reproduced during the stage of positional alcohol nystagmus I in hemilabyrintectomized subjects. Manuscript. Handleder följande doktorander Tatjana Tomanovic, huvudhandledare Carina Faag, bihandledare 14

Erik Berninger Civ. ing, Med. Dr. Hörsel- och balanskliniken Tel. 08-585 81551, 073-699 4101 erik.berninger@karolinska.se Spädbarns hörsel - tidig diagnostik och intervention Hörselscreening på nyfödda barn leder till tidig diagnostik och intervention. Anpassning av hörapparater på spädbarn, redan vid någon månads ålder, liksom tidig anpassning av cochleära implantat ger en tydlig förbättring av barnens kommunikativa förmåga senare i livet. Tidig anpassning av hörapparater är emellertid en komplicerad process. Kunskap om hörselns naturalförlopp under det första levnadshalvåret saknas, nuvarande objektiva mätmetoder är alltför ospecifika och tidskrävande. I kliniska och experientella studier söker vi utveckla snabba, reliabla och valida akustiska och neurofysiologiska metoder för detaljerad topisk diagnostik och beskrivning av hörseldynamiskt omfång. Identifiering av biomarkörer för tidigt debuterande hörselnedsättning samt utvärdering av förfinade algoritmer i cochleära implantat är exempel på frågeställningar med klinisk relevans. Tvillingstudier används för att studera den stora och kliniskt besvärande inter-individuella variabiliteten i innerörats mikromekaniska egenskaper vid födseln. Publikationer 1. Asp, F., Eskilsson, G. & Berninger, E. 2010. Horizontal sound localization and effect of auditory experience in young children with bilateral cochlear implants. in submission. 2. Berninger, E. 2007. Characteristics of normal newborn transient-evoked otoacoustic emissions: Ear asymmetries and sex effects. Int J Audiol, 46, 661-9. 3. Berninger, E. & Westling, B. 2009. Outcome of a universal newborn hearing screening programme based on multiple transient-evoked otoacoustic emissions and clinical brainstem response audiometry. in submission. 4. Israelsson, K.-E., Bogo, R. & Berninger, E. 2008. Reliability in hearing threshold prediction in normal hearing and hearing impaired subjects using mixed multiple ASSR. Int J Audiol. in final review. 5. Berninger E. Characteristics of normal newborn transient-evoked otoacoustic emissions. Ear asymmetries and gender effects, 30th Midwinter Research Meeting, Association for Research in Otolaryngology, Denver, Colorado, USA, February 11-15, 2007. 6. Berninger E. Ear asymmetries and sex differences in neonatal TEOAEs. 8th EFAS Congress, Heidelberg, Germany, June 6-9, 2007. 7. Berninger E. Newborn Hearing Screening and technologies for early Diagnosing. Symposium on Pediatric Audiology. Nordic Federation of Audiological Societies, Stockholm, September 14, 2007. 8. Berninger E. Lateral asymmetries and sex differences in neonatal TEOAEs, Sound Foundation Through Early Amplification Conference, Chicago, USA, December 6-8, 2007. 9. Berninger E, Israelsson K-E, Olofsson Å. Inter-aural analysis of normal neonatal TEOAEs, 2008 Midwinter Research Meeting, Association for Research in Otolaryngology, Phoenix, Arizona, USA, February 16-21, 2008. 15

10. Asp F, Eskilsson G, Berninger E. Effect of auditory experience on directional hearing in bilaterally implanted children. 10th International Conference on Cochlear Implants and other Implantable Auditory Technologies, San Diego, Ca, USA, April 10-12, 2008. 11. Asp F, Eskilsson G, Berninger E. Horizontal Sound Localization: Effects of Age at Implantation and Auditory Experience in Young Children with Bilateral Cochlear Implants, 2009 MidWinter Research Meeting, Association for Research in Otolaryngology, Baltimore, Maryland, USA, February 14-19, 2009. 12. Berninger E, Westling B. Ten-year follow-up of a universal hearing screening programme. Conference on Audiology, Jönköping, May 13-15, 2009. 13. Israelsson K-E, Bogo R, Berninger E. Objective Frequency-specific Estimation of Hearing Thresholds by an Electrophysiological Method (ASSR). National Conference, Swedish Society for Medical Engineering and Medical Physics, Västerås, Sweden, September 28-29, 2009. 14. Berninger E. Newborn Hearing Screening, Very Early Auditory Diagnosing and Intervention. National Conference, Swedish Society for Medical Engineering and Medical Physics, Västerås, Sweden, September 28-29, 2009. 15. Berninger E. Westling B. Ten-year follow-up of a universal newborn hearing screening programme based on multiple transient-evoked otoacoustic emissions and clinical brainstem response audiometry, 2010 MidWinter Research Meeting, Association for Research in Otolaryngology, Anaheim, California, USA, February 6-10, 2010. Handleder följande doktorander Filip Asp, huvudhandledare 16

Krister Brantberg Överläkare, professor Hörsel- och balanskliniken Tel. 08-517 75907 krister.brantberg@karolinska.se Vibration mot skallen som test av balansorganets funktion Vetenskaplig frågeställning Kan mätning av ocular VEMP (vestibular evoked myogenic potentials från musculus obliquus inferior) detektera och kvantifiera utriculus-skador? Vilka stimulerings- och registrerings-parametra är optimala för denna mätning Områdesöversikt Örats balansorgan har fem delar, tre båggångar och två hinnsäckar (sacculus och utriculus). Båggångarna känner av huvudets vridrörelser. Hinnsäckarna känner av huvudets linjära rörelser och tyngdkraften. För båggångarna finns det såväl bra undersökningsmetoder som bra kunskap om effekten av skador (rotatorisk yrsel). Skador på hinnsäckar ger balansstörning av annan, och mindre känd, karaktär. Under de senaste 10 åren har en välfungerande klinisk test för sacculus framtagits. Vid denna test, cervical VEMP, stimuleras sacculus med ljud vilket utlöser en halsmuskelreflex som registreras med EMG. För utriculus saknas kliniskt användbar icke-perceptuell test. Baserat på såväl djurstudier som test på människa tycks det som utriculus funktion kan kvantifieras genom stimulering med vibration mot skallen och registrering av ögonmuskelsvar med hudelektroder placerade under ögonen ( ocular VEMP ). Projektbeskrivning ovemp undersöks på friska personer och på patienter med väl dokumenterade balansorgan/balansnerv sjukdomar. Stimulering med vibration med olika frekvens/duration och med olika placering på skallen provas. Betydelse En fungerande klinisk test för utriculus är av stor betydelse för att korrekt kunna skilja orsaken till, och därmed kunna förstå, en patients yrsel- och balansbesvär. Publikationer 1. Holmeslet B, Westin M, Brantberg K. Ocular vestibular evoked myogenic potentials: skull taps can cause a stimulus direction dependent double-peak. (Submitted) 2. Brantberg K.Vestibular evoked myogenic potentials (VEMPs): usefulness in clinical neurotology. Semin Neurol. 2009 Nov;29(5):541-7. 3. Brantberg K. Paroxysmal staccato tinnitus: a carbamazepine responsive hyperactivity dysfunction symptom of the eighth cranial nerve. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Feb 22. [Epub ahead of print] 4. Brantberg K, Westin M, Löfqvist L, Verrecchia L, Tribukait A. Vestibular evoked myogenic potentials in response to lateral skull taps are dependent on two different mechanisms. Clin Neurophysiol. 2009 May;120(5):974-9. 5. Brantberg K, Goplen F, Bråthen G, Nordahl SH, Arnesen H. [Should vestibular neuritis be treated with corticosteroids?]tidsskr Nor Laegeforen. 2008 Sep 25;128(18):2062-3. 6. Brantberg K, Verrecchia L. Testing vestibular-evoked myogenic potentials with 90-dB clicks is effective in the diagnosis of superior canal dehiscence syndrome. Audiol Neurootol. 2009;14(1):54-8. 17

7. Brantberg K, Löfqvist L, Westin M, Tribukait A. Skull tap induced vestibular evoked myogenic potentials: an ipsilateral vibration response and a bilateral head acceleration response? Clin Neurophysiol. 2008 Oct;119(10):2363-9. 8. Brantberg K, Löfqvist L. Preserved vestibular evoked myogenic potentials (VEMP) in some patients with walking-induced oscillopsia due to bilateral vestibulopathy. J Vestib Res. 2007;17(1):33-8. 9. Brantberg K, Granath K, Schart N. Age-related changes in vestibular evoked myogenic potentials. Audiol Neurootol. 2007;12(4):247-53. 18

Lars Olaf Cardell Professor, enhetschef Enh. för ÖNH-sjukdomar inkl hörsel Tel. 0768-870555 lars-olaf.cardell@ki.se Various perspectives on airway inflammation; 1) Allergy, rhinitis and asthma 2) Genetic risk factors 3) Head and neck cancer and 4) Salivary glands Allergy, rhinitis and asthma: The overall goal of this research is to enhance our understanding of the innate immune system and its interaction with adaptive immune responses. Our interest is presently focused on toll and NOD-like receptors (TLRs abd NLRs) and their role in allergy, rhinitis and asthma. The upper airways are relatively easy to access and offer the opportunity for allergen provocation in conjunction with repeated sampling and measurements with a minimum of discomfort and risk for the patient. In addition, several inflammatory mediators involved in allergic rhinitis have recently been characterized. This has prompted us to use allergic rhinitis as an experimental model when studying the role of the innate immunity in allergic inflammation. We have recently also been using the upper airways in order to test the safety and therapeutic potential of TLR-related mediators which we have previously characterized in different model systems. We have good access to human material, collected from atopic patients with a history of allergic rhinitis, with or without asthma. We also have access to material obtained from patients treated with allergen-specific immunotherapy (SIT) and from healthy control subjects. This material range from blood and bone marrow, to nasal biopsies, skin biopsies, nasal lavage fluid (NAL) and tonsils. Samples are obtained outside and during season, allowing both pollen-season specific studies and cross-seasonal studies. Two of our cohorts have been followed and sampled during 4 and 6 years respectively. The patient material also includes a biobank presently consisting of 500 tonsills, all characterized by phadiatop-rast and core cultures. In addition, materials are obtained from surgery and autopsies, the latter from our collaborators in Hungary. Patient characterization is based on history and physical examination by aid of questionnaires (includeing quality of life instruments such as sf36), symptoms registration with VAS-scales, rhinomanometry (acoustic and posterior), PNIF, NO-measurements in nose and lung), spirometry and provocation with dry air and mannitol. At our lab we perform ELISA, immunohistochemistry, in situ hybridization, Western blot and real-time RT-PCR along with modified Boyden chamber cell migration, culture of 5 epithelial cell lines and tissue culture of primary epithelial cells and airway explants. Different cell populations from blood and tonsils are isolated using gradient centrifugation and magnetic beads. Some effort is spent on the use of confocal microscopy for verification of receptor activation. Flow cytometry in used to analyze purified cells as well as blood, bone marrow and nasal lavage fluids. Cell proliferation is studied by measuring the uptake of methyl[3h]thymidinine. Animal work is performed using different asthma models in mice, rat and guinea pig. Our first model is an in vitro model of chronic inflammation, enabling investigations of long-term 19

effects of inflammatory mediators on airway smooth muscle. This model is based on the culture of isolated tracheal/bronchial segments from mouse, in presence of different inflammatory mediators. The second is based on common principles for sensitization; an initial intraperitoneal OVA/Alum injection followed 2 weeks later by intranasal OVA installations, during 7 consecutive days. Sensitized rats exhibit several signs of local airway inflammation, along with an augmented response to various contractile agents (see project 4 for more information). Furthermore, we also work with airway resistance measurements on Flexivent ventilated, sedated mice/guinea pigs (with or without preceding allergensenzibilisation). Our laboratory have routines for DNA microarray testing and have access to proteonomic sample evaluation using two-dimensional gel electrophoresis in combination with mass spectrometry analysis. Genetic studies: The goal of our genetic studies is to identify, validate and characterize risk factors associated with allergic rhinitis. Several different strategies are used to select candidate genes and polymorphisms: 1) Since allergic rhinitis and asthma have many similarities, genes with known risk factors for asthma are investigated also in allergic rhinitis using SNP-based association analysis. 2) Previously identified allergic rhinitis-associated risk factors from the literature are also investigated in the same way. 3) Chemokine genes are presently screened for their content of copy number variants (CNVs) and promoter variants that may affect the level of expression of these genes. The materials used in these project are: one Malmö material with 360 allergic rhinitis cases and 720 controls, one Chinese material from Singapore with 1000 allergic rhinitis cases and 1000 controls and recently also children from the Stockholm BAMSE cohort. Head and neck cancer: Chronic inflammation constitutes a risk factor for epithelial cancers. Pathogen-recognition receptors (PRRs), comprising the Toll-, Nod- and Rig-like receptors (TLR, NLR and RLR), recognize microbial structures and initiate an immune response. Despite their protective role against infections, they are increasingly implicated in the pathogenesis of e.g. chronic inflammation and cancer. The overall aim is to investigate the role of innate immunity and chronic inflammation in head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) by focusing on how PRR stimulation affects normal and tumorigenic epithelial cells. Cultured tumorigenic and normal epithelial cells are used as a model of HNSCC. HNSCC biopsies are used for immunohistochemical and real-time PCR analyses. Blood samples are obtained from healthy subjects and HNSCC patients, and analyzed with leukocyte differentiation count. Salivary glands: Sialoadenitis and sialolithiasis are two common disorders of the salivary glands. They can be caused by stones in the salivary glands or the in the ducts of those and may cause great discomfort and need treatment. We are presently trying to find out how do the stones form and why are some people more prone to form stones in their salivary glands. We believe that innate immunity might play a key role in this process and are presently focusing our attention collecting glands and saliva from healthy and diseased persons. 20

Publikationer 1. Cai, Y, Cao YX, Lu SM, Lei Y, Xu CB, Cardell LO. Infliximab alleviates airway inflammation and hyperreactivity in asthmatic E3 rats. Br J Phrmacol 2010; cond accept Oct 22 2. Ekman A-K, Adner M, Cardell LO. TLR7 stimulation reduces smooth muscle contraction in a model of asthmatic hyperresponsiveness. Resp Res 2010; submitted 100225 3. Ekman A-K, Erjefält J.S, Jansson L, Cardell LO. Allergen-induced accumulation of plasmacytoid dendritic cells in the nasal mucosa. Int Arch Allergy Immunol. (IF: 2.1). submitted. 4. Granath A, Norrby-Teglund A, Uddman R, Cardell LO. Reduced inos expression in adenoids from children with otitis media with effusion. Pediatr Allergy Immunol 2009; accept f 100201 5. Granath A, Norrby-Teglund A, Uddman R, Cardell LO. eranged Toll- and Nod-like receptor expression in the middle ear mucosa in patients with chronic middle ear disease.; submitted Innate Immunity 100324 6. Månsson A, Petterson T, Cardell LO. NOD-like receptors (NLRs) and RIG-like receptors (RLRs) in human eosinophils: Activation by NOD1 and NOD2 agonists. J Leukoc Biol. cond accept 100316 7. Petterson T, Jendholm J, Månsson A, Bjartell A, Riesbeck K, Cardell LO. Effects of Nod-like receptors in human B lymphocytes and crosstalk between Nod1/Nod2 and Toll-like receptors,. J Leukocyte biol. cond accept 100225 8. Uddman R, Tajti J, Adner M, Malm L, Cardell LO. Peroxisome proliferator activated receptor (PPARgamma) expression in cranial ganglia, effects of culture induced inflammation. Histochemistry and Cell Biology (IF: 2.8) 2009: Cond accept 091109 9. Rydberg C, Månsson A, Tajti J, Munck Wikland E, Uddman R, Cardell LO. Nod1 receptors favour tumour growth in head and neck squamous cell carcinoma. Submitted Eur J Immunol 100330 10. Adner M, Zhang Y, Cardell LO. Timing is crucial for Steroid Treatment of Hyperresponsiveness in a Murine Model of Asthma. Eur J Pharmacol. (IF: 2.8) 2010: accepted 11. Bogefors J, Rydberg C, Uddman R, Fransson F, Månsson A, Benson A, Adner M, Cardell LO. Nod1, Nod2 and Nalp3 receptors, new potential targets in treatment of Allergic Rhinitis? Allergy (IF: 6.2) 2010; accepted 091201 12. Bryborn M, Halldén C, Säll T, Cardell LO. CLC- a novel susceptibility gene for allergic rhinitis. Allergy (IF: 6.2) 2010;65:220-8. 13. Ekman AK, Cardell LO. The expression and function of Nod-like receptors (NLRs) in neutrophils. Immunology (IF: 3.4) 2010: accept 14. Hellgren J, Cervin A, Nordling S, Bergman A, Cardell LO. Allergic rhinitis and the common cold high cost to society. Allergy (IF: 6.2) 2010: accepted 15. Månsson A, Bachar O, Adner M, Björnsson S, Cardell LO. Rush immunotherapy against birch pollen-induces allergic rhinitis induces leukocyte phenotype alterations. J Inv All Clin Immun, 2010;151:118-28. 16. Perez Vidakovics, Jendholm J, Mörgelin M, Månsson M, Larsson C, Cardell LO, Riesbeck K. B Cell Activation by Outer Membrane Vesicles A Novel Virulence Mechanism PLoS Pathogens (IF: 9,1) 2010;15;6:e1000724. 17. Xy Y, Zhang Y, Cardell LO. Nicotine enhances bradykinin receptor-mediated airway contractions in murine airways. Resp Res (IF: 3.9) 2010;11:13. 21

18. Bachert C, Van Bruaene N, Toskala E, Zhang N, Olze H, Scadding G, Van Drunen CM, Mullol J, Cardell L, Gevaert P, Van Zele T, Claeys S, Halldén C, Kostamo K, Foerster U, Kowalski M, Bieniek K, Olszewska-Ziaber A, Nizankowska-Mogilnicka E, Szczeklik A, Swierczynska M, Arcimowicz M, Lund V, Fokkens W, Zuberbier T, Akdis C, Canonica G, Van Cauwenberge P, Burney P, Bousquet J. Important research questions in allergy and related diseases: 3-chronic rhinosinusitis and nasal polyposis - a GALEN study. Allergy (IF: 6.2) 2009;64:520-33. 19. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Casale TB, Cruz AA, Lockey RJ, Zuberbier T Cardell LO.; Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol. (IF: 9.2) 2009;124:428-33. 20. Benson M, Mobini R, Barrenäs F, Halldén C, Torinsson-Naluai Å, Säll T, Cardell LO. A haplotype in the inducible T cell tyrosine kinase is a risk factor for seasonal allergic rhinitis. Allergy (IF: 6.2) 2009;64:1286-91. 21. Cardell LO, Andersson M, Cervin A, Davidsson Å, Hellgren J, Holmström M, Lundblad L, Stierna P, Stjärne P, Adner M. Genes regulating molecular and cellular functions in noninfectious non-allergic rhinitis. Allergy (IF: 6.2) Allergy. 2009;64:1301-8. 22. Ekman AK, Fransson M, Rydberg C, Adner M, Cardell LO. Nasal challenge with LPS stimulates the release of macrophage inflammatory protein 1alpha. Int Arch Allergy Immunol. (IF: 2.1) 2009;149:154-160. 23. Granath A, Uddman R, Cardell LO. Increased TLR7 expression in the adenoids among children with otitis media with effusion. Acta Otolaryngol. (IF: 0.9) 2009:1-5 24. Jendholm J, Mörgelin M, Carlsson M, Leffler H, Cardell LO, Forsgren A and Riesbeck K. Superantigen and Toll-like Receptor Dependent Activation of Tonsillar B cells after Receptor Mediated Endocytosis. J Immunol. (IF: 6.0) 2009;182:4713-20. 25. Johansson SGO, Nopp A, Öman H, Ankerst J, Cardell LO, Grönneberg R, Matsols H, Rudblad S, Strand V, Stålenheim G. The size of the disease relevant IgE antibody fraction in relation to total-ige predicts the efficacy of anti-ige (Xolair ) treatment. Allergy. (IF: 6.2) Allergy. 2009;64:1472-7. 26. Mobini R, Andersson BA, Erjefält J, Hahn-Zoric M, Langston MA, Perkins AD, Cardell LO, Benson M. A module-based analytical strategy to identify novel disease-associated genes shows an inhibitory role for interleukin 7 receptor in allergic inflammation. BMC Syst Biol. (IF: 3.7) 2009;3:19. 27. Månsson A, Bachar O, Adner M, Cardell LO. Nasal CpG oligodeoxynucleotide administration induces a local inflammatory response in nonallergic individuals. Allergy (IF: 6.2) 2009;64:1292-300. 28. Månsson A, Cardell LO. Role of atopic status in Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9- mediated activation of human eosinophils. J Leukoc Biol (IF: 4.6) 2009;85:719-27. 29. Månsson A, Fransson M, Adner M, Benson M, Uddman R, Björnsson S, Cardell LO. TLR3 in human eosinophils: functional effects and decreased expression during allergic rhinitis. Int Arch All Immun. (IF: 2.1) 2009;151:118-128 30. Nopp A, Cardell LO, Johansson SGO, Öman H. CD-sens: a biological measure of immunological changes stimulated by ASIT. Allergy (IF: 6.2) 2009;64:811-4. 31. Rydberg C, Månsson A, Uddman R, Riesbeck K, Cardell LO. Toll-like receptor agonists induce inflammation and cell death in a model of head and neck squamous cell carcinomas. Immunology (IF: 3.4) 2009;128:e600-11. 32. Zhang Y, Xu C-B, Cardell LO. Long-term exposure to IL-1â enhances Toll-IL-1 receptormediated inflammatory signalling in murine airway hyperresponsiveness. Eur Cytokine Netw. (IF: 3.0) 2009:20:148-56. 22

33. Barrenäs F, Andersson B, Cardell LO, Langston M, Mobini R, Perkins A, Soini J, Ståhl A, Benson M. Gender differences in inflammatory proteins and pathways in seasonal allergic rhinitis. Cytokine (IF: 2.2) 2008 ;42:325-9. 34. Bryborn M, Halldén C, Säll T, Adner M, Cardell LO. Comprehensive evaluation of genetic variation in S100A7 suggests an association with the occurrence of allergic rhinitis. Respir Res (IF: 3.9) 2008 ;9:29. 35. Bryborn M, Månsson A, Cardell LO, Adner M. Differentiated S100A7 expression in infected tonsils and tonsils from allergic individuals. FEMS Immunol Med Microbiol (IF: 2.0) 2008;53:413-20. 36. Bousquet J, Cardell LO, et al., Important research questions in allergy and related diseases: nonallergic rhinitis: a GA2LEN paper. Allergy (IF: 6.2) 2008;63:842-53. 37. Cardell LO, Uddman R, Zhang Y, Adner M. Interleukin-1beta up-regulates tumor necrosis factor receptors in the mouse airways. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21:675-81. 008 38. Jendholm J, Samuelsson M, Cardell LO, Forsgren A, Riesbeck K. Moraxella catarrhalisdependent tonsillar B cell activation does not lead to apoptosis but to vigorous proliferation resulting in nonspecific IgM production. J Leukoc Biol. 2008;83:1370-8. 39. Benson M, Hov DA, Clancy T, Hovig E, Rudemo M, Cardell LO. Connectivity can be used to identify key genes in DNA microarray data: a study based on gene expression in nasal polyps before and after treatment with glucocorticoids. Acta Otolaryngol. 2007;13:1-6 40. Benson M, Fransson M, Martinsson T, Naluai AT, Uddman R, Cardell LO. Inverse relation between nasal fluid Clara Cell Protein 16 levels and symptoms and signs of rhinitis in allergen-challenged patients with intermittent allergic rhinitis. Allergy. 2007;62:178-83. 41. Bachar O, Gustafsson J, Jansson L, Adner M, Cardell LO. Lipopolysaccharide administration to the allergic nose contributes to lower airway inflammation. Clin Exp Allergy. 2007;37:1773-80. 42. Fransson M, Adner M, Uddman R, Cardell LO. Lipopolysaccharide-induced downregulation of uteroglobin in the human nose. Acta Otolaryngol. 2007;127:285-91. 43. Fransson M, Benson M, Erjefalt JS, Jansson L, Uddman R, Bjornsson S, Cardell LO, Adner M. Expression of Toll-like receptor 9 in nose, peripheral blood and bone marrow during symptomatic allergic rhinitis. Respir Res. 2007;8:17. 44. Uddman R, Malm L, Cardell LO. Neurotransmitter candidates in the vomeronasal organ of the rat. Acta Otolaryngol. 2007;127:952-6. 45. Zhang Y, Cardell LO, Adner M. IL-1beta induces murine airway 5-HT2A receptor hyperresponsiveness via a non-transcriptional MAPK-dependent mechanism. Respir Res. 2007;8:29. 46. Zhang Y, Adner M, Cardell LO. IL-1beta Induced Transcriptional Up-regulation of Bradykinin B1 and B2 Receptors in Murine Airways. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;36:697-705. Handleder följande doktorander Anna Granath, huvudhandledare Anna-Karin Ekman, huvudhandledare Camilla Rydberg, huvudhandledare Magnus Starkhammar, huvudhandledare Terese Petterson, huvudhandledare 23

Maoli Duan Överläkare, docent Hörsel- och balanskliniken Tel. 08-517 70000 maoli.duan@ki.se Restoring Hearing With Gene/Stem Cell Therapy Varje år föds ca 2/1000 barn med allvarlig hörselnedsättning och i Sverige förekommer hörselnedsättning av någon grad hos 10 % av befolkningen. Hörselnedsättningen orsakar negativa konsekvenser i socialt umgänge i men innebär framför allt en begränsning i arbetslivet för den drabbade. Samhällsekonomiska kostnader relaterade till hörselnedsättning i form av minskat skatteunderlag, sjukskrivning och rehabilitering samt hörapparater och eventuellt cochlea implantat är höga. Målsättningen är utveckla modeller som passar för att undersöka om genterapi, stamceller eller tissue engineering är användbara metoder för att bota hörselnedsättning. Vi har visat att flera virusliknande strukturer som skulle kunna användas för att introducera den önskade genen till innerörats celler når målorganet och att nervstimulerande ämnen kan skydda örat mot skadliga effekter av läkemedel. I djurmodeller kommer gener som kodar för proteiner som saknas eller är felaktiga att tillföras innerörats genuppsättning genom att cellerna infekteras med hjälp av virala och icke virala bärarmolekyler. Dessutom skall från vi återföra genetiskt modifierade stamceller till sjuka inneröron för att återställa innerörats funktion Publikationer 1. Qiu J, Olivius P, Tong B, Borg E, Duan M. Ventral approach to the inner ear in the rat can preserve cochlear function. 2007. Acta Otolaryngologica 127, 240-3. 2. Meng QL, Bo Y, Zhang YY, Pang G, Zhu YY, Duan M. 2007. Anatomic study of maximum intensity projection of the membranous labyrinth and the internal auditory meatus - MRI scan in 16 Chinese adults. Acta Otolaryngologica 127, 1150-6.. 3. Duan M, Laurell G, Qiu J, Borg E. Susceptibility to impulse noise trauma in different species: guinea pig, rat and mouse. 2008. Acta Otolaryngologica 128, 277-83. 4. Laurell G., Teixeira M., Duan M.., Sterkers O., Ferrary E. Intact blood-perilymph barrier in the rat after impulse noise trauma. 2008. Acta Otolaryngologica 128, 608-12.. 5. Lu YY, Jin Z, Tong BS, Yang JM, Liu YH, Duan M. A clinical study of microcirculatory disturbance in Chinese patients with sudden deafness. 2008. Acta Otolaryngol. 128(11):1168-72. 6. Xu M, Duan M. 2009. Ototoxicity on cochlear nucleus neurons following systemic application of gentamicin. Acta Otolaryngologica. 129(7):745-8. 7. Simonoska R, Stenberg AE, Duan M, Enmark E, Gustavsson JÅ, Hultcrantz M. 2009. Hearing loss in an Estrogen receptor beta knock out mouse. Journal of Endocrinology. 201(3):397-406. 8. Duan M, Mi Q. Local delivery of reporter gene to the cochlea does not spread to brain tissue in animal model. In press in Acta Otolaryngologica (2009). 9. Zhang Q., Zhang X., Xu M., Duan M. A Case of Meniere s Disease in Left Ear and Lermoyez Syndrome in Right Ear. In press in Acta Otolaryngologica (2009). 24

10. Zhang X, Jin Z, Zhang Q, Li R, Xu M, Anniko M, Duan M. Congenital unilateral pulmonary malformation misdiagnosed as bronchial foreign body: a review of fourteen cases In press in Acta Otolaryngologica (2009). 11. Stromberg AK, Duan M. Measurements of noise levels during drilling in the temporal bone. In press in Acta Otolaryngologica (2009). 12. Duan M, Anders Fridberger, Dongguang Wei, Cecila Lundberg. Efficient gene transfer to cochlear hair cells using lentiviral vectors. Submited (2009). 13. Ulfendahl M, Hu Z, Olivius P, Duan M and Wei D. A cell therapy approach to substitute neural elements in the inner ear. 2007. Physiology & Behavior. 92(1-2):75-9. 14. Jin Z, Duan M. Genetic Deafness and Gene Therapy Approaches for Treatment. 2006. Drug discovery today 3, 143-150. 15. Ulfendahl M, Hu Z, Olivius P, Duan M and Wei D. A cell therapy approach to substitute neural elements in the inner ear. 2007. Physiology & Behavior. 92(1-2):75-9. 16. Uhlén Inger, Duan M. Auditory neuropathy- a rare condition where CI provides improved hearing and speech development. 2009. Journal of Otology. Vol. 4:2-6. 17. Zhang Qing, Duan Maoli. Anatomy and physiology of peripheral auditory system and commen causes of hearing loss. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 7-14. 18. Jin Zhe, Uhlén, Kong weijia, Duan Maoli. Cochlear homeostasis and its role in genetic deafness. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 7-14: 15-22. 19. Duan Maoli. Forward masking in distinguishing inner and outer hair cell damage. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 23-25. 20. Duan Maoli. Glutamate receptor antagonist and neurotrophin can protect inner ear against damage. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 26-33. 21. Duan Maoli, Chen Zhiqiang. Permeability of round window membrane and its role for drug delivery: our own findings and literature review. 2009. Journal of Otology. Vol.4: 34-43. 22. Palmgren B, Jin Z, Rosenhall U, Duan M.2008. Gene therapy for genetic hearing loss. Svenska läkartidningen 105: 2406-2410. 23. Borg E, Duan M. 2008. Presbyacusis. AudiNehet. Handleder följande doktorander Anna-Karin Strömberg, huvudhandledare Amanj Saber, bihandledare Xinghing Yi (Kina), huvudhandledare Wei Zhu (Kina), huvudhandledare Jichun Wu (Kina), huvudhandledare 25

Anders Ehnhage Överläkare, Ph.D. Nacka Närsjukhus Proxima Tel. 08-601 5255 anders.ehnhage@ki.se Nasal and bronchial testing as well as treatment of patients with airway hyperresponsiveness and inflammation focusing on the united airways concept Avhandlingen försvarades 2008-10-03. Det sista delarbetet ingick i en studie som innehöll material för ytterligare 4 publikationer. 3 av dessa är inskickade, varav en är accepterad. Nu pågår statistisk bearbetning och sammanställning av den sista artikeln, vilken behandlar data 1 år postoperativt Publikationer 1. Ehnhage A, Kölbeck KG, Juto JE, Grudemo H, Stjärne P. Swine dust exposure is a model for rapid induction of non-allergic neutrophil inflammation in the nasal mucosa of healthy volunteers, and the symptoms as well as the microcirculation are modified by nasal lavage. Rhinology. 2007 Dec;45(4):292-8. 2. Ehnhage A, Rautiainen M, Fang AF, Sanchez SP. Pharmacokinetics of azithromycin in serum and sinus fluid after administration of extended-release and immediate-release formulations in patients with acute bacterial sinusitis.int J Antimicrob Agents. 2008 Jun;31(6):561-6. Epub 2008 May 5. 3. Ehnhage A, Olsson P, Kölbeck KG, Skedinger M, Dahlén B, Alenius M, Stjärne P; NAFS Study Group. Functional endoscopic sinus surgery improved asthma symptoms as well as PEFR and olfaction in patients with nasal polyposis. Allergy. 2009 May;64(5):762-9. Epub 2009 Feb 2. 4. Ehnhage A, Kölbeck K-G, Juto J-E, Dahlén B, Stjärne P. Evaluation of nasal mucosal swelling and microcirculation throughout nasal and bronchial provocation tests with lysine-aspirin in asthmatics with nasal polyposis. Accepterat Rhinology nov. 2009 5. Olsson P, Ehnhage A, Nordin S, Stjärne P for the NAF2S2 Study Group Quality of Life is Improved by FESS in Nasal Polyposis with Asthma. Accepterat Rhinology dec 2009. 6. Nordin S, Hedén Blomqvist E, Olsson P, Stjärne P, Ehnhage A for the NAF2S2 Study Group. Effects of Smell Loss on Daily Life and Adopted Coping Strategies in Patients with Nasal Polyposis with Asthma. Inskickat till ACTA jan 2010. 7. Nordin S, Olsson P, Hedén Blomqvist E, Stjärne P, Ehnhage A for the NAF2S2 Study Group. Effects of ESS and additional fluticasone propionate nasal drops on psychological wellbeing in nasal polyposis with asthma. Inskickat till ORL jan 2010. 26

Danielle Friberg Överläkare, Ph.D., sömnspecialist Öron-, näs- och halskliniken Tel. 08-585 81408, 0709-388880 danielle.friberg@karolinska.se Obstruktivt sömnapnésyndrom; utvärdering av uvulopalatopharyngoplastik bl.a. med RCT, epidemiologiska studier samt validering av barnsömnformulär gentemot polysomnografi Friberg startade 2007 ett sömnlab där vuxna och barn från 1 åå utreds nattetid med polysomnografi (PSG) samt video-audioutrustning enligt Golden standard. Pågående projekt är: a) en randomiserad studie av 64 patienter som genomgår operation mot OSAS med s.k. UPPP (svalgplastik+tonsillektomi) jämfört med expektans 6 månader, där vi feb -10 rekryterat 48 patienter. De genomgår även vigilans- och blodprovstester b) 15-årsuppföljning av 50 patienter som genomgått UPPP där vi har subjektiva och objektiva utfallsmått samt även mortalitetsanalys jämfört med dödsfallsregistret, manuskriptarbete pågår c) epidemiologiska studier m.h.a. en databas Migmed i samarbete med professor Sundquist på CEFAM, KI. Manuskriptarbete pågår till vår tredje artikel om familjär förekomst av SAS avseende sjukhusvårdade i hela Sverige. Två tidigare studier är publicerade i högt rankad tidsskrift Sleep. Vi planerar nu ett fjärde arbete. d) Utvärdering av ett frågeformulär som används kliniskt vid bedömning och prioritering av barnosas. Vi har data från över 100 barn och statistiska beräkningar utförs f.n. Det finns ingen publicerad jämförelse mellan subjektiva och objektiva parametrar som Golden standard PSG. Publikationer 1. Sundquist J, Li X, Friberg D, Hemminki K, Sundquist K. Obstructive Sleep Apnea Syndrome in Siblings: An 8-year Swedish Follow-up Study. Sleep 31(6): 817-823, 2008. 2. Nerfeldt P, Nilsson BY, Uddén J, Rössner S, Friberg D. Weight reduction improves nocturnal respiration in obese sleep apnoea patients - A randomized controlled pilot study. Obes Res Clin Prac 2:119-24, 2008 3. Nerfeldt P, Nilsson BY, Mayor L, Uddén J, Rössner S, Friberg D. Weight reduction improves sleep, sleepiness and metabolic status in obese sleep apnoea patients. Obesity Research & Clinical Practice, 2: 251-262, 2008 4. Browaldh N, Markström A, Friberg D. Elective tracheostomy is an alternative treatment in patients with severe OSAS and CPAP failure. Acta Otolaryngol. 8:1-6, 2008 5. Lundkvist K, Januszkiewicz A, Friberg D. Uvulopalatopharyngoplasty in 158 OSAS patients failing nonsurgical treatment. Acta Otolaryngol 129:1280-6, 2009 6. Friberg D, Sundquist, J, Li X, Hemminki K, Sundquist K. Sibling risk of pediatric obstructive sleep apnea syndrome and adenotonsillar hypertrophy. Sleep 1;32(8):1077-83, 2009 7. Nerfeldt P, Nilsson BY, Mayor L, Uddén J, Friberg D. A two-year weight reduction program in obese sleep apnea patients. Resubmitted in March 2010 to J Clin Sleep Med. 8. Lundkvist K, Friberg D. Pharyngeal disturbances in OSAS patients before and one year after UPPP. Resubmitted in March 2010 to Acta Otolaryngol. Handleder följande doktorander Nanna Browaldh, huvudhandledare Karin Lundkvist, huvudhandledare 27

Sten Hellström Professor, verksamhetschef Hörsel- och balanskliniken Tel. 073-626 1861 sten.hellstrom@karolinska.se Plasminogen och sårläkning med särskild inriktning på läkning av kroniska trumhinneperforationer More recently the research has been focussed on plasminogen and healing of tympanic membrane perforations. In collaboration with professor Tor Ny, Dept of Medical Chemistry, Umeå University, Hellström has been able to show that chronic perforations in the tympanic membrane can be healed by topical application of plasminogen. This has opened a completely new field of research plasminogen in wound healing. This project is now mainly performed inside a company named Omniohealer, in which Karolinska Development is a big investor and shareholder. Another ongoing project of great clinical importance, which is lead by Hellström, concerns the permeability of the tympanic membrane. In this project the passage over the tympanic membrane is studied in collaboration with FOI, Umeå, with the aim to develop drugs which can be topically applied onto the tympanic membrane in order to cure middle ear disease. Publikationer 1. Hellström S. Salient healing features of the tympanic membrane. In: Essentials Tissue Healing of the Face and Neck. Eds. Hom D, Hebda P, Gosain A, Friedman C. 2009. Mc Graw Hill. 2. Prestwich AH, Li J, Eriksson PO, Ny T, Berggren D, Hellström S. Lack of plasmniogen does not alter the early inflammatory response following a tympanic membrane perforation: a study in plasminogen-deficient mice. Acta Otolaryngol. 2008; 128:1294-302 3. Lundberg T, Westman G, Hellström S, Sandström H. Digital imaging and telemedicine as a tool for studying inflammatory conditions in the middle ear - evaluation of image quality and agreement between examiners. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:73-9 4. Hellström S, Petttersson A. Tympanostomy tube treatment in otitis media. A systematic literature review. SBU summary and conclusions. Läkartidningen 2008; 105: 2104-06 5. Li J, Eriksson PO, Hansson A, Hellström S, Ny T. Plasmin/plasminogenb is essential for the healing of tympanic membrane perforations. Thromb Haemost. 2007;296:512-19 Handleder följande doktorander Eva Karltorp, bihandledare Anna-Karin Strömberg, bihandledare 28

Stellan Hertegård Docent, överläkare Öron-, näs- och halskliniken Tel. 070-756 71295 stellan.hertegard@ki.se Stamcellsbehandling av heshet vid ärrskadade stämband Ärrbildning i stämbanden kan tex uppstå efter kirurgi eller cancerterapi. Det medför oftast svår heshet. Effektiv behandling saknas. Projektet syftar att utveckla en metod för rekonstruktion med stamceller (SC). Djurförsök: Kirurgiskt åstakoms en ärrskada på kaniner där SC injiceras. Efter avlivning analyseras funktion (elasticitet). Detta mäts på intakta stämband med en vid KI Clintec av H Larsson utvecklad metod samt efter dissektion i en reometer. Dessutom sker analys av ärrbildning, överlevnad och differentiering av SC. I ett annan försök analyseras effekten av SC behandling vid etablerad ärrskada vilket är den i kliniken vanligaste situation. Humanstudie.I en pilotstudie planeras att behandla patienter med etablerad ärrskade med autologa SC. Humana mesenkymala SC (MSC) framställs av Prof. le Blanc vid KI. Försöken med embryonala SC (ESC) sker i samarbete med Prof. Ährlund-Richter vid KI. Resultat Djurförsök. Reologisk analys av vävnadens viskocitet efter behandling med MSC visade signifikant bättre funktion (elasticitet) efter 1 samt 3 månader jämfört med obehandlade stämband. Histologisk analys visade överlevnad av MSC efter 1 månad samt signifikant minskad ärrbildning i de SC behandlade djuren jämfört med de obehandlade. Preliminära data från behandling av etablerad ärrskada visar signifkant förbättrad viskocitet efter MSC behandling. Resultat av ESC behandling visade signifikant förbättrad viskocitet jämfört med obehandlad ärrskada. Dessutom fann vi att ESC differentierade sig till ett flertal celltyper (epitel, muskel, brosk) med korrekt lokalisation i stämbanden. Sammanfattning: Behandling med stamceller är ett lovande behandling vid ärrbildning i stämband samt skador i struphvudet. Publikationer 1. Stec I., Hertegård S., Juto J-E. Laser Doppler measurements of the vocal fold blood micro circulation. Journal of Voice. 2007 May;21(3):345-54. 2. Altman KW, Schaefer SD, Gou-Pei Y, Hertegård S., Lundby DS, Blumin JH, Maroniana NC, Heman-Ackah YD, Abitbol J, Casiano RR. The Voice and laryngeal function in stroke: A report from the Neurolaryngology Subcommittee of the AAO-HNS. Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2007 Jun;136(6):873-81. 3. Cedervall J, Ährlund-Richter L, Svensson B, Forsgren K, Maurer FHJ, Vidovska D, Hertegård S. Injection of embryonic stem cells into scarred rabbit vocal folds enhances healing and improves viscoelasticity- short term results. Laryngoscope 2007. Nov;117(11):2075-2081. 4. Laukkanen AM, Pulakka H, Alku P, Vilkman E, Hertegård S, Lindestad PA, Larsson H, Granqvist S. High-speed registration of phonation-related glottal area variation during artificial lengthening of the vocal tract. Logopedics Phoniatrics Vocology 2007 Oct 32;4:157-164 29