COMBAT-MS Prospektiv datainsamling

COMBAT-MS Prospektiv datainsamling Innehåll Beskrivning 2 Deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare 9 Appendix: EDSS 10 Uppdaterad 30 juni 2017

Beskrivning COMBAT-MS (COMparison Between All immunotherapies for Multiple Sclerosis) är en observationell, långsiktig, prospektiv, kohortstudie som syftar till att undersöka säkerhet, effektivitet och patientnöjdhet för sjukdomsmodulerande behandlingar som används vid skovvis förlöpande multipel skleros (MS) i Sverige. Centralt för insamlingen av data till COMBAT-MS är det svenska MS-registret (SMSreg), via vilken all registrering av data kommer att ske, med undantag för rapportering av allvarligare, misstänkta biverkningar (se nedan). SMSreg lanserades officiellt 2001 och har sedan dess varit en viktig del i såväl det kliniska arbetet som MS-forskningen. COMBAT-MS-studien är uppdelad i två delar: en retrospektiv uppdatering av data i SMSreg (Retro_COMBAT MS i SMSreg), följt av en fortsatt prospektiv datainsamling (Prosp_COMBAT MS i MSreg). Det är den prospektiva datainsamlingen som beskrivs här. Organisation Samordnande ansvarig forskare är Fredrik Piehl vid Institutionen för Klinisk Neurovetenskap, Karolinska Institutet, Stockholm. Sju stora MS-centra deltar i studien. För deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare, se sista sektionen i detta dokument. Site-PI är den person som på varje centrum ansvarar för att studien genomförs enligt studieplanen och i enlighet med Good Clinical Practise (GCP). Metod Den retrospektiva delen av COMBAT-MS beräknas vara klar i juni 2017. Därefter följer den nedan beskrivna prospektiva datainsamlingen. I den prospektiva datainsamlingen kommer flera parametrar, som i dagsläget följs genom IMSE-studierna, att samlas in årligen, men på ett mer strukturerat sätt. Dessa parametrar inkluderar ffa olika effektmått, som skovfrekvens, MR-aktivitet och patientrapporterade skalor (SDMT, MSIS-29, EQ-5D). Som tillägg till IMSE-protokollet kommer MS-kollen, FSMC och Treatment Satisfaction Questionnaire 9 (TSQM-9) också att bedömas. Mått som speglar säkerhet kommer inte att sammanställas inom ramen för Combat-MS (det görs via en separat registerlänkningsstudie), men det är viktigt att registrera skäl till avslut av behandling, som kan vara till följd av upplevda biverkningar. Därutöver ställer Läkemedelsverket (LMV) krav på att allvarligare läkemedelsbiverkningar ska rapporteras (se nedan). Patientbesök inom ramen för studien kommer att ske genom årliga läkarbesök, samt däremellan en årlig kontakt med sjuksköterska (dvs. ca 6 månader efter läkarbesök) för att efterhöra behandlingscompliance och ev. biverkningar. Uppdaterad 30 juni 2017 2

Studiepopulation Studiepopulationen består av de patienter som identifierades via SMSreg i samband med den retrospektiva datainsamlingen. Till detta tillkommer patienter som får sin första eller andra DMT någon gång under perioden 2017-01-01 till 2018-06-30 och uppfyller inklusionskriterier, men av någon anledning inte inkluderats i den retrospektiva datainsamlingen (inflyttade, ev. felaktiga data i SMSreg). Patienterna i denna samlade population inkluderas i den prospektiva datainsamlingen efter inhämtat skriftligt samtycke. Inklusionskriterier 1. CIS/RRMS (enligt MacDonald kriterier [rev.2010]) vid datum för start av inklusionsbehandlingen 2. Påbörjat första MS DMT (behandlingsnaiv), eller påbörjat en andra (någonsin) DMT, av en annan typ än den första oavsett tiden mellan behandlingarna och anledningen till bytet, från och med 1:a januari 2011 till 30:e juni 2018. Den behandling som gör att detta kriterium uppfylls kallas för inklusionsbehandling. Alla injektionsbehandlingar (Copaxone och olika interferoner) räknas som en och samma grupp Återstart efter t ex graviditet räknas ej som byte Man behöver inte står kvar på inklusionsbehandlingen vid datum för samtycke, dvs man kan ha bytt ytterligare en eller flera gånger, eller helt satt ut behandlingen Stamcellsbehandling (HSCT) kan ej vara inklusionsbehandling, men patienter som redan har en inklusionsbehandling och som senare genomför HSCT, inkluderas. 3. Följs vid någon av universitetsklinikerna i Sverige 4. Givit sitt skriftliga medgivande till deltagande i COMBAT-MS 5. Är beslutskapabel och förväntas kunna följas enligt studieprotokollet 6. Ålder mellan 18 och 75 år, vid dagen då samtycke undertecknas 7. Om fertil kvinna: har erhållit information om möjliga fosterskadande effekter av den DMT hon står på och vilken preventivmedelsmetod som anses ge tillräckligt hög grad av säkerhet enligt respektive SPC. Exklusionskriterier 1. Progressiv form av MS vid datum för start av inklusionsbehandlingen 2. Neurologisk eller annan sjukdom som kan påverka möjligheten att genomföra studien eller påverka beslutsförmåga (ex. demens, psykiatrisk sjukdom) 3. Tillstånd som gör att studierelaterade moment ej kan genomföras (ex. medicinska implantat som omöjliggör MR, överkänslighet mot gadolinium, dålig kunskap i svenska språket) 4. Pågående deltagande i studier med blindad allokering till studieläkemedel eller procedurer som interfererar med detta protokoll Uppdaterad 30 juni 2017 3

Patienter som deltar i IMSE-studier och/eller RIFUND-MS Patienter som redan deltar eller ska inkluderas i IMSE-studier och RIFUND-MS kan vara inkluderade i både COMBAT-MS samt en eller båda dessa studier samtidigt. Besök inom COMBAT-MS och RIFUND-MS samordnas enkelt då samtliga skalor och provtagning är näst intill desamma för dessa studier. För RIFUND-MS tillkommer att även arbetsförmåga skall fyllas i via PER, i övrigt täcker panelen frågeformulär i COMBAT-MS även RIFUND-MS. Vid RIFUND-MS skall dessutom EDSS värderas av en undersökande neurolog, men fylls annars i registret på samma vis som för COMBAT-MS. Patienter som deltar eller ska delta i IMSE-studier ska alltid lämna blodprov enligt IMSEprotokollet. Om blodprov för COMBAT-MS skulle tas vid samma tillfälle som blodprov för IMSE 2-8 (ej IMSE 1 Tysabri), räcker det att blod/dna (2st 4ml EDTA) och plasma (1st 10ml EDTA) tas för IMSE (med korrekt IMSE 2-8 -remiss) och endast serum (1st 3,5ml) tas för COMBAT-MS. Om endast serum tas för COMBAT-MS, ska det indikeras med att kryssa i rätt ruta i COMBAT-MS remiss, under Blodprovstagning. För att prover som tagits för IMSE-studier ska kunna användas, måste patienten ha samtyckt till framtida forskning i samtyckesformuläret (tredje kryssruta). Informerat samtycke Alla potentiella deltagare ska få både muntlig och skriftlig information om studien (Patientinformation). De patienter som väljer att delta i COMBAT-MS -studien ska fylla i ett samtyckesformulär där samtycke lämnas till deltagande i studien, inklusive lagring av blodprov hos KI Biobank. Samtycket ska tas innan några studiespecifika procedurer genomförs, och dokumenteras med signatur från patienten och personen som tog emot samtycket. Samtyckesformuläret skickas tillsammans med de första blodproverna och remissen i ett vadderat kuvert till KI Biobank. Behandling Då detta är en primärt observationell studie, innehåller studieprotokollet inga instruktioner vad gäller administreringen av de studerade läkemedlen. Det är förväntat att läkemedelsadministreringen i stort kommer att följa respektive SPC, och vad gäller RTX, rekommendationerna från det svenska MS-sällskapet. För att säkerställa att vi kan utvärdera doser och doseringsintervall korrekt för RTX och Lemtrada, så skall varje given dos registreras i SMSreg (under Ny dos i läkemedelsfönstret). För Tysabri så finns inte möjligheten att registrera enskilda infusioner och för detta läkemedel registreras istället ett värde för det planerade dosintervallet. Uppdaterad 30 juni 2017 4

Utträde ur studien Varje studiedeltagare har rätt att dra tillbaka sitt samtycke till att delta i COMBAT-MS, men kommer i sådant fall att fortsätta följas i SMSreg enligt vanlig klinisk rutin. Markera ett utträde genom att skriva [utträdeyyyymmdd] (utan citationstecken, ersätt YYYYMMDD med aktuellt datum) i kommentarrutan för deltagande i COMBAT-MS. Ex. för utträde ur COMBAT-MS den 18:e september 2017, skriv [utträde20170918] (utan citationstecken). Sjukdomsaktivitet Exacerbation/skov handläggs och utvärderas enligt kliniska riktlinjer, inklusive behandling med per oralt eller i.v. kortison, efter behandlande läkares bedömning. EDSS enligt studieprotokollet utförs årligen. Både exacerbationer och EDSS skall registreras i SMSreg. Definition av exacerbation Ett bekräftat skov definieras som nytillkomna neurologiska symtom, med en duration på mer än 24 timmar, kompatibelt med MS, en efterföljande period av stabila kliniska symtom under minst 30 dagar, samt ingen troligare alternativ förklaring. Försämring av tidigare symtom kan räknas som en exacerbation om de uppkommer utan faktorer som skulle ha kunnat trigga ett pseudoskov och om de kommer tillsammans med nya objektiva fynd. Alla misstänkta skov kommer att journalgranskas av respektive sites PI. Study Assessments Se tabell, samt besöksmallar, för struktur av studiebesöken. Årligt besök, effektivitetsutfall (X år +/- 2 månader från inkluderingsdatum) Standardiserat EDSS och SDMT Självrapporterade skalor fylls med fördel i av patienten via PER, innan besöket. Om detta inte är gjort så fylls dessa i under besöket tillsammans med MS-sjuksköterska, eller i nära anslutning till läkarbesöket via PER Aktivt fråga patienten om eventuella adverse events som kan ha inträffat sedan senaste besöket, samt andra hälsorelaterade besvär. MR-undersökning utförs årligen (X år +/- 2 månader från inkluderingsdatum) Besök hos sjuksköterska ca 6 månader efter det årliga läkarbesöket, för att kontrollera compliance och säkerhetsutfall (kan utföras per telefon). Uppdaterad 30 juni 2017 5

TEST/KONTROLL BASELINE ÅRLIG 6 MÅNADER % och antal B-lymfocyter Ja - Innan infusion Blodstatus: Ja IFN, GA RTX, FGL, NTZ, DMF MRI Ja Ja - EDSS Ja Ja - SDMT Ja Ja - MSIS-29 Ja Ja - EQ-5D Ja Ja - TSQ Ja (2:a linj.) Ja - FSMC Ja Ja - MS-kollen Ja Ja - Skov Ja Varje besök Varje besök Adverse events Nej Varje besök Varje besök Serum/plasma/blod-prov Ja Ja - Blodstatus: Diff, s-igg, LFT, TSH, egfr Serum/plasma/blod-prov: Till KI biobank för ADA, NFL Blodprovstagning Årligen, vid varje provtagningstillfälle, skall fyra rör tas: två 4 ml rör, ett 10 ml EDTA-rör, samt ett 3,5 ml serumrör. Vid samtida blodprovstagning enligt IMSE 2-8 protokollet räcker det att ta serum. Remisser Remiss som ska användas är märkta med COMBAT-MS. Längst ner på remissen finns fyra etiketter, en för varje rör som ska tas. Fyll i patientens personnummer och namn, samt provtagningsdatum, provtagarens signatur och klinik på remissen. Högst upp till höger på remissen markeras vilket prov det gäller: Första prov för inklusionsbesök (då samtycket tas); Uppföljning månad 12-36 för uppföljningsbesök inom COMBAT-MS; eller Annat. Under Blodprovstagning markeras om alla prov tas enligt COMBAT-MS-protokollet, eller om det endast gäller serum. Kontakta studiekoordinatorn om ni behöver fler remisser eller annat material för provtagning, eller vid frågor. Transport av prov Lägg blodproverna i transporthylsor tillsammans med ifylld remiss i det vadderade svarskuvertet. Vid första provtagningstillfället lägg även i det ifyllda samtycket. Proverna tas emot av KI Biobank där de prepareras och lagras. Blodprovstagning ska om möjligt ske måndag-torsdag Uppdaterad 30 juni 2017 6

och inte dag före helgdag och proverna ska postas samma dag som provtagningen äger rum. Om provtagningen måste ske dag före helgdag, placera blodproverna i kylskåp och skicka nästkommande vardag. Blodet får inte utsättas för minusgrader och måste transporteras skyndsamt (A-post). Om temperaturen ute är mycket låg, packa gärna transporthylsorna i lite cellstoff eller en pappershandduk för att isolera dem. Studerade läkemedel Samtliga, i Sverige, idag godkända, sjukdomsmodulerande behandlingar för MS, samt Mabthera. Dvs. Aubagio, Avonex, Betaferon, Copaxone, Extavia, Gilenya, Lemtrada (MabCampath), Mabthera, Plegridy, Rebif, Tecfidera och Tysabri. Observera att HSCT ej kan vara inklusionsbehandling. Ev. tillkommande läkemedel kommer att kunna inkluderas efter kompletteringsansökan till LMV, vilket i så fall kommer att kommuniceras i god tid. Komorbiditet och samtida behandling Fokus för COMBAT-MS är effektivitetsutfall. Komorbiditet och samtida medicinering kommer ej att registreras. Serious Adverse Reactions (SAR) och Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) SAR är en allvarlig biverkan med sannolikt samband med det aktuella läkemedlet. SUSAR är en SAR som hittills inte varit känd (ej listad i SPC). LMV kräver att både SAR och SUSAR skall rapporteras och sammanställas årligen, för samtliga läkemedel ingående i COMBAT-MS, enligt en speciell mall (se appendix). SUSAR skall rapporteras inom sju dagar från den tidpunkt då den blir känd av prövaren. För att fastställa om det rör sig om en SUSAR så granskas det aktuella studieläkemedlets SPC för att se om den misstänkta biverkan finns upptagen där. Om det efter denna kontroll bedöms röra sig om en SUSAR (dvs. en för detta läkemedel, ej tidigare känd reaktion) så skall dessa uppgifter lämnas via ett CIOMS formulär (se appendix) och rapporteras till sponsor (mejlas till studiekoordinatorn (suvi.virtanen@ki.se) med CC (fredrik.piehl@ki.se), för vidare rapportering till LMV. Utöver detta så bör relevanta biverkningar, oavsett typ, rapporteras via biverkansmodulen i SMSreg, vilken går direkt till LMV. Kvalitetskontroll Varje sites PI försäkrar att studierelaterade test utförs enligt protokollet. En studiekoordinator (suvi.virtanen@ki.se) kopplad till IMSE-studieorganisationen finns vid Karolinska Institutet och kommer att ha en stöttande roll samt ta fram årliga aggregerade data, samt utföra regelbundna besök till de olika studiesiterna. Uppdaterad 30 juni 2017 7

Tidsram Det sista besöket inom ramen för COMBAT-MS kommer att utföras den första juli 2021, varpå en kopia av SMSreg, fryst vid detta datum, kommer att göras. Slutgiltig analys och tolkning kommer att avslutas den första oktober 2021, med ett utkast till en slutlig vetenskaplig rapport den första december 2021. Case Report Form SMSreg kommer att fungera som en elektronisk CRF. All utfallsdata kommer att dokumenteras i detta register. Studiepersonalen ansvarar för att data matas in i CRF efter varje besökstillfälle, samt att all information stämmer överens med originalkällan. Korrektioner görs genom direkt ändring i SMSreg. Uppföljning Det är viktigt att direkt ta kontakt med studiekoordinatorn vid eventuella oklarheter eller andra problem Vid slutet av varje månad skickar forskningshuvudmannen, eller annan person som övertagit ansvaret för datainsamlingen, ett mail till studiekoordinatorn där eventuella oklarheter tas upp och allmän progress redovisas. I början av varje månad skickas ett mail ut till forskningshuvudmännen med eventuella klargöranden och annan information. Kontaktperson Studiekoordinator Suvi Virtanen suvi.virtanen@ki.se 070-713 47 92 Webbsida Detta dokument finns även på http://ki.se/meds/combat-ms-prospektiv-datainsamling Uppdaterad 30 juni 2017 8

Deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare Samordnande ansvarig forskare (kontaktperson) Fredrik Piehl, prof/öl fredrik.piehl@ki.se 073-671 81 01 Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Ställföreträdande ansvarig forskare Anders Svenningsson, prof/öl, Danderyds Sjukhus Projektkoordinator Anna Fogdell-Hahn, doc, Karolinska Institutet, Stockholm Studiekoordinator Suvi Virtanen suvi.virtanen@ki.se 070-713 47 92 Data management team Thomas Frisell, doc Peter Alping, MSc Bénédicte Delcoigne, PhD Karolinska Institutet, Stockholm Stockholms Läns Landsting Katharina Fink, dr.med.vet., Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Landstinget i Uppsala län Joachim Burman, öl/dr.med.vet., Akademiska sjukhuset, Uppsala Region Östergötland Magnus Vrethem, öl/prof, Universitetssjukhuset i Linköping Region Skåne Petra Nilsson, öl/dr.med.vet., Skånes Universitetssjukhus, Lund Västra Götalandsregionen Jan Lycke, öl/prof, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Västerbottens lans landsting Jonatan Salzer, spec läk/dr.med.vet., Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Region Örebro län Martin Gunnarsson, öl/dr.med.vet., Universitetssjukhuset Örebro Uppdaterad 30 juni 2017 9

Appendix: EDSS Vi strävar efter att få så enhetlig värdering av EDSS på alla siter, även om vi vet att det kommer att bli en del variationer i bedömningarna. För att minimera detta rekommenderar vi att varje site har en intern genomgång av EDSS-gradering och kalibrerar sig så mycket som möjligt. Genom att använda likvärdiga principer så kan vi minimera systematiska fel i rapporteringen. Som bas för kalibreringen rekommenderas den översikt av funktionsskalor som finns på SMSreg:s hemsida: http://www.neuroreg.se/content/files/funktionsskalor%20edss%20pch%20msfc.pdf Nedan följer lite tumregler för att underlätta att göra bedömningarna likadana från gång till gång. Det finns en del bra exempel på fynd i dokumentet enligt länken ovan. Observera att EDSS skall fyllas i för samtliga funktionsscore i den utökade EDSSmodulen i SMSreg. EDSS 0 ca 4,5: De allra flesta patienterna i denna genomgång I FS-domäner som omfattas av statustagning motsvarar poängen ungefär: 0: Inga symptom, normala statusfynd 1: Enbart avvikande statusfynd utan för patienten märkbara besvär/symptom 2: Lätta besvär 3: Måttliga besvär 4: Svåra besvär 5: Handikappande besvär/ingen funktion I FS-domänen autonoma funktioner: 0: Inga symptom 1: Lätta besvär 2: Måttliga besvär, medicinerar mot dessa 3-5: Måttliga till svåra besvär, se länken 6: Ingen funktion/rekonstruktiv kirurgi I FS-domänen cerebrala funktioner: 0: Inga symptom 1: Måttlig fatigue, förhindrar mindre än 50% av arbete/fritidssysselsättningar 2: Svår fatigue, förhindrar 50% eller mer av arbete/fritidssysselsättningar alt lätt påverkan av kognitiva funktioner 3: Måttlig kognitiv påverkan, leder till partiell sjukskrivning 4: Uttalad kognitiv påverkan, arbetsoförmögen 5: Demens Uppdaterad 30 juni 2017 10

EDSS från ca 4,5 5,5: Gångsträcka avgör helt för det mesta. För retrospektiva data är man hänvisad till journaluppgifter men ibland finns gångtest gjorda, ev på rehab-perioder (ex 6 MWT). EDSS över 5,5: Olika grader av förflyttning med hjälpmedel respektive förmåga att klara ADL. Sammanfattas enligt: EDSS 6,0: Klarar 100 m endast med hjälp av ett stöd alt tydligt längre gångsträcka än 100 meter med bilaterala stöd (käppar, kryckor) EDSS 6,5: Behov av rullator vid all förflyttning EDSS 7,0: Rullstolsburen men kan förflytta sig självständigt till och från den EDSS 7,5: Rullstolsburen men kan behöva hjälp med förflyttning till och från den EDSS 8,0: Lätt påverkade armfunktioner, klarar den mesta ADL EDSS 8,5: Måttlig svår påverkan av armfunktioner, klarar enstaka ADL EDSS 9,0: Klarar inga ADL, kan kommunicera och äta EDSS 9,5: Kan ej kommunicera eller äta Exempel: Mild domning och mild balansstörning, ingen begränsning i gångsträcka = EDSS 2.5 Mild sensorisk störning, motorisk uttröttbarhet vid ansträngande aktivitet och antikolinergika för urgencyproblematik (men ej behov RIK) = EDSS 3.0 Måttlig parapares (kan lyfta benen till 60 bilat), lätt nedsatt sens i fötterna, svår fatigue som leder till 50% sjukskrivning = EDSS 3.5 Uppdaterad 30 juni 2017 11