Inblick Läkemedelsverket Maj 2015 Foto: Helena Mohlin Läkemedelsverket, EMA och framtiden Artikeln baseras på en intervju med Tomas Salomonson som är ordförande i CHMP, den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté för humanläkemedel. Det nationella Läkemedelsverket Innan Sverige gick med i EU 1995 var Läkemedelsverket en helt självständig myndighet i bemärkelsen att beslut om godkännande av nya läkemedel fattades utan att hänsyn behövde tas till vad de andra nationella läkemedelsmyndigheterna i Europa fattade för beslut. Det fanns visserligen ett samarbete där den svenska myndigheten tog del av utredningsrapporter från andra länder och delade med sig av sina egna, men i slutändan fattades beslut för Sverige och svenska patienters räkning. EMA bildas möjligheter och utmaningar Den 1 januari 1995, samma dag som Sverige gick med i EU, kom också en ny gemensam läkemedelslagstiftning i EU. Det var förstås en ren slump, men också en lyckosam tillfällighet eftersom alla länder i viss mån kom till något nytt. Samma dag öppnade också EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten. Inom det som då var EU fanns visserligen redan tidigare ett samarbete mellan de nationella myndigheterna, men den nya lagstiftningen var mycket tydligare och innebar något nytt i och med att det nu skulle fattas ett gemensamt beslut. Även om det finns undantag och för många nya substanser även tvingande regler som begränsar valmöjligheten, kan läkemedelsbolag enkelt beskrivet, välja tre olika vägar för godkännande av läkemedel i Europa: Den så kallade centrala proceduren via EMA, proceduren för ömsesidigt erkännande, eller den decentrala proceduren. Oavsett val av procedur är principen ändå densamma nämligen att det fattas ett beslut för godkännande av läkemedel i Europa, antingen ett ja eller nej. Om det blir ett ja så skrivs det en bipacksedel och en information till läkaren.
Foto: Christer Backman Bakom den gemensamma lagstiftningen fanns också tanken att det är bra att de europeiska läkemedelsmyndigheterna samarbetar. Därför var avsikten från början att så stor del av ansökningarna för nya substanser som möjligt skulle gå via den centrala europeiska proceduren. Då kunde Europa samordna sina resurser och därmed bli starkare både kompetens- och kapacitetmässigt. EMA blev då och är fortfarande vad man kan beskriva som en samarbetande, nätverkande och koordinerande myndighet och inte en rak motsvarighet till exempelvis det amerikanska FDA där alla experter sitter på ett och samma ställe. Det vetenskapliga arbetet görs istället på svenska Läkemedelsverket och de andra nationella myndigheterna. Det fanns flera anledningar till att man gjorde det valet. Bland annat var tanken att industrins val av procedur inte ska påverka vilka experter som arbetar med ansökan, vilka guidelines som används eller vilken nivå som krävs vid beslut. En annan viktig anledning till att inte skapa ett europeiskt FDA var att de produkter som redan fanns på marknaden även fortsättningsvis behövde hanteras. Om de nationella myndigheterna hade skrotats skulle det rent praktiskt blivit oerhört svårt att klara av den hanteringen. En viktig bakgrund till att EMA bildades var att många insåg behovet av samordning inom Europa. Läkemedelsindustrin var i full gång att bli global samtidigt som det blev mer och mer komplicerat att utveckla läkemedel. När utvecklingen ställde större krav på ansvariga myndigheter stod de relativt små europeiska myndigheterna inför både kapacitets- och kompetensproblem. Redan tidigare hade de nationella myndigheterna delat utredningar med varandra, men eftersom det saknades legalt stöd för ett närmare samarbete fattades beslut om nya läkemedel på en nationell nivå. Det krävdes en europeisk lagstiftning för att förmå Europa att fatta ett gemensamt beslut. Man kom också överens om hur det rent praktiskt skulle gå till när ett sådant beslut fattades. Europeisk samordning behövdes också för att stärka de små länderna. Ur ett ekonomiskt perspektiv var det helt logiskt för industrin att prioritera stora länder med stora marknader framför små länder med små marknader. Före EMA finns det flera exempel på vetenskapligt bra produkter som inte kom till Sverige i ett första skede. Istället introducerades de på större marknader först medan svenska patienter fick vänta. Det uppstod dessutom trögheter i själva godkännandearbetet i mindre länder beroende på att industrin inte prioriterade dessa länders läkemedelsmyndigheter. Rent konkret fick Läkemedelsverket vänta på svar från industrin om det amerikanska FDA hörde av sig samtidigt. När Sveriges på den tiden åtta miljoner invånare ställdes mot flera hundra miljoner amerikaner var valet enkelt. För europeiska beslutsfattare hade det blivit uppenbart att det krävdes en myndighet som representerade hela Europa för att vi skulle kunna ställa krav och sätta tryck på industrin. Liten var helt enkelt inte stark.
Det nya EU-systemet innebar en helt ny roll för Läkemedelsverket. Tidigare hade industrin lämnat in sina ansökningar om godkännande till de nationella myndigheterna. Därefter kritiserades ansökningarna, i Sveriges fall av Läkemedelsverket, tills dess att de kunde godkännas. Idag, när Sverige är så kallad rapportör eller referensland, bedömer Läkemedelsverket ansökan och skriver en rapport. Rapporten skickas därefter till kollegorna runt om i Europa som har till uppgift att kritisera den svenska utredningen varvid Läkemedelsverket sedan ska försvara den. När detta var nytt, berättar Tomas Salmonson, kändes det för många nästan som att Läkedmedelsverket hade till uppgift att försvara produkten, eller till och med försvara företaget som tagit fram produkten. I realiteten var och är det förstås den europeiska patienten som myndigheten försvarar med sin argumentation. Det var något man vande sig vid och idag uppfattar nog de flesta diskussionen mellan de nationella myndigheterna som en viktig kvalitetssäkring. I början fanns det också en viss misstänksamhet mellan de nationella myndigheterna. En farhåga var att andra nationella myndigheter skulle försöka gynna det egna landets läkemedelsindustri. Men så blev det inte och Tomas Salmonson pekar på den starka myndighetskultur som finns i europeiska läkemedelsmyndigheter som en viktig förklaring. Man arbetar för patientens bästa och beslut som på något sätt skulle kunna äventyra patientsäkerheten är därför helt uteslutet. Det gemensamma arbetet innebar också andra utmaningar kopplade till ovanan att samarbeta och osäkerheten kring hur andra myndigheter arbetade med utredningar. Lösningen i den centrala proceduren blev att varje ansökan fick två utredande team, en rapportör i ett lands myndighet och en co-rapportör i ett annat lands myndighet. Det gav upphov till ett, i Tomas Salmonson mening, hälsosamt tävlingsmoment där båda teamen försöker undvika en situation där det andra teamet hittar något i sin utredning som man själv missat. Skarpa diskussioner mellan kompetenta utredare ger också bättre underbyggda beslut vad gäller nytta/riskbalansen, säger Tomas Salmonson. Exempelvis är bedömningar som rör biverkningar inte alltid en fråga om rätt eller fel och då är flera perspektiv bra. Någon kan förstås hävda att det är en kostnad att ha två team som Foto: Helena Mohlin arbetar parallellt och naturligtvis är det så. Men det måste ställas mot kostnaden, både den mänskliga och den ekonomiska, som skulle uppstå om något missas i utredningen. Förutom att upplägget med två parallella team gynnar diskussionen och höjer kvaliteten på själva beslutet är det bra för samarbetet mellan de nationella myndigheterna. De två teamen jobbar var för sig, men när beslut väl ska fattas måste de komma överens. Då går det inte att vara för elak ena gången och sedan räkna med att andra ska lyssna på ens argument nästa gång. Det har skapat ett bra samarbetsklimat präglat av tydlighet samtidigt som det är väldigt professionellt. Sättet som EMA arbetar på har varit framgångsrikt. Av de nya substanser som godkänns går fler och fler via det centrala systemet. Delvis beror det på tvingande regler för vissa typer av substanser, men den viktigaste förklaringen är att nästan alla företag idag vill gå via EMA, menar Tomas Salmonson. I början var det inte så utan det skilde sig mycket mellan olika aktörer. Vissa valde redan från början det centrala systemet medan andra undvek det så mycket som möjligt. De som undvek EMA gjorde det av olika skäl. Några gjorde exempelvis bedömningen att ett europeiskt godkännande skulle kräva en högsta gemensamma nämnare där alla medlemsländernas minimikrav ingick. Men med tiden såg man alltså att systemet fungerar bra.
Arbetet i kommittéer Under de tjugo år som gått har man arbetat med att få ihop samarbetet. I början fanns bara två kommittéer, CHMP för humanläkemedel och CVMP för veterinärläkemedel. Sedan har andra kommittéer som COMP, HMPC, PDCO, CAT och PRAC tillkommit. Det är i kommittéerna som myndigheterna möts och alla de nationella myndigheterna är representerade i varje kommitté. De svenska representanterna nomineras av Socialdepartementet. Varje expert sitter formellt på personliga mandat. I realiteteten representerar de dock sin nationella myndighet eftersom de argument de för fram baseras på vetenskapligt arbete som genomförts på myndigheterna i hemländerna. Ordföranden väljs av medlemmarna i varje kommitté och deras arbete är lite annorlunda än för de övriga. Visserligen får dessa precis som övriga medlemar sin lön från de nationella myndigheterna, men eftersom deras uppgift är att se till att arbetet i kommittéerna fungerar på bästa sätt är de mer neutrala i diskussionerna. Ett gott samarbets och samtalsklimat är viktigt, menar Tomas Salmonson. Risken är annars att bara de stora drakarna som Storbritannien, Tyskland och Sverige uttalar sig. Korta diskussioner är förstås tidseffektiva, men när det går till votering väger alla röster lika tungt oavsett landets storlek och då är det bra om alla argument för och emot kommer upp innan. Antalet medlemar i samarbetet har blivit fler i och med EU:s utvidgning och det har medfört att osäkerheten kring hur en diskussion kommer landa har ökat. När det var femton medlemsländer gick det ofta att tidigt veta hur en majoritet av medlemmarna ställde sig, men det är inte lika lätt idag med tjugoåtta medlemsländer. Antalet tidigt kända röster är nog detsamma idag som då, säger Tomas Salmonson. Skillnaden är att 6 7 röster på den tiden nära nog innebar en majoritet medan det idag finns en större andel medlemmar i CHMP med okänd position när diskussionerna vid mötet börjar. Framtida samarbete med HTA-myndigheter Om man spetsar till det kan man säga att länderna i och med den nya lagstiftningen gav bort den absoluta makten över själva godkännandeprocessen för att möta de regulatoriska utmaningarna som en mer komplex värld innebar. Samtidigt har det blivit ännu tydligare att medlemsländerna behöll makten över värdering av hälsoekonomi, betalning och användning. De steg som sker efter ett regulatoriskt godkännande fram till användning är så mycket mer komplext idag än för tjugo år sedan. Då innebar ett godkännande nästan automatiskt att produkten kom ut på den nationella marknaden, fritt tillgängligt för förskrivning och att landets sjukvårdssystem på något sätt, helt eller delvis, finansiellt ersatte användningen. Så är det inte idag. De olika medlemsstaterna på den europeiska marknaden gör olika hälsoekonomiska bedömningar och har betalningssystem som fungerar på olika sätt. Det innebär att ett centralt beslut om godkännande av ett nytt läkemedel i praktiken ändå inte betyder att patienter i hela EU får tillgång till det. Det ställer till problem för läkemedelsbranschen och därmed i förlängningen även för patienterna vars hälsa vi har i uppdrag att skydda. Vetenskaplig rådgivning inom det regulatoriska området, det vill säga vad som krävs för ett godkännande, har Läkemedelsverket arbetat med länge. Varje år rör det sig om hundratals råd nationellt och på Europanivå. Men vad gäller hälsoekonomisk värdering, det TLV och i viss mån SBU ansvarar för i Sverige, har det saknats nästan helt. Först när industrin har en färdig och godkänd produkt kommer sådana besked vilket har lett till en stor osäkerhet hos de som vill investera. De har vetat vad som krävs för ett godkännande men inte vad som krävs för att få tillbaks sin investering och kanske göra vinst. Med den bakgrunden inledde Sverige parallell rådgivning i slutet av 00-talet. Kraven från den regulatoriska myndigheten, Läkemedelsverket, kopplades samman med HTA-myndigheten, TLV. Det gjorde Sverige till ett föregångsland. Nu ser vi starten på ett ökat europeisk samarbete vad gäller den hälsoekonomiska värderingen. Enligt Tomas Salmonson är det inte speciellt troligt att medlemsländerna släpper ifrån sig beslutsmakten över huruvida de ska betala för ett visst läkemedel eller inte, men det är desto troligare att länderna helt eller delvis pratar ihop sig om hur de ser på det hälsoekonomiska värdet av ett visst läkemedel. Om ett flertal av medlemmarna gör en positiv hälsoekonomisk bedömning, inklusive flera av de stora länderna, så är det
Foto: Helena Mohlin förstås en starkt positiv signal till företaget som arbetar med produkten. En annan positiv effekt av ökat samarbete mellan de olika nationella HTA-myndigheterna är att de i större utsträckning kommer att höra varandras argument vilket i sig kommer att öka samsynen. Tomas Salmonson tror att nästa steg troligen är en lös kommittéstruktur, liknande den som finns för de regulatoriska frågorna för nationellt godkända produkter (CMDh). Helt klart är att HTA-myndigheternas bedömning av nya substanser och nya indikationer även fortsättningsvis kommer att utgå ifrån samma studier som används för att bedöma den regulatoriska nytta/riskbalansen, det vill säga om ett läkemedels alls ska godkännas, men de ska i sin diskussion lyfta in de hälsoekonomiska aspekterna. I det arbete som görs på den regulatoriska sidan finns redan mycket av den information som HTA-myndigheterna behöver för att göra en gemensam hälsoekonomisk värdering, men för att undvika dubbelarbete behöver den skrivas ner och värderas än tydligare. Vid ett positivt beslut ifrån CHMP skulle exempelvis en tydligare beskrivning av beslutsprocessen samt en värdering av hur positiv nytta/riskbalansen är underlätta för HTA-myndigheterna. De regulatoriska myndigheternas värdering av de visade effekterna och vilka styrkor respektive svagheter som finns är också viktigt att tydliggöra. Läkemedelsverket, TLV och SBU har samma uppdragsgivare, nämligen patienterna i Sverige och i förlängningen Europa. Ett system där man bättre flyttar information mellan dessa myndigheter och på så sätt underlättar för branschen att arbeta med rätt saker gynnar i slutändan patienterna. Men det gör också Europa mer intressant för investeringar menar Tomas Salmonson. Branschen styrs av kommersiella spelregler och rent krasst innebär det att utveckling av nya läkemedel bara sker inom områden där investeringen bedöms betala sig. Går det inte att sälja läkemedlet kommer företagen knappast att vilja satsa resurser på att utveckla det. Om patientföreträdande myndigheter i EU blir bättre på att visa var branschen borde lägga sin utveckling gynnar det alltså både europeiska patienter i form av nya bra läkemedel och branschen i form av bättre lönsamhet. Idag får branschen själva undersöka vad vården efterfrågar, försöka förstå vad olika HTA-myndigheter är villiga att betala för i dagsläget och sedan göra en bedömning av om det kan finnas köpare av ett nytt läkemedel inom ett visst område om fem-tio år. Det är en svår bedömning med många variabler. Gör man jämförelsen med motorer och bränsleförbrukning konstaterar
Foto: Christer Backman man snabbt att bilbranschen redan innan de började utveckla bensinsnåla motorer visste att det fanns en marknad för dessa. Tomas Salmonson menar att läkemedelsbranschen skulle kunna fungera mer på det sättet. En utveckling som ligger inom det rimliga är att sjukvården och samhället genom att avsätta resurser mer eller mindre skulle kunna beställa läkemedel de ser behov av. Det skulle stimulera utveckling av nya produkter inom områden där dagens betalningsmodell inte fungerar. Exempelvis behövs nya antibiotika som sjukvården kan spara för framtida användning eller bara använda ytterst sparsamt. För att få fram dessa produkter behövs både en tydlighet runt det kliniska behovet och en finansiell modell som ersätter utvecklingskostnader. Det europeiska samarbetet på det regulatoriska området har varit lyckosamt. Läkemedelsutveckling tar många år och kostnaderna räknas i miljarder. Om de europeiska välfärdsstaterna går samman och säger att detta vill vi ha skulle också det kunna bli ett lyckosamt samarbete menar Tomas Salmonson. Europa, med femhundra miljoner invånare, skulle få en oerhörd kraft. Tomas Salmonson tror att vi redan inom fem år behöver ett nytt system. De pilotprojekt med parallell rådgivning som finns idag är inte hållbara i längden. Det behövs en ekonomisk modell som ersätter även HTA-myndigheterna för deras kostnader, en organisatorisk struktur i form av en kommitté eller liknande, ett arbetssätt som ger kompetens- och kapacitetmässig vinst och någon form av legalt stöd som tvingar till samarbete. Men när detta finns på plats kommer det att gå ganska fort tror Tomas Salmonson, kanske 5-6 år. Hur arbetet med hälsoekonomi bör organiseras, som en kommitté under EMA eller på något helt annat sätt är svårt att säga, men heller inte speciellt viktigt enligt Salmonson. Det viktiga är att arbetet som utförs tar vid där CHMP slutar, använder det CHMP genererar och har ett mandat att komma fram till en EU-gemensam hälsoekonomisk värdering. Utvecklingen på området har alltså börjat, men precis som vid införandet av ett gemensamt regulatoriskt system för 20 år sedan har delar av industrin varit tveksam till ett europeiskt samarbete vad gäller hälsoekonomi och ersättningar. Då fanns det en oro för nationell pajkastning, för att det skulle bli högsta gemensamma nämnare vad gäller godkännandekrav och för att EMA skulle börja väga in prisfrågor. Ingen av dessa farhågor besannades och idag uppfattar jag att läkemedelsindustrins branschorganisation i Europa, EFPIA, är försiktigt positiv till en ökad europeisk samordning även inom hälsoekonomi och ersättningar säger Tomas Salmonson. Text: Johan Lindahl