Kalciumflödeshämmare och betablockerare Johanna Nordmark Grass
Akuta förgiftningar i Sverige Sjukhusvårdade fall Ca 13 000 per år, varav ca 500 barn Förfrågningar till GIC ca 94500 2017 Mortalitet Totalt ca 900 dödsfall per år På sjukhus dock låg mortalitet, ca 0,5 %
Döden och kalciumflödeshämmare/betablockerare GIC Jan 2010 Aug 2016 Allvarlig förgiftning = Förgiftning med hemodynamisk påverkan där vätskeinfusion inte var tillräcklig terapi. 59 fall Mortalitet minst 12 % Cirkulationsstillestånd minst 27 %
Kalciumflödeshämmare CCB Betablockerare - BB
Vad är chock? OTILLRÄCKLIG VÄVNADSPERFUSION = OTILLRÄCKLIG O 2 -LEVERANS
Chock Hypovolem: Blödning, GIförluster, otillräckligt intag Obstruktiv: Lungemboli, ventilpnthx, hjärttamponad Sympatiska nervsystemet Kardiogen: Ischemi, arytmi, hjärtkontusion, sepsis, läkemedel: CCB+ BB Distributiv: Sepsis, anafylaxi, spinal skada, vasodilaterande läkemedel: CCB
Sympatiska nervsystemet Katekolaminer Adrenalin Noradrenalin Adrenerga receptorer G-protein-kopplade Alfa-receptorer Beta-receptorer
Risk för allvarlig intoxikation Svårt att förutsäga Preparattyp? Dos? Blandintoxikation med andra preparat med påverkan på cirkulationen? Underliggande kardiovaskulär sjukdom?
Vi måste tala om
Kalcium - ben, koagulation, nerver/ CNS, muskler
Spänningskänsliga kalciumkanaler av L- typ. Long-lasting Glatt och hjärtmuskulatur Spänningsberoende Ca ++ - influx under depolarisering ger: Ca ++ -frisättning från sarkoplasmatiska retiklet (SR) Ca ++ binder troponin C. Möjliggör för aktin och myosin att bindas och ge en muskelkontraktion. Goldfrank s Toxicologic Emergencies, 10 th edition
Kalciumkanaler av L-typ. Hjärtats pacemaker celler
Kalciumflödeshämmare Blockerar L-typkanaler Glattmuskulatur kärldilatation - vasoplegi Hjärtmuskel Försämrad kontraktionsförmåga Pacemakerceller sänkt hjärtfrekvens Pancreas minskad insulinfrisättning
Olika typer av kalciumflödeshämmare Dihypropyridiner Pin -suffix Amlodipin, klevidipin, isradipin, felodipin, nifedipin, nimodipin Kärlselektiva i terapeutiska doser Vid överdos framför allt vasodilatation Och reflektorisk takykardi Vid massiv överdos också hjärtpåverkan
Olika typer av kalciumflödeshämmare Nondihydropyridiner Verapamil, diltiazem Högre affinitet för myokardiet Överdos nedsatt myokardkontraktilitet, rytmrubbningar, vasoplegi
β- receptorer β 1 Ökad hjärtfrekvens Ökad hjärtmuskelkontraktilitet β 2 Glattmuskelrelxation kärl/bronker Metabolism; Insulinfrisättning, glykogenolys, glukoneogenes, lipolys β 3 Lipolys
Betablockerare Icke-selektiva (β 1 och β 2 ) Propranolol, Sotalol, Pindolol Selektiva (β 1 ) Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Esmolol α och β-blockare Labetalol, Karvediol
Betablockare Överdos Selektiva: Bradykardi, AV-block, Myokarddepression Oselektiva: + bronkospasm, kärlkontraktion α och β-blockare: + vasodilatation
Betablockare Överdos Specialare Propranolol: Membranstabiliserande. Klass I effekt. Breddökade QRS och arytmirisk Sotalol: Klass III effekt, K + -kanalblock. Risk för Qtc-förlägning och Torsade de points
Betaadrenerg stimulering - β 1 (β 2 ) β β-stimuli G-protein Adenylcyklas ATP camp Proteinkinas A
Betaadrenerg stimulering - β 1 (β 2 ) Proteinkinas A Ökade Ca ++ -nivåer i sarkoplasmatiska retiklet (SR) Ökad Ca ++ -frisättning från SR under systole/kontraktion Ökad Ca ++ -influx intracellulärt via kalciumkanaler av L- typ Ökad kontraktilitet Ökad hjärtfrekvens
Betablockare och kalciumantagonister β L-typ Kalcium kanal Ca ++ Ökat ic Ca ++ Ökad kontraktilitet Ökad hjärtfrekvens β-stimulering dålig effekt. SR ATP camp Protein kinas A
CCB Vasoplegi α α-stimulering dålig effekt G- protein L-typ kalciumkanal Fosfolipas C DAG Proteinkinas C IP 3 Ca ++ -frisättning från SR
Behandling CCM, 2016
Handläggning
Handläggning Ventrikelsköljning I tidspann Atropin Cirkulationspåverkadstor försiktighet! Kol Sedvanliga kontraindikationer
Symtomatisk behandling ADRENALIN NORADRENALIN VÄTSKEBOLUS VASOPRESSIN DOBUTAMIN GLUKAGON KALCIUM METYLENBLÅTT INTRALIPID MILRINON ATROPIN PACEMAKER LEVOSIMENDAN HÖGDOS INSULIN ECMO
U=R x I MAP = R x CO CO= SV x HF OM LÅGT BLODTRYCK PGA VASOPLEGI BÖR HJÄRTAT SVARA MED HYPERDYNAMIK!!
Symtomatisk behandling kräver monitorering!!! Puls, blodtryck Perifert kärlstatus kapillär återfyllnad Urinproduktion Laktat Hjärteko CO-monitorering
CIRKULATIONSTERAPI Steg 1 Vätskeinfusion. Ringeracetat. Bolus 20-30 ml/kg. Responder?? Om bradycardi: Atropin, 0,5 mg iv
Om otillräckligt UTVÄRDERA!! Vasoplegi/myokardsvikt? Adrenergika: Dobutamin/ Noradrenalin/ Adrenalin Kompetetiv agonism Supranormala doser! RISK Arytmier, ökad syrgaskonumtion, ökat afterload UTVÄRDERA β? α?
Rescue drug Risk för både kardiell och vaskulär påverkan. Bolus adrenalin 0,01 mg/ml. 0,5-1 ml 1 ml adrenalin 0,1mg /ml spädes med 9 ml NaCl. Tills man hunnit..
Högdos insulin-euglykemiterapi HIE Vid förgiftning med CCB och/eller BB och samtidig myokardpåverkan Omedelbart/parallellt med adrenergika om direkt livshotande tillstånd Alternativt om konventionell behandling inte leder till prompt förbättring
Insulin och hjärtat och förgiftning Rekommenderas som första linjens terapi vid cirkulationssvikt och myokardpåverkan i internationella guidelines Djurförsök Observationsstudier, fallserier och fallrapporter Förbättrad överlevnad jämfört med konventionell behandling Insulindos: 1-10 E/ kg/ timme CCM 2016
CCB/BB djur HIE Reikerås et al: Clin Phys 1985 Kline et al: J Pharmacol Exp Ther 1993 Kline et al: Crit Care Med 1995 Kline et al: J Cardiovasc Pharmacol 1996 Kline et al: Cardiovasc Res 1997 Preparat Intervention Art och antal BB - propranolol HIE Bolus 0,5 E/kg + inf 0,5E/ kg/h + Bolus 300 E CCB - verapamil 1:NaCl, 2: Adr, 3: Glukagon 4: HIE 240 E/h CCB - verapamil 1: NaCl, 2: Ca, 3: Adr, 4: Glukagon, 5:HIE 240 E/h CCB- verapamil i ökande dos CCB- verapamil i ökande dos 1:NaCl, 2: HIE 60 E/h, 3: HIE utan verapamil 1: NaCl, 2: Adr, 3: Glucagon, 4: HIE 60 E/h Hund 8 Hund 24 (6x4) Hund 30 (6x5) Hund 15 (5x3) Hund 20 (5x4) Outcome Förbättrat glukosupptag. Förbättrad hjärtfunktion med oförändrad oxygenkosumtion 1:6/6, 2:2/6, 3: 3/6 4: 0/6 1:6/6, 2:3/6, 3:2/6, 4:3/6, 5: 0/6 Vid verpamilchock HIE bättre glukosupptag, bättre myokardfunktion Högre LD 100 om HIE Förbättrad Kerns et al: Ann Emerg Med 1997 Holger et al: Clin Tox 2007 Engebretsen et al: Clin Tox 2010 BB - Propranolol 1: NaCl, 2: Adr, 3: Glukagon, 4:HIE 240 E/h BB- Propranolol 1: Adr + vasopressin, 2: HIE 2-10 E/kg/h CCB - Nifedipin 1: NaCl, 2: HIE 2-10 E/kg/h 3: HIE + fenylefrin Cole et al: Clin Tox 2013 BB - Propranolol 1: NaCl, 2 :HIE 1 E/kg/h, 3: 5 E/kg/h, 4:10 E/kg/h Hund 24 (6x4) 1:6/6, 2: 5/6, 3:2/6, 4:0/6 Gris 10 (5x2) 1: 6/6, 2:0/6 Gris 15 (5x3) 1:4/5, 2:1/5, 3:0% Gris 16 (4x4) 1:2/4, 2: 1/4 3:1/4, 4:0/4
CCB/BB human HIE Observationsstudier Preparat Intervention Antal fall Outcome Greene et al. Intensive Care Med. 2007 CCB HIE inf 0,5 2 E/kg/h ± bolus Bolus 3 Utan Bolus 4 Bolus Mortalitet 0 Ickebolus Mortalitet 1/4 Fallserier Espinoza et al. Am J Ther 2013 Holger et al. Clin tox 2011 Boyer et al. Pediatr Emerg Care 2011 Boyer et al. N Eng J Med 2001 CCB HIE. Bolus 0,5-1 E/kg, Inf 0,5 1 E/kg/h CCB HIE bolus + Inf 1-10 E/kg 46 23 av 46 följde rekommenderad behandling. Mortalitet 9/46 4 Mortalitet 0/4 Uttrappning av vasopressorer/inotropi CCB HIE 0,5-1 E/kg/h 3 Mortalitet 0/3. Förbättrad hemodynamik CCB HIE 0,5 E/kg/h 2 Mortalitet 0/2 Snabb hemodyn återhämtning Yuan et al: J Toxicol Clin Toxicol 1999 CCB HIE 4-70 E/h 4 Mortalitet 0/4 Förbättrad hemodynamik Fallrapporter CCB + BB HIE Ett flertal.
Metabola effekter Lipolys FFA FFA-metabolism - ökad syrgasbehov, arytmibenägenhet, nedsatt kontraktilitet Myokardiets glukosmetabolism CCB blockerar insulinfrisättning
Direkt inotropi Tilltagande inotrop effekt utan ökat glukosupptag i doser >0,5 E/kg/timme (Reikeras et al, Clin Physol, 1985. Cole et al; Clin Tox, 2013) Kalciummedierad effekt oberoende av camp eller L-typ kalcium-kanaler (von Lewinsky et al; Ciculation 2005. Hsu et al; J heart Lung Trasnplant, 2006) INSULIN Ca +++
Risker Hypoglykemi Hypoglykemi Maxeffekt av insulin på B-glukos ca 0,3-0,5 E insulin/kg (Reikerås 1985, Sterns 2016) CCB ger minskad endogen insulinfrisättning Maxbehov: 0,4-0,65 g glukos/kg/timme Risk för hypoglykemi kvarstår efter avslutad behandling
Risker Elektrolytrubbningar INSULINEFFEKT Hypokalemi Max hypokalemisk effekt av insulin 0,3 E/kg (Sterns 2016) Risk för rebound särskilt om njursvikt Hypofosfatemi HYPOTON GLUKOSLÖSNING Hyponatremi
Risker Övervätskning 30-40 g glukos/h 300-400 ml 10 %- glukoslösning i timmen + 9600 l/dygn! Högkoncentrerad glukoslösning Aktiv vätskedrivning Koncentrera övriga infusioner om möjligt
HIE Hur gör man? Ring GIC! Utvärdera myokardfunktion, EKO Insulin: Bolus 1E snabbverkande insulin/kg. Infusion E/kg/h. Öka vb var 10-15 min till max 10 E/kg/h. Effekt inom 15-45 min. Glukos: Bolus: Om B-glukos < 10; 50 ml glukosinf 300 mg/ml. Inf glukos 100 200 mg/ml. Mål B-glukos 5-8 mmol/l. Överväg högkoncentrerad glukoslösning om stort behov
Annat Kalcium Kalcium. Framför allt om CCB. Öka transmembranösa koncentrationsgradienten. Oförutsägbart svar Ramoska et al. Ann Emerg Med 1993 Otillräckligt som monoterapi Adderande effekt till övriga terapier Kalciumglukonat 20-60 ml. Målvärde: joniserat kalcium 1,5-2 mmol/l
UTVÄRDERA CIRKULATIONEN MYOKARDSVIKT ELLER VASOPLEGI ELLER BÅDA
Annat Myokardsvikt Glukagon? Milrinon.?? Levosimendan. Isoprenalin Pacemaker
Glukagon Framförallt om BB. Glukagonreceptorer i myokardiet aktiverar adenylatcyklas och ökar produktionen av camp oberoende av β- receptorer. Bolus 10 mg i.v. Om effekt infusion 1-15 mg/timme. Glukagon
Milrinon Fosfodiesterashämmare. Hämmar nedbrytningen av camp. Ges som infusion FOSFODIESTERAS
Levosimendan Kalciumsensiterare. Enstaka fallrapporter Ges som en kur -24 timmar Kraftig vasodilatation
Isoprenalin och eller pacemaker Om behandlingsrefraktär bradykardi. CO=SV x HF
Annat Vasoplegi IP 3 α G- protein Fosfolipas C L-typ kalciumkanal DAG Proteinkinas C Ca ++ -frisättning från SR CCB. Noradrenalin sämre effekt Vasopressin V 1 -receptor Också indirekt påverkan på L-typ kalciumkanaler via IP 3 och DAG..
Vasoplegi Metylenblått (metylthionin) Hämmar guanylatcyklas minskad produktion av cgmp NO-medierad vasoplegi (Amlodipin). NO stimulerar cgmpproduktion vasodilatation
Annat Venoarteriell ECMO Överväg tidigt om misstanke om terapiresistens
Annat - Intralipid Scavenger Direkt inotrop effekt Risker: Lipidemi Amylasstegring ARDS Klottade membran ECMO, CRRT
HLR-situation Under lång tid (timmar..)! Överväg ECMO om möjligt och inte redan gjort Lipid rescue.
Take-home.. Respekt! Risk för allvarlig cirkulationspåverkan/ mortalitet Utvärdera cirkulationsstatus fortlöpande Vätska Adrenergika HIE om myokardsvikt och ej prompt förbättring alternativt direkt livshotande situation