Osteoporos En praktisk handbok med bakgrundsfakta

Osteoporos En praktisk handbok med bakgrundsfakta Andreas Kindmark 3

Författare: Docent Andreas Kindmark, Osteoporosmottagningen, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Innehåll Innehållsförteckning 1 Vad är osteoporos?... 1 1.1 Benämning av osteoporossjukdomen... 1 1.2 Definition... 1 1.3 Benvävnadens fysiologi och åldersförändringar... 3 1.4 Frakturer... 5 1.6 Epidemiologi... 6 1.7 Klinik... 7 1.8 Manlig osteoporos... 8 2 Riskfaktorer...11 2.1 Riskfaktorer för fraktur... 11 2.2 Genetiska faktorer, livsstil och kost... 12 2.3 Sjukdomar och läkemedel... 15 3 Kortisoninducerad osteoporos... 21 3.1 Värdering av riskfaktorer... 25 3.2 FRAX... 25 4 Diagnostik... 27 4.1 Att identifiera riskpatienter... 27 4.2 Osteoporosutredning... 27 4.3 Uteslutande av sekundär osteoporos... 28 4.4 Bentäthetsmätning... 28 4.5 Röntgen... 30 4.6 Laboratorieundersökningar... 31 4.7 Benbiopsi... 31

5 Behandling... 33 5.1 Behandlingsmål och utvärdering av behandlingseffekt 33 5.2 Fysisk träning... 33 5.3 Kalcium och vitamin D... 34 5.4 Kalcium... 34 5.5 Livsmedelsverkets rekommendationer för kalciumintag... 35 5.6 Bisfosfonater... 37 5.7 Strontiumranelat... 39 5.8 Östrogener... 40 5.9 Anabol behandling... 40 5.10 SERM (selektiva östrogenreceptormodulatorer)... 42 5.11 Denusomab... 43 6 Nya läkemedel framtidsutsikter... 45 7 Referenser... 47 Författare: Docent Andreas Kindmark, Osteoporosmottagningen, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Benämning av osteoporossjukdomen Vad är osteoporos? Osteoporos som är relaterad till åldrandet och/eller postmenopausal östrogenbrist brukar kallas för primär osteoporos. Primär osteoporos brukar ibland i sin tur indelas i typ-1 osteoporos (postmenopausal osteoporos) och typ-2 osteoporos (åldersosteoporos). Mekanismerna för åldersosteoporos och postmenopausal osteoporos tycks vara delvis olika. Benförlusterna hos äldre män och kvinnor är i samma storleksordning, och förlusterna av kortikalt och trabekulärt ben är lika stora. Postmenopausal osteoporos kännetecknas främst av förlust av trabekulärt ben hos kvinnor. Sekundär osteoporos är osteoporos som uppkommer till följd av sjukdom eller läkemedelsbehandling. Kortisoninducerad osteoporos är den mest välkända typen av sekundär osteoporos. Idiopatisk osteoporos kallas osteoporos hos yngre utan uppenbar sekundär orsak, ofta ser man där dock en stark ärftlig komponent. Defi nition Osteoporos, benskörhet, definierades från början som ett tillstånd med minskad mängd ben, kopplat till minskad mekanisk hållfasthet och ökad risk för frakturer på de delar av skelettet som huvudsakligen innehåller trabekulärt ben. WHOs expertgrupp gav en definition av sjukdomen 1994 1-2, och WHO-diagnosen utgår från en bentäthetsmätning med DXA (Dual X-ray Absorptiomery) eller DPX i höft, ländrygg och 33%-nivån av underarmen. Det är viktigt att komma ihåg är att diagnosen bara omfattar kvinnor, den gäller inte för män och inte heller för barn. Gränserna skall heller inte användas på kvinnor under 50 år. Manifest osteoporos är bentäthetsmässig osteoporos i kombination med förekomst av en eller flera lågenergiutlösta frakturer. 1

WHO-diagnosen av osteoporos är numera allmänt accepterad och innebär att osteoporos i likhet med hypertoni är en riskfaktorssjukdom. På senare år har allt mer fokus hamnat på att identifiera och behandla en hög risk för fraktur, där WHOs riskräkningskalkylator FRAX kan bli ett värdefullt verktyg 3. Osteoporos är på samma sätt som hypertoni och hyperlipidemi ett tillstånd utan subjektiva symtom. Man har inte ont av osteoporos, utan det är konsekvenserna, det vill säga frakturerna, som gör ont. Mängden benmineral kan förklara en stor del av skelettets hållfasthet (ca 70%), men även benets form geometrin spelar roll, och även kvaliteten på det ben som har bildats. Den senaste kliniska konsensus definitionen av osteoporos är från 2001: Osteoporos är en skelettstörning, karakteriserad av påverkad skeletthållfasthet, som ökar individens risk för frakturer. Skelettets hållfasthet reflekterar kombinationen av två viktiga egenskaper: bentäthet och benkvalitet 4. Osteoporos är en metabol skelettsjukdom där mängden benvävnad har minskat till den nivå där ett mycket lindrigt trauma där ett fall från stående eller lindrigare kan orsaka en fraktur. För att sätta diagnosen osteoporos ska man även ha uteslutit t. ex. osteomalaci eller andra sekundära orsaker till fraktur eller svagt ben. 2

Tabell 1. Definitioner av bentäthetsrelaterade benämningar för kvinnor Vad är osteoporos? Normal benmassa: Minskad benmassa: (osteopeni) Osteoporos: Manifest osteoporos: (etablerad osteoporos) Bentätheten (BMD) ligger inom en standardavvikelse (SD) från medelvärdet hos unga vuxna kvinnor i samma population (T - score över - 1) BMD ligger mellan 1 och 2,5 SD under medelvärdet för unga vuxna kvinnor i samma population (T-score mellan - 1 och - 2,5) BMD är mer än 2,5 SD under medelvärdet för unga vuxna kvinnor i samma population (T-score under - 2,5) BMD är mer än 2,5 SD under medelvärdet för unga vuxna kvinnor i samma population och det föreligger en eller flera frakturer beroende på osteoporos (T-score under - 2,5 samt fraktur). Benvävnadens fysiologi och åldersförändringar Benfysiologi Det finns två huvudtyper av ben i skelettet; 1) platta ben och 2) rörben. De platta benen finns bl. a. i skallens ben, revben och kotor, medan rörbenen finns i armar och ben. Det kortikala benet utgör den yttre delen av benen och har en tät struktur, medan trabekulärt ben består av nätverk med ihopkopplade benbalkar och har en svampliknande struktur. Den relativa andelen kortikalt och trabekulärt ben beror på vilken del av skelettet man tittar på. Vissa ben som till exempel kotor består mest av trabekulärt ben, medan den mellersta delen av rörbenen (diafysen) nästan enbart består av kortikalt ben. All benvävnad består av levande celler inbäddade i den mineraliserade delen av vävnaden. Den mineraliserade 3

komponenten består av hydroxyapatit Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH), och som utgör ca 50-70% av benmassan. Den organiska delen av benvävnaden består framför allt av kollagen (typ I), men även en mindre andel av andra proteiner. Det finns två huvudtyper av celler i skelettet: osteoblaster och osteoklaster. Benet omsätts kontinuerligt i en process som kallas remodellering, och som innebär ett samspel mellan de benuppbyggande osteoblasterna och bennedbrytande osteoklasterna. Benremodellering börjar med att osteoklasterna får en signal att börja resorbera ben, och dessa bendefekter fylls sedan av nytt benmatrix som bildas av osteoblaster, och denna benmatrix mineraliseras sedan successivt. Hos vuxna människor är benremodelleringen i balans, vilket innebär att lika mycket ben som resorberats ersätts av nytt ben. Åldersförändringar Under barn- och ungdomen byggs bentäthet upp till den högsta nivå som individen har under livet Peak Bone Mass (PBM). PBM i höften uppnås vid cirka 20 års ålder, följt av högsta benmassa i ryggkotorna vid cirka 30 års ålder. Efter PBM minskar bentätheten något eller är relativt oförändrat fram till menopaus då de flesta kvinnor har en ökad benförlust. Upp till mellan 50-80% av PBM kan förklaras av ärftliga (genetiska) faktorer, men livsstilsfaktorer som kost, fysisk belastning och rökning kan också ha betydelse. Benförlust orsakas av åldrandet i sig, och hos kvinnor främst av den hormonella förändring som uppstår i samband med menopaus. Postmenopausal osteoporos kännetecknas av förlust av den trabekulära benvävnaden i ryggkotorna, medan åldersosteoporos uppvisar lika stor förlust av det kortikala och trabekulära benet. Postmenopausal osteoporos kännetecknas i flertalet fall av en ökad omsättning i skelettet med högre osteoklastaktivitet vilket leder till att mellan 1,5-5% av trabekulärt benmassa förloras varje år efter menopaus. 4

Frakturer Vad är osteoporos? De typiska osteoporosfrakturerna är frakturer i höft, kota, handled och överarm till följd av lågenergitrauma (definierat som fall i samma plan/från stående). Osteoporos anses vara den främsta riskfaktorn för fraktur men dessutom finns riskfaktorer för fraktur som är oberoende av bentäthet, som till exempel ökad risk för fallolyckor. Osteoporos är en tyst sjukdom på samma sätt som hypertoni, och ger inte symtom innan ett stroke (för hypertoni) eller en fraktur (för osteoporos). Definitionen av sjukdomen osteoporos med bentäthet innebär att en ökande andel kvinnor har sjukdomen med ökande ålder. Grundat på bentäthetsmätning i höft ökar förekomsten av osteoporos från ca 10% hos kvinnor mellan 50-70 år till ca 40% i åldern 80-90 år 5. Baserat på dessa data har drygt 300 000 kvinnor i Sverige osteoporos i åldersgrupperna 50-90 år. Även om det finns gemensamma faktorer som påverkar både osteoporos och fraktur, så finns det helt klart faktorer som påverkar bentätheten och risken för fraktur olika. Frakturer sänker ofta livskvaliteten, och är dessutom kopplade till en ökad dödlighet och höga kostnader för samhället. Både höftfrakturer och kotfrakturer leder till livskvalitetsförsämring, och nyligen har det visats att kliniska kotkompressioner sänker livskvaliteten i samma grad som en höftfraktur 6-7 Höftfrakturen är den dyraste frakturen för samhället under det första året efter en fraktur (100 000-130 000 kr året efter fraktur), följt av en kotfraktur (20 000-110 000 kr) och handledsfraktur (ca 20 000 kr) 6. Även efter första året fortsätter de frakturrelaterade kostnaderna att vara relativt höga för både höft och kotfrakturer (mellan 20 000 kr till 40 000 kr), framför allt på grund av förändringar i patienternas boendeförhållanden 7. Vid tidigare beräkningar av den totala samhällsbördan för osteoporos 8 har kostnaden beräknats till ca 3,5 miljar- 5

der kronor per år, och omfattar då kostnader för sjukvård, anhörigvård och produktionsförluster, men kostnaden kan vara nästan dubbelt så hög. 9 Epidemiologi I Skandinavien har vi den högsta incidensen av kotfrakturer i Europa 10, och den högsta incidensen av höftfrakturer i världen 11. Risken för osteoporosfraktur ökade successivt sedan åtminstone 1950-talet med 2-3 gånger, men verkar nu ha stabiliserats på en hög nivå 12, eller är kanske till och med på gång att minska. De exakta orsakerna till varför kvinnor i Skandinavien har högst risk för osteoporosfraktur är inte kända, men flera hypoteser presenterats, som låg solexposition med D-vitaminbrist, lång kroppslängd till en relativt låg vikt, rökning och genetiska faktorer. I nuläget är livstidsrisken för en svensk kvinna att få en osteoporosfraktur ca 50% och för svenska män ca 25%. Att ha ådragit sig en fraktur är en varningssignal för ökad risk för nya frakturer och för underliggande osteoporos. Många studier har visat att det finns en ökad risk för nya och ofta svårare frakturer, efter att man har haft sin första fraktur 11, 13-16. Det är därför verkligen mycket oroande att SKLs öppna jämförelser 2009-2010 visar att det stora flertalet patienter i Sverige som drabbats av en fraktur varken får utskrivet eller tar ut läkemedel som vi vet är kostnadseffektiva och som vi vet kan skydda mot framtida frakturer 17. 6

Klinik Vad är osteoporos? Osteoporos är en tyst sjukdom på samma sätt som hypertoni. Det är inte förrän en person drabbas av fraktur som sjukdomen ger sig till känna. Frakturer ger en plötslig svår smärta, som vanligtvis är lätt att lokalisera. Vid en kotfraktur som inte alltid är lika lätt att identifiera för patienten och kan uppstå vid lindrigt trauma är smärtan lokaliserad ovan ett taggutskott, och förvärras av rörelse. Smärtan vid en kotfraktur kan också stråla ut framåt, in mot buken, mot bäckenet eller mot ett ben. Läkta kotkompressioner är inte i sig smärtsamma, men en kvarvarande deformitet kan göra att de muskler och ligament som används för att upprätthålla kroppshållningen får arbeta hårdare, och kan därmed smärta. Efter kotfrakturer kan åtklämning av nerver, utspänning av buken, och ett minskat avstånd mellan de nedersta revbenen och höftbenskammen ge en skavsmärta, som kan vara mycket smärtsam. Kroppslängden minskar naturligt med åldern, mest beroende på att diskarnas höjd minskar. Om man minskat mer än 3 cm i längd kan det vara ett tecken på kotkompressioner. 7

Manlig osteoporos Fokus för benfältet har länge legat på kvinnlig osteoporos, eftersom kot- och höftledsfrakturer hos kvinnor är ett stort kliniskt problem. Något som är mindre känt är att frakturer är vanligt även hos män. Globalt sett drabbar 25-30% av osteoporosfrakturerna män 18. Att kvinnor drabbas i högre grad än män av frakturer har flera orsaker. Dels får män en högre peak bone mass, men dessutom får män ett större/grövre skelett med större diameter på bland annat rörbenen. En större diameter på ett ben ger en ökad hållfasthet som är exponentiellt högre, det vill säga att en relativt liten ökning av benets diameter ger en kraftigt ökad hållfasthet. Kroppens ben växer i omkrets med åren, men i högre grad hos män än hos kvinnor, vilket ytterligare ökar skillnaderna i skelettets hållfasthet mellan könen. Precis som hos kvinnor ökar risken för höftfraktur hos män med ökande ålder. Dock kommer ökningen i högre ålder hos män än hos kvinnor, vid 75-80 års ålder. Vid 65 års ålder är förekomsten av höftfrakturer hälften så stor hos män som hos kvinnor 19. Diagnosen osteoporos hos män är definierad på samma sätt hos män och kvinnor enligt ICD; En sjukdom karaktäriserad av en nedsatt benmassa och förändrad mikroarkitektur, som leder till en reducerad hållfasthet av skelettet och därmed till ökad risk för fraktur. Definitionen enligt WHO med bentäthetskriterier gäller enbart för kvinnor, och vilken bentäthetsgräns man ska använda för att sätta diagnosen osteoporos hos män är ännu inte fastlagd. Flera studier har visat att gränsen -2,5 SD T-score verkar vara en rimlig gräns även för män, vare sig man använder sig av ett manligt eller kvinnligt referensmaterial 20. En stor prospektiv populationsbaserad internationell studie 8

(MrOS) med svenskt deltagande pågår, och kan hjälpa till att vägleda för framtida diagnostikgränser. Vad är osteoporos? Manlig osteoporos anses vara sekundär till andra orsaker oftare än kvinnlig osteoporos 21. När bakomliggande orsaker har uteslutits brukar man tala om idiopatisk osteoporos hos män <65 år, och senil osteoporos hos äldre män. En orsak till osteoporos hos män kan vara den sviktande gonadfunktionen som inträder med ökande ålder. I fettväven omvandlas testosteronet hos män till östradiol, som är den starkaste prediktorn för bentäthet hos män 22-23. Att förebygga framtida frakturer hos män är målet, och riskfaktorerna är desamma som för kvinnor, och råd angående livsstilsförändringar är ett första steg. Det finns inga skäl att tro att de läkemedel förutom östrogener och SERM som fungerar för behandling av osteoporos hos kvinnor inte skulle fungera hos män. Alla läkemedel är inte lika väl studerade för män, och inte alla läkemedel har manlig osteoporos som indikation eller subventioneras av läkemedelsförmånen. Vid hypogonadism bör man överväga substitutionsbehandling om inte kontraindikationer finns. Den rekommenderade behandlingen för män utan sekundär osteoporos är i första hand orala bisfosfonater (alendronat eller risendronat) 24-25, alternativt intravenös bisfosfonat (zolendronat) 26. Även anabol behandling med parathormon (teriparatid) 27 kan övervägas vid svår osteoporos hos män, med beaktande av inskränkningarna i subvention av teriparatid. Vid all behandling med aktiva benläkemedel som bisfosfonater och PTH skall man säkerställa att patienten har adekvata kalcium och D-vitaminnivåer där ett dagligt intag av 500-1000mg kalcium och 400-800 IU vitamin D rekommenderas. 9

10

Riskfaktorer för fraktur Riskfaktorer Det har inte varit lätt för en kliniker att veta vilka riskfaktorer som är viktigast bland de som finns att välja på (som ärftliga, miljöfaktorer, ålder, medicinska) för att göra en individuell riskbedömning. Numera finns WHOs riskuträkningskalkylator FRAX som kan underlätta identifieringen av de personer som löper högst risk för osteoporos. Dessa bör utredas, diagnosticeras och behandlas med effektiva benspecifika läkemedel. Vilka är då de riskfaktorer som kan ha störst betydelse? Åldern är en mycket viktig riskfaktor. En kvinna som är 80 år gammal och har samma bentäthet som en kvinna som är 50 år har sex gånger högre absolut risk att drabbas av en höftfraktur 3, 28. Frakturrisken och därmed indikationen för utredning och behandling ökar med ökande antal riskfaktorer. 11

Tabell 2. Riskfaktor för fraktur Starka riskfaktorer: Svaga riskfaktorer: Kön BMI < 20 kg/m 2 Hög ålder Vikt hos kvinna < 55 kg vid genomsnittslängd Tidigare lågenergifraktur hos individer efter 50 års ålder (höft-, kota, handled-, överarm-, bäckenfrakturer) Rökning Bentäthet < - 2,5 SD Inaktivitet Höftfraktur eller kotfraktur hos någon förälder Systemisk glukokortikoidbehandling under minst 3 månader Menopaus före 45 års ålder Ökad fallbenägenhet Riskfaktorer enligt Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation 2007 29. Genetiska faktorer, livsstil och kost Genetiska faktorer Det finns ärftliga sjukdomar där ovanliga genetiska varianter, mutationer, ger påverkan på skelettet. En av de mer kända är osteogenesis imperfecta (OI) där mutationer i de gener som kodar för kollagen (COL1A1 och COL1A2) leder till benskörhet och frakturer redan i tidig ålder. OI finns i olika svårighetsgrader, där individer med milda former får frakturer i barndomen men kan leva med sin sjukdom relativt gott, till de med svåra former som frakturerar redan intrauterint och får svåra funktionshinder på grund av multipla frakturer. I en form av tillståndet osteopetros, där för mycket ben bildas har man har identifierat mutationer i LRP5-genen som orsak till den onormalt höga 12

Riskfaktorer benmassan 30. Många fall av OI och osteopetros kan numera identifieras med molekylärbiologiska metoder där DNA från patienter sekvensbestäms och mutationer kartläggs. Vad gäller normalt ben så har studier av familjer och tvillingar visat att benomsättningen är under stark genetisk kontroll 31-32, och genetisk variation beräknas förklara upp till 70-80% av variationen i bentäthet 33-34. Förutom bentäthet har också andra riskfaktorer för osteoporosrelaterade frakturer såsom ultraljudsegenskaper för ben, bengeometri och benmarkörer också visat sig ha starka ärftliga komponenter 35-36. Benägenheten att drabbas av fraktur har också visat sig vara ärftlig i sig 35, 37-39 med en heritabilitet på mellan 25-54%, detta även oavsett BMD 35, 37, 40-41. En metaanalys visar att fraktur hos föräldrar mer än fördubblar risken för fraktur oberoende av bentäthet 42. Nyligen visade Karasik et al att effekterna av genetisk variation i BMD skiljer sig mellan män och kvinnor, och även mellan individer som är olika gamla och med olika kroppsvikt 41. I en stor studie av svenska tvillingregistret visade Michaelsson et al att heritabiliteten för höftfraktur är ca 68% hos yngre individer (<65), men snabbt minskar med ökande ålder till nära 0 hos dem som är äldre än 79 år gamla 43. Det finns många tecken till att de kandidatgener vi hittar för BMD inte nödvändigtvis måste vara desamma som är kandidatgener för hållfasthet och fraktur. Livsstil Träning och fysisk aktivitet kan förebygga risken för fall och därmed också frakturer orsakade av fall 44-46, och denna effekt av träning kan ses också i högre åldrar 47. Måttligt alkoholintag verkar inte påverka benmassan signifikant. Alkoholism har däremot visats vara relaterad till ökad risk för osteoporos och frakturer. Alkoholpåverkan kan 13

också bidra till fall och andra olyckor och försämrad nutrition 48. Tobaksrökning är en riskfaktor för osteoporos. Riskökningen är oberoende av bentäthet och fraktur 49. Rökning orsakar en minskad kroppsvikt, tidigare menopaus, och ger en klart ökad risk för fraktur 50. Rökning har många negativa effekter i kroppen, och de medieras bland annat genom att påverka metabolismen av till exempel sköldkörtelhormon, östradiol, D-vitamin och tillväxtfaktorer. Kost En balanserad kost med adekvat protein- och energiintag rekommenderas för att förebygga osteoporos, och det är extra viktigt att säkerställa kostintaget av kalcium. Det rekommenderade dagliga intaget av kalcium är 800mg för kvinnor och män över 60 års ålder (gravida och ammande 900mg/dag), med ett extra tillskott av 500-1000mg kalcium för postmenopausala kvinnor (Livsmedelsverkets Svenska Näringsrekommendationer). En annan viktig kostfaktor är D-vitamin, där viktiga kostkällor är mjölkprodukter och kött samt fet fisk. D-vitamin bildas i huden vid solexponering, och Sverige har på grund av det nordliga läget lägre solexponering för UVB-ljus än sydligare breddgrader. Av den anledningen är D-vitaminbrist relativt vanlig på nordligare breddgrader, och då särskilt hos äldre och institutionsboende. Det rekommenderade dagliga intaget av D-vitamin för män och kvinnor äldre än 60 år är 10µg (vilket motsvarar 400 IE), och ett extra tillskott på 10µg till de som inte får tillräcklig solexposition. 14

Riskfaktorer Fallbenägenhet Huvuddelen av osteoporosfrakturerna uppkommer i samband med ett fall i gående eller stående fall i samma plan. De flesta höftfrakturerna sker inomhus, eftersom äldre och sjukare individer tillbringar mer tid inomhus. Av de personer som är 65 år eller äldre faller ca en tredjedel varje år, och med ökande ålder faller ännu fler. Bland institutionsboende är fallolyckor tre gånger vanligare än bland hemmaboende 51. En person som fallit blir ofta rädd att falla igen, vilket kan orsaka minskad socialt engagemang och rörlighet. Ett sätt att testa fallrisken är att be personen resa sig från en stol utan att använda armarna, gå 3 meter, vända och gå tillbaka och sätta sig. Ofta är det av värde att få en sjukgymnastbedömning. Vidare utredning via sjukgymnast är indicerad om individen har svårigheter att göra ovanstående test eller är ostadig. Sanering av inomhusmiljön är alltid av värde genom att ta bort lösa mattor, förbättra belysning, ha ledstänger vid trappor inomhus och utomhus, samt sanda gångvägar utomhus vintertid och så vidare. Sjukdomar och läkemedel Sekundär osteoporos definieras som en sänkt benmassa orsakad av sjukdom eller läkemedelsbehandling. Det finns många sjukdomar och tillstånd som kan orsaka osteoporos och ökad risk för fraktur. Sekundär osteoporos anses vara vanligare hos män än hos kvinnor. Andelen sekundär osteoporos är ca 50% för män och ca 20-30% för kvinnor 52. Hos yngre patienter, speciellt män och patienter med atypiska frakturer eller med tecken på annan samtidig sjukdom kan sekundär osteoporos misstänkas (se nästa sida). Genetiska sjukdomar och betydelsen av kost och näringsbrist beskrivs i föregående kapitel. 15

Gastrointestinala sjukdomar (celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom och primär biliär cirros) har också associerats till osteoporos och en ökad risk för fraktur. Dels orsakar dessa sjukdomar bland annat ett försämrat kalciumupptag och D-vitaminupptag som kan ge upphov till en sekundär hyperparatyreoidism, med påföljande benresorption. Dels hämmar en eventuell malnutrition bildningen av könshormoner. För de sjukdomar som behandlas med kortison ökar detta givetvis också frakturrisken. Mb Cushing, hyperkortisolism, är en sällsynt sjukdom som kan orsaka svår osteoporos, där fraktur kan vara ett tidigt symtom. Typ 1 diabetiker har vid diagnostillfället en ökad risk för osteoporos, troligen på grund av brist på insulin och andra tillväxtfaktorer och en katabol metabolism. För äldre diabetiker med neuropati och kärlpåverkan kan en ökad risk för fall orsaka frakturer. För typ 2 diabetiker är det annorlunda, med oftast en normal eller hög benmassa, men eventuellt en ökad risk för flera osteoporosfrakturer för äldre kvinnor med typ 2 diabetes. Hyperparatyreoidism innebär en ökad produktion av bisköldkörtelhormon (PTH), och kan vara antingen primär (orsakad av hyperplasi/adenom i paratyreoidea), eller sekundär till njursjukdom eller bristtillstånd. PTH frisätts normalt pulsatilt, och en istället konstant förhöjd PTH-nivå ökar benomsättningen vilket leder till förlust av benmassa även i kortikalt ben. Primär hyperparatyreoidism är en vanlig sjukdom, 2-5% av postmenopausala kvinnor har sjukdomen. Behandlingen av hyperparatyreoidism är operativ med avlägsnande av adenom/hyperplastiska körtlar, där benskörheten orsakad av hyperparatyreoidism behandlas med framför allt bisfosfonater. Det är viktigt 16

att följa dessa patienter avseende kalciumstatus under behandling med benspecifika läkemedel. Riskfaktorer Patienter med njurinsufficiens har en minskad aktivering av D-vitamin i njuren vilket leder till en sekundär hyperparatyreoidism. Detta kan behandlas med aktivt vitamin D eller vitamin D-analoger, samt eventuellt paratyreoidektomi. En osteoporos är en av operationsindikationerna vid hyperparatyreodism. Överproduktion av sköldkörtelhormon, tyreotoxikos, leder till ökad metabolism i hela kroppen inklusive benomsättningen, och ökar i sig risken för osteoporos. Hypogonadism, en brist på könshormoner kan drabba både män och kvinnor, och symtom på hypogonadism bör efterforskas i anamnes och status. Hos kvinnor leder östrogenbrist till benförlust och en ökad frakturrisk. Hos unga kvinnor är den vanligaste orsaken amenorré på grund av ätstörning eller excessiv fysisk träning. Mindre vanliga orsaker är hyperprolaktinemi, tidig menopaus, eller effekter av medicinska och kirurgiska interventioner. Neurologiska sjukdomar och tillstånd kan vara kopplade till ökad risk för osteoporos (stroke, demens, Parkinsons sjukdom, ryggmärgsskada), ibland på grund av en ökad falltendens. Risken för höftfraktur är upp till sju gånger högre under första året efter insjuknandet i stroke 53. Maligniteter med ursprung ur benmärgens blodbildande stamceller som myelom och leukemier kan ge systemisk osteoporos även utan lokala skelettengagemang, då de producerar signalsubstanser och faktorer som leder till ökad benresorption. Även andra maligniteter som metastaserar till skelettet kan orsaka patologiska frakturer. 17

Tabell 3. Tillstånd, sjukdomar och behandlingar som kan orsaka en sekundär osteoporos SJUKDOMAR Osteogenesis imperfecta Anorexia nervosa Gastrektomi Celiaki Crohn s sjukdom Mb cushing Diabetes mellitus Hyperparatyreoidism Tyreotoxikos Hypogonadism Hyperprolaktinemi Idrottsamenorré Klinefelters syndrom Turners syndrom Hypopituitarism Immobilisering Neurologiska sjukdomar/tillstånd Pareser Parkinsons sjukdom Stroke Maligniteter Myelom Leukemier Autoimmuna/reumatiska sjudomar Reumatoid artrit Ankyloserande spondylit SLE Primär biliär cirros LÄKEMEDELSBEHANDLING Kortison Cytostatika Antiepileptika Glitazoner GnRH-agonister Heparin Litium SSRI Sedativa Organtransplantation 18

Riskfaktorer Läkemedel och osteoporos Det finns många läkemedel som påverkar skelettet negativt. Cytostatika kan påverka skelettes celler negativt, vilket kan orsaka en minskad benmassa och ökad risk för fraktur. Antiepileptika kan påverka benomsättningen negativt, troligtvis genom inverkan på vitamin D-metabolismen med vitamin D brist som följd. Detta kan i sin tur orsaka osteomalaci och sekundär hyperparatyreoidism. Det är viktigt att säkerställa ett normalt kalcium- och vitamin-dstatus hos dessa patienter. Glitazoner (PPAR-agonister) som används vid typ 2 diabetes har associerats till en ökad frakturrisk, troligen genom en påverkan på stamceller i benmärgen som drivs att bli fettceller i stället för benceller. Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) analoger används för att skapa en hypogonadism vid t.ex. endometrios och PMS, samt vid prostatacancerbehandling hos män. GnRH-analoger orsakar sänkt benmassa vid långvarig användning. Heparin orsakar sänkt benmassa och ökad risk för fraktur vid långvarig användning. Numera används oftast lågmolekylära heparinpreparat (LMWH), vilka inte har kunnat visas är skadliga för skelettet. Litium ger ofta en snabbt insättande lätt förhöjning av PTH och S-Ca, och på sikt en HPT med negativ påverkan på skelettet. Antidepressiva SSRI preparat har associerats till minskad benmassa och en något ökad frakturrisk, troligen beroende på en direkt effekt av SSRI på benbildande celler. Sedativa ökar generellt risken för fall, vilket kan orsaka fraktur framför allt hos äldre patienter. 19

Utredning av sekundär osteoporos Viktigt att utesluta vid en utredning av misstänkt sekundär osteoporos är förutom anamnes och status en utfrågning om tecken till hypogonadism och provtagning av könshormonstatus. Ytterligare undersökningar kan sedan behövas som t.ex. scintigrafier och benbiopsier, och ytterligare endokrina och inflammatoriska provtagningar. Behandling av sekundär osteoporos Om man som läkare är osäker på utredning och behandling av sekundär osteoporos rekommenderas en remiss till klinik som är specialiserad på utredningar av metabola bensjukdomar. Ofta försvinner den negativa effekten på skelettet då grundsjukdomen behandlas, medan andra sjukdomar kan kräva t.ex. långvarig kortisonbehandling eller cytostatika, vilket fortsätter påverka skelettet negativt. Vissa av tillstånden ger antingen i sig eller på grund av behandlingen en hypogonadism som kan behöva behandlas. Många av patienterna kommer att falla inom de generella rekommendationerna för behandling med t.ex. bisfosfonater och anabola läkemedel, man bör dock vara extra noga med att säkerställa att det inte föreligger exempelvis njurfunktionsnedsättning eller andra kontraindikationer för behandling. 20

Kortisoninducerad osteoporos Kortisoninducerad osteoporos Näst efter postmenopausal osteoporos och åldersosteoporos är kortisoninducerad osteoporos den vanligaste formen av osteoporos. Kortisonbehandling är vanlig, upp till 1% av den vuxna befolkningen i Europa och USA behandlas med perorala kortisonpreparat och ännu större andel i högre åldrar 54-55. Upp till 30% av de som får en långtidsbehandling med kortison under mer än 3 år drabbas av en osteoporosfraktur. Många av de grundsjukdomar som behandlas med kortison kan i sig själv orsaka en minskad bentäthet och ökad risk för fraktur. Kortisoninducerad osteoporos är en generell osteoporos som påverkar både kortikalt men kanske framför allt trabekulärt ben. En första fraktur kan vara en kotkompression efter milt trauma som att sätta sig ner i bilen. Typfrakturer vid kortisoninducerad osteoporos är i bentyper med större andel trabekulärt ben som kotor och bäcken. Benförlusten vid kortisoninducerad osteoporos sker snabbt och frakturrisken ökar signifikant redan efter tre månaders behandling. Det finns stora skillnader i individuell känslighet för kortison, både vad gäller behandlingseffekt på grundsjukdomen och på negativa effekter på skelettet. Risken för osteoporosutveckling verkar vara dosberoende, men det är osäkert vid vilken kortisondos risken börjar öka signifikant 56. En första fraktur uppkommer oftast under första behandlingsåret. Under första året kan BMD minska med upp till 12%, därefter minskar benförlusten till ca 3% per år. Frakturer vid kortisonbehandling uppträder vid en högre bentäthet än hos obehandlade, vilket gör att ett högre BMD ger indikation för behandling med benspecifika läkemedel. 21