PRESS- RELEASE FRÅN ALS- FORSKARGRUPPEN VID UMEÅ UNIVERSITET Media embargo time: tisdag 2015-03- 24 kl 20:00 svensk tid. Om Amyotrofisk Lateral Skleros (ALS) Amyotrofisk lateral skleros (ALS) är en gemensam beteckning för en grupp sjukdomar där de nervceller (s k motorneuron) i hjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen som styr kroppens skelettmuskler dör. Om en muskel inte får några nervimpulser försvagas den och förtvinar. Sjukdomen kan börja smygande (eller mer sällsynt plötsligt) med svaghet i t ex tungan, en hand, arm eller ett ben. Så småningom förtvinar muskulaturen i större delen av av kroppen. Patienten avlider i koldioxidnarkos eller lunginflammation när andningsmuskulaturen försvagas. Tidigare var medelöverlevnadstiden utan behandling bara 26 månader, men numera finns en bromsmedicin som gör att sjukdomen utvecklas något saktare, i synnerhet om de(t)n sätts in tidigt i sjukdomsförloppet. 10% av patienter lever tio år eller längre. Ett exempel är astrofysikern Stephen Hawking. På flertalet större sjukhus finns s k ALS- team som tar hand om patienterna och anhöriga, och ombesörjer med stöd och hjälpmedel. Fyra vetenskapliga studier har visad att patienter som behandlas tidigt med bromsmedicinen och som får stöd av ett multidiciplinärt ALS- team har färre komplikationer, kortare vårdtider på sjukhus och förlängd överlevnadstid. Medelöverlevnadstiden för ALS- patienter i Norrland är numera kring 41 månader (uppmätt under perioden 2001-2005). Det finns flera olika varianter av ALS- sjukdom med något olika symtombild och överlevnadstid. Vissa typer av ALS- sjukdom är associerad till samtidig demenssjukdom, spec så kallad frontotemporal demens (FTD), men andra typer av ALS förefaller att inte vara det. I Sverige drabbas drygt 200 personer årligen av ALS. Den vanligaste patienten är en yrkesaktiv man i 50-70 års ålder men personer i alla åldrar kan drabbas. Risken att drabbas av sjukdomen under livet är 1/400 för män och 1/500 för kvinnor. Något patientregister finns ej men vi uppskattar att det finns minst 700 ALS patienter i Sverige och mer än 38 000 patienter i Europa. Det finns i dag i Sverige minst 17 000 friska personer som senare i livet kommer att insjukna i ALS. I Sverige har sjukdomen fått ett ansikte genom att den drabbat TV- personligheterna Maj Fant och Ulla- Carin Lindquist, bandyspelaren Håkan Sundin och konstnären och grafikern Kerstin Abram- Nilsson. Andra personer som har drabbats inkluderar diktatorn Mao Tse- tung, kompositören Dmitrij Sjostakovitj, skådespelaren David Niven, baseballspelaren Lou Gehrig, konstnären Jörg Immendorf och jazz- musikern Charles Mingus. Sjukdomen beskrevs första gången 1830 av den engelske anatomen Sir Charles Bell. 1848 och 1850 beskrev den franske neurologen Francois Aran sjukdomen spinal muskelatrofi (en variant av ALS). I flera artiklar 1869-1881 beskrev den franske neurologen Jean- Martin Charcot sjukdomen i detalj och gav den namnet sclérose latérale amyotrophique, SLA.
Den äldsta dokumenterade ALS- patienten i Norden var Johannes Mörtsell, kyrkoherde i Stensele i Västerbotten och riksdagsman, som 1888 avled i Uppsala med diagnosen progressiv spinal muskelatrofi (antecknad i Dödsboken i Uppsala Domkyrka). Orsaken till ALS är oftast okänd. Hos cirka tio procent av alla med ALS förekommer sjukdomen hos en närstående släkting. Denna form betecknas familjär ALS (FALS), övriga 90% betecknas sporadisk ALS (SALS). Det finns olika nedärvningsmönster i olika släkter och det kan ibland vara svårt eller omöjligt att bedöma sjukdomsrisken för andra i släkten. Ofta har patienter inte kännedom om andra drabbade i släkten och diagnosticeras som SALS. I dag har vi kännedom om 29 ärftliga anlag som kan ge ALS. De betecknas SOD1, FUS/TLS, TAF15, VCP, C9ORF72, TARDBP, OPTN, ALSIN, UBQLN2, p62, OPTN, Angiogenin etcetera. Förändringar i dessa gener (så kallade mutationer) finns hos ca hälften av alla patienter med FALS diagnos och 5-8% av patienter med SALS diagnos. Orsaken till ALS hos övriga patienter med FALS och SALS är helt okänd. På 1990- talet upptäckte vi att symtomen varierar mycket bland patienter med samma mutation i SOD1 genen: Vissa patienter levde bara 1-2 år med sjukdomen medan andra flera år och enstaka mer än 10-20 år. Några insjuknade i ALS redan i 20- års åldern medan andra med samma SOD1 sjukdomsanlag insjuknade först 70-80 år gamla. Samma observation gjorde vi senare hos patienter med andra sjukdomsanlag för ALS. Genom att jämföra ett vanligt blodprov från patienter med olika typer av ALS och prognos har vi lyckats identifiera fem ärftliga anlag som på olika sätt minskar risken att insjukna i ALS eller inverkar på hur fort sjukdomen utvecklar sig. Två av dessa s k neuroprotektiva anlag är nu under utveckling till nya läkemedel. Enligt en teori uppkommer ALS hos en person som är bärare av ett eller flera predisponerande sjukdomsanlag (t ex SOD1) och flera modifierande sjukdomsanlag (t ex VEGF, EpHA4), i samverkan med ännu okända faktorer i nervsystemet. Balansen mellan dessa anlag och faktorer avgör om en person kommer att insjukna i sjukdomen, när i livet detta sker, hur fort sjukdomen utvecklar sig, och vilken typ av ALS patienten får. Aktuell studie: DNA- analys av ovannämnda predisponerande ALS- gener i prov kan bara förklara uppkomsten av sjukdomen hos ca 24% av alla ALS- patienter i Norrland och 19% av patienterna i övriga Sverige. Vi har därför sökt efter ytterligare ALS- framkallande sjukdomsanlag. I samarbete med forskare i Tyskland, Frankrike och Portugal jämförde vi blodprov och kliniska uppgifter om symtombild från 252 patienter med ALS eller ALS- FTD i släkten. Ingen av patienterna hade mutationer i de kända sjukdomsanlagen för ALS. Vi analyserade mer än 20 000 ärftliga anlag i alla 252 patienter, det mest omfattande analysarbete inom ALS- forskning som någonsin har utförts. Alla människor är bärare av nya mutationer som inte finns hos deras föräldrar. Flertalet mutationer medför inte sjukdom. Ett problem för forskare är därför alltid att visa om en mutation har samband eller inte har samband med en specifik sjukdom. Detta kan göras på olika sätt. Ett sätt är att visa att en mutation enbart finns hos patienter med en specifik sjukdom (t ex ALS) men aldrig hos
friska personer (t ex blodgivare). Ett annat sätt som ger mycket större precision är att jämföra DNA prov från sjuka personer med prov från deras friska äldre anhöriga: vad har patienterna gemensamt som inte finns hos de friska anhöriga? I denna studie hade vi ovanlig(t) tur med identifieringen av två dansk- svenska släkter där personer för mer än 150 år sedan hade emigrerat från Danmark till Sverige, eller från Sverige till Danmark. Särskilt i en familj kunde vi visa att ett nytt ärftligt anlag kunde knytas till en person som flyttat från Småland till Danmark 1857. Genom att jämföra blodprov från personer i familjerna i Sverige och Danmark kunde vi fastställa att de två familjerna har samma ursprung och att ALS sjukdomen i de två familjerna har samma orsak, nämligen en mutation i en ny ALS- gen med beteckningen TBK1 (TANK- binding kinase 1). Vi analyserade TBK1- anlaget i DNA- prov från andra nordiska ALS- patienter och patienter i Tyskland, Frankrike och Portugal. Vi hittade att 4% av alla ALS- patienter har en mutation i TBK1, medan det är ytterst ovanligt att friska personer är bärare av en liknande förändring i TBK1. För att ta reda på hur de ärftliga förändringar i TBK1 kan ge ALS gjorde vi flera försök: vi tog 3 mm stora hudprov från några patienter och odlade hudens celler i laboratoriet: dessa studier visade att halten av TBK1 protein är nedsatt med 50% jämfört med patienter som inte har en mutation i TBK1 genen. Dessa studier visade också att den muterade TBK1- proteinmolekylen har upphävd förmåga till att binda två andra äggviteämnen; OPTN och p62. Om TBK1 inte fungerar tillräckligt kan p62 och OPTN inte aktiveras. Vi och andra forskargrupper har tidigare visat att enstaka FALS patienter (<1%) har en ärftlig förändring i anlagen för OPTN och p62. I den normala cellen har OPTN, p62 och TBK1- protein molekylen som funktion att städa undan skräp (t ex klumpar av gammalt protein/äggvita) i det som kallas för autophagosomer. TBK1 reglerar hur mycket där ska städas och när. I hudceller från tre svenska patienter med TBK1- mutation visade vi att denna reglering är upphävd och klumpar av felveckad protein samlas i cellerna. För att vara helt säkra på resultaten transplanterade våra tyske kollegor i Frankfurt de funna TBK1- mutationerna in i zebrafisk. Det är mycket enkelt att studera nerv- muskelfunktion i zebrafisk och fisken kan snabbt odlas i stort antal. Vi upptäckte att TBK1- mutationer från patienter som transplanterats in i zebrafisk medför att nervtråderna till fiskens muskler slutar fungerar och stora mängder felveckat protein ansamlas inne i nervcellerna: precis det samma hittar vi hos obducerade patienter med ALS. Vi har sålunda visat att ärftliga förändringar i TBK1 kan ge skador på nervsystemet och ALS, och att denna skada beror på att halten av TBK1- protein är reducerat. Vi studerade sedan de familjer i Sverige, Danmark, Frankrike och Tyskland där vi hade upptäckt ALS- patienter med TBK1- mutation och upptäckte att sådana mutationer inte bara fanns hos patienter med ALS men även hos personer med pannlobsdemenssjukdomen FTD. TBK1- mutationer kan sålunda inte bara predisponera för ALS, utan även för FTD, en upptäckt som har stor betydelse för diagnostik av nya patienter med ALS eller FTD, för rådgivning av anhöriga till patienter i sådana familjer och för utvärdering av nya läkemedel som inverkar på TBK1, p62 och OPTN. Resultaten har stor betydelse av flera skäl: 1. mutationer i TBK1 är den 3:e vanligaste kände orsak till ALS i Sverige (vanligare är mutationer i C9orf72 resp SOD1 genen);
2. att mutationer i TBK1 kan ge upphov till ALS, FTD eller ALS plus FTD (i samma patient) och ger ytterligare stöd för ett när(t)a biologisk samband mellan vissa typer ALS och demenssjukdomar (nya läkemedel mot ALS kanske har effekt även mot FTD och vice versa) 3. att nedsatt förmåga att hantera felveckade proteiner (autophagosom- funktionen) är en viktig del i utvecklingen av ALS och FTD (och ev i andra hjärnsjukdomar där klumpar av felveckad protein samlas inne i nervceller som det ses t ex vid Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom). Ur teoretisk synpunkt borde det vara möjligt att tillföra extra TBK1 och sålunda återställa normal autophagosom funktion. Vi utför f n sådana försök på zebrafisk och cellinjer från tre svenska och en dansk patient. Denna omfattande studie kunde inte ha utförts utan ett mångårigt mycket nära samarbete mellan kliniska forskare och ett stort antal familjer hårt drabbade av ALS och FTD. Blodprov och kliniska uppgifter som har använts i studien har insamlats sedan 1992. Den svenska delen av studien har främst utförts av professor och överläkare i neurologi Peter M Andersen, doktorand och ST- läkare i neurologi Frida Nordin, 1:a forskningsingenjör Ulrika Nordström, och forskningsingenjörerna Ann- Charloth Nilsson och Helena Alstermark samtliga vid Institutionen för Farmakologi och Klinisk neurovetenskap, och professor Thomas Brännström, Institutionen för Medicinsk biovetenskap, alla vid medicinska fakulteten, Umeå universitet. Studiens svenska del har fått ekonomiskt stöd av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Hjärnfonden och Bertil Hållstens stiftelse, Neuroförbundet, Swedish Brain Power, Ulla- Carin Lindquist Stiftelse, Insamlingsstiftelsen vid Umeå universitet, VLL och Vetenskapsrådet för medicin. Referens: Freischmidt Axel, Wieland T, Richter B, Ruf W, Veronique Schäffer V, Müller K, Marroquin N, Frida Nordin F, Hübers A, Weydt P, Susana Pinto S, Press R, Millicamps Stéphanie, Molko N, Bernard E, Desnuelle C, Soriani M-H, Dorst J, Graf E, Nordström U, Feiler MS, Putz S, Böckers TM, Meyer T, Winkler AS, Winkelman J, de Carvalho M, Thal DR, Otto M, Brännström T, Volk AE, Kursula P, Danzer KM, Lichtner P, Dikic I, Meitinger T, Ludolph AC, Strom TM, Andersen PM, Weishaupt JH. Titel: Haploinssuficiency of TBK1 causes amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia Nature Neuroscience 2015 Media embargo time: tisdag 2015-03- 24 kl 20:00 svensk tid. Ang. forskargruppen i Umeå: Vid Umeå universitet pågår sedan 1992 omfattande forskning om ALS. Målet är att genom nya kunskaper om mekanismerna bakom sjukdomen kunna utveckla terapi för ALS och nya metoder att förebygga att genetisk predisponerade personer insjuknar. Det är i synnerhet molekylärbiologiska och genetiska
aspekter av sjukdomen och mutationer i SOD1 och andra gener som studeras. Av resursskäl pågår för närvarande inga behandlingsförsök på patienter. Forskargruppen består f n av 29 personer i fem undergrupper under ledning av professor Peter Andersen (klinisk och genetisk forskning), professor Thomas Brännström (neuropatologi), professor Stefan Marklund (fria radikaler och cellforskning), forskare Jonathan Gilthorpe (stamcellsforskning) och doc Henrik Antti (metabolomics). Kontaktperson: Professor, överläkare i neurologi Peter M Andersen Tel 090-785 23 72, 070-647 6913 Email Peter.Andersen@umu.se Fakta om ALS Sjukdomsorsaken är oftast okänd, någon miljöfaktor har aldrig identifierats. Cirka tio procent har sjukdomen i släkten. Trettio ALS- sjukdomsgener har identifierats. I Sverige insjuknar 200-220 personer per år. Personer i alla ålder kan drabbas. Vanligast är i 50-70 års åldern. Dubbelt så många män som kvinnor drabbas. Genomsnittlig överlevnad är 2,5 3 år, men 10% patienter lever >10 år med sjukdomen. Det finns ingen botande eller förebyggande behandling. Sedan 1996 finns bromsmedicin som kan förlänga överlevnaden med några månader. Effekten är störst om medicinen sätts in tidigt i sjukdomsförloppet. Det finns numera specialiserade ALS- team för att på bästa sätt kunna hjälpa patienter och deras anhöriga.