Grundämnesföroreningar Läkemedelsverkets erfarenheter av ICH Q3D Sven-Erik Hillver
Disposition Erfarenheter av hur ansökningarna ser ut Vad förväntar sig utredaren Vad pågår inom ICH idag
ICH Q3D kvalitet på ansökningar efter juni 2016 Vi har sett ett antal välgjorda och välpresenterade riskbedömningar Med förvåning har vi tyvärr konstaterat att flertalet företag helt tycks ha missat att ICH Q3D tillkommit Grundämnesföroreningar har inte nämnts med ett enda ord i dessa ansökningar. Detta har då begärts och vanligen kommit in i företagets svar. Om den inte uppfyllt de krav vi utifrån riktlinjen ställer, så har komplettering begärts I vissa fall har icke helt utklarade brister medfört krav på rutintestning av vissa ämnen 3
Mera kvalitet En del riskbedömningar har vi inte accepterat därför att de varit extremt kortfattade Summeringen har gjorts på mycket hög nivå och utan detaljer Vi har gjort en RA enligt Q3D och behöver inte testa Andra har varit goda exempel på genomtänkta och ambitiösa riskbedömningar, där vi har haft mindre frågor för att t.ex. förstå kedjan av resonemang ända fram till jämförelsen med PDE
Komponentbaserad eller produktbaserad Analysis av färdig produkt vanligen med någon form av riskbedömning av komponenter för att motivera att rutintestning inte behövs ibland utan riskbedömning, med rutinmässig analys av alla 24 elementen enligt ICH Komponentbaserad riskbedömning vanligast resulterar vanligen i begränsad eller ingen rutintestning det har varit ett stort intresse från API-tillverkare (>150) att inkludera en riskbedömning av aktiv substans in ett CEP 5
Hur hanteras andra administreringsvägar? Utvecklande av en ny acceptabel gräns (AL) t.ex. omräkning av PDE(oral) utifrån biotillgänglighet för en topikalanvändning Tillämpa existerande PDE som kan antas vara tillräckligt skyddande rektal användning uppfylla PDE(oral) nasal- eller ögonanvändning uppfylla PDE(parenteral eller inhalation) Tillämpa existerande PDE med en extra marginal vaginal användning uppfylla PDE(oral) delat med 100 6
Har vi observerat några risker? Otillräckliga eller saknade riskbedömningar har i allmänhet uppdaterats och accepterats efter en eller två rundor Om inte ansökningarna avslås eller återtas ofta även på grund av andra brister Vi har inte avslagit någon ansökan på grund av oacceptabel förekomst av grundämnesföroreningar någon har summeringar av nivåer hos komponenter baserat LoQ:s varit otillräckligt för att konkludera att produkten är consistently below the Control Threshold 7
Vad förväntar sig utredaren? Utifrån ett verkligt exempel på en högnivåsummering av en riskbedömning visa på svårigheten att avgöra om ICH Q3D uppfylls peka på vissa vanliga brister ge några handfasta råd för att skriva en bra summering
Ett verkligt exampel Ny ansökan för en oral lösning The assessment examined all relevant sources of elemental impurities. During the evaluation of the drug substance, the excipient, the manufacturing process and the packaging material it was identified that the following elemental impurities should be further investigated: Cd, Pb, As, Hg and Ni. Using Option 2b in the guideline the permitted concentration limits of elemental impurities across drug product component material for a maximal daily dose was calculated and compared to the observed levels of the identified elemental impurities in the excipients and drug substance as declared by the vendor. 9
Ett verkligt exampel forts... The results showed that none of the identified potential elemental impurities was above the permitted daily concentration. Of all the potential elemental impurities only lead was above the 30% PDE. However since the potential major contributor [Excipient] is controlled by Ph.Eur. no further control strategy was introduced. 10
Ett verkligt exampel forts... The risk assessment for elemental impurities in [Product] was completed. The assessment show that the design and implementation of the inherent controls in the manufacturing and quality system processes ensure that the levels of identified elemental impurities are maintained at or below their respective PDEs. 11
Ett verkligt exampel utredarens bekymmer Denna sammanfattning berättar inte en övertygande historia vilket maximalt dagligt intag har använts? hur bedömdes olika potentiella källor? på vilka grunder valdes vilka element som skulle utredas? hur implementerades Option 2b (individuell koncentrationsgräns för varje element i varje komponent)? 12
Utredarens bekymmer forts Vilka var de observerade eller predikterade nivåerna som jämfördes med riktlinjens gränser? hur mycket under control threshold var dessa nivåer? hur passade Ph.Eur.-gränsen för bly in i företagets Option 2b modell? det saknas en kritisk diskussion kring grunden för underleverantörernas deklarationer och deras validitet (specifikationer, monitoring, andra grunder etc.) 13
Utredarens bekymmer forts I konklusionen står att The assessment show Men ingenting finns i företagets Summary of Risk Assessment som möjliggör för en utredare att göra en rimlig bedömning 14
Så vad är det som en utredare förväntar sig? En Summary of Risk Assessment ska följa principerna som anges i ICH Q3D innehålla vad som krävs för att kunna bedöma ändamålsenligheten och fullständigheten av den riskbedömning som gjorts. berätta en historia som går att följa om vad som beaktats, utförts och konkluderats förklara de utredningar som gjorts, inklusive antagande, beräkningar etc. 15
Förväntningar forts En Summary of Risk Assessment ska vara kvantitativ, också när den inte baseras på egna analyser rådata krävs inte, men en sammanställning av vad man funnit förväntas där så är tillämpligt Göra det möjligt att följa beräkningar som leder till de värden som jämförs med PDE för att avgöra om man uppfyller riktlinjen tabeller kan vara ett bra sätt att på ett transparent sätt ge en överblick innehålla en motiveringtill den Control Strategy man valt (vad testas och vad testas inte) 16
Finns det goda exampel på Summaries of Risk Assessment? Ja Annex 4 i riktlinjen Case studies i Training Material på www.ich.org Case study 1b är ett illustrativt exempel på hur det kan se ut I en ansökan 17
Vad pågår inom ICH idag? Step 4 i december 2014 ICH Q3D omfattas av en underhållsprocess som ska möjliggöra revisioner September 2016 beslöts att öppna riktlinjen för revision Inkludera kutan och transdermal administrationsväg Vilka element behöver säkerhetsbaserade PDE Fastställa PDE för dessa Dessutom görs en översyn av PDE(inhalation) för Cd
Tidsplan Maj 2018 Step 2 publicering av preliminär version för allmän konsultation Maj 2019 Steg 4 publicering av final version
20