Medicinsk cancerbehandling Verkningsmekanismer och biverkningar Mikael Johansson Docent, Överläkare Cancercentrum/Inst för Strålningsvetenskaper, Umeå Universitet Mikael.b.johansson@umu.se Medicinsk cancerbehandling är inte bara cytostatikabehandling Cytostatika Hormonell behandling Antikroppar Proteinkinashämmare Immunterapi 1
Några milstolpar mtx 5FU vinkristin cisplatin rituximab imatinib 1942 1948 1957 1959 1963 1978 1992 1997 2001 2011 mustin cyklofosfamid paklitaxel ipilimumab Tidiga responser 1950 t Bot? 1960t Kombinationer, adjuvant beh 1970t Biologiska beh 2000t Efter Chabner & Roberts Nat Rev Cancer 2005 Varför ger vi cytostatika idag? Kurativa behandlingar Primärt kurativ behandling Adjuvant Neo-Adjuvant Öka chansen till bot Palliativ behandling Olika cykellängd Kontinuerligt eller intermittent Förlängd överlevnad Symtomkontroll Förbättrad QoL Linje 1 Linje 2 Paus Linje 3 2
Intravenöst Perifer infart Central infart CVK Venport PICC line Peroralt Monoterapi Kombination Olika cykellängd Hur ges cytostatika? Dosering av cytostatika Ofta mkt smalt terapeutiskt fönster Ges vanligen som maximalt tolererad dos med 2-4 (6) veckors intervall Ingen steady state Doserasmed hjälp av Kroppsyta (BSA) (m 2 ) Vikt (kg) Njurfunktion (GFR) mg/ml C t veckor BSA=M 0.425 x H 0.725 x 71.84 DuBois & DuBois 1916 3
Det är svårt att dosera cytostatika Docetaxel 75 mg/m 2 vs 100 mg/m 2 Felici EJC 2002 Cytostatika hämmar celldelning Oändlig delningsförmåga Minskad apoptos Invasivitet Metastasering Tillväxtfaktorstimulering Kärlnybildning Denna skillnad ger ett terapeutiskt fönster för klassisk kemoterapi Hanahan&Weinberg Cell 2000, 2011 4
Indelning av cytostatika Klassifikation enl ATC systemet (FASS) 2000 2017 L01A Alkylerande medel 9 10 L01B Antimetaboliter 8 17 L01C Växtalkaloider 8 10 L01D Cytotoxiska antibiotika 8 8 L01X Övriga cytostatika 12 72 Ia Alkylerare Mustin Cyclofosfamid Ifosfamid Melfalan 5
Verkningsmekanismer alkylerare Verkningsmekanismer alkylerare Reagerar med baserna i DNA och bildar kovalenta korsbindningar vilket interfererar med såväl transkription som replikation. Intersträng och intrasträng korskopplingar (G-X-C/C-G-X) Basmodifiering (Guanin O6) Alkylering och modifiering av proteiner Vanliga kvävesenapsgasderivat Cyklofosfamid (Sendoxan ) Den vanligaste alkyleraren. Metaboliseras till aktivkvävesenap i levern. Mycket brett användningsområde. Mesna ges vid doser över 1000 mg/m 2 för att undvika hemorragisk cytstit. Ifosfamid (Holoxan ) De Vita 2001 En isomer av cyklofosfamid med liknande metabolism. Används vid lymfom och sarkom. Kräver samtidig administrering av Mesna för att undvika hemorragisk cystit. 6
Antitumoral regim - Lymfom CHOP 21 (Cyklofosfamid-Doxorubicin-Vinkristin) Indikation: Lymfom C81-C86 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Remissionssyftande Översikt Läkemedel Substans Administrering Spädning Infusionstid Grunddos/ admtillfälle Beräkningssätt Maxdos/ admtillfälle Max ack. dos 1. Cyklofosfamid 250 ml Natriumklorid Intravenös infusion (monohydrat) 9mg/mlinfusion 30 min. 750 mg/m 2 kroppsyta 2. Doxorubicin Intravenös infusion 250 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 30 min. 50 mg/m 2 kroppsyta 550 mg/m 2 3. Vinkristin Intravenös infusion 100 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 5min. 1,4 mg/m 2 kroppsyta 2 mg 4. Prednison Per oral tablett 50 mg/m 2 kroppsyta Regimbeskrivning Dag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1. Cyklofosfamid (monohydrat) x1 2. Doxorubicin x1 3. Vinkristin x1 4. Prednison x1 x1 x1 x1 x1 Emetogenicitet: Hög Ny kur dag 22 Anvisningar för regimen Anvisningar för ordination G-CSF bör ges till alla patienter, förslagsvis dag 4-11 (8 doser). Dosen för prednison avrundas med fördel till hela eller halva tabletter (styrka 50 mg). Övrig information Inbördes ordning av de olika substanserna är valfri. Doxorubicin och vinkristin är blandbara i samma infusion. Urinen kan färgas röd av doxorubicin. www.regimbiblioteket.cancercentrum.se Biverkningar Alkylerare Benmärg Vanligtvis den dosberoende toxiciteten. Cyklofosfamid har en kort period och nitrosureapreparat en lång period av benmärgshämning. Mage & tarm Illamående och kräkningar mycket vanligt. Mellan 30-90% beroende på drog och dos. Lungtoxicitet Lungfibrosframföralltvid busulfan men även efter nitrosurepreparat och cyklofosfamid Cancer. Sekundära leukemier (upp till 5% incidens rapporterad) och sekundära solida tumörer. 7
Ib. Platinaföreningar Cisplatin www.3dchem.com www.jonthanpmiller.com Coste et al NRA 1999 Cisplatin DNA addukt Platinaföreningar Cisplatin Bildar starkt reaktiv jon efter administrering. Njurtoxiskt och neurotoxiskt. Kräver omfattande prehydrering. Brett användningsområde. Karboplatin Omvandlas till samma aktiva substans som cisplatin. Mindrenjur och neurotoxicitet. Mer benmärgstoxiskt. Inte samma behov av prehydrering Oxaliplatin (Eloxatin ) Används framför allt vid gastrointestinal cancer tillsammans med 5FU. Neurotoxiskt. 8
Biverkningar Platinaföreningar Cisplatin Neurotoxiskt. Nefrotoxiskt. Illamående. Karboplatin Benmärg Övrigt Oxaliplatin Neurotox Kumulativ neurotoxicitet vid doseröver 300 mg/m 2. Ofta irreversibelt. Hörselskador. Kräver prehydrering med 2000 ml NaCl iv samt övervakad diures efter administration. Starkt illamåendeframkallande Risk för neutropeni och trombocytopeni Mindre risk för neuro/nefrotox än vid cisplatin-behandling. Inget krav på prehydrering. Utsöndras via njurarna och doseras vanligen efter GFR. Akut neurotxicitet som förvärras av kyla. Kumulativ neurotox vid doser över 800mg/m 2. Antitumoral regim - Matstrups- och magsäckscancer Cisplatin-Fluorouracil 5-dygnsinfusion (PF) C15.9 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Kurativ, Neoadjuvant, Palliativ Översikt Läkemedel Grunddos/ Beräkningssätt Substans Administrering Spädning Infusionstid admtillfälle 1000 ml 1. Cisplatin Intravenös infusion Natriumklorid 9 1tim. 100 mg/m 2 kroppsyta mg/ml infusion 2. Fluorouracil Bärbar Intravenös infusion 5 dygn 3750 mg/m 2 kroppsyta infusionspump Maxdos/ admtillfälle Max ack. dos Regimbeskrivning Dag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1. Cisplatin x1 2. Fluorouracil Bärbar x1 æ æ æ æ infusionspump Ny kur dag 22 Emetogenicitet: Hög Anvisningar för regimen Villkor för start av regimen Kontroll av blod-, lever och elektrolytstatus med clearance (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). EKG vid anamnes på hjärtsjukdom. Hörselkontroll enligt lokal rutin. Vid patologiskt kreatinin eller då gynnsammare biverkningsprofil önskas görs byte till Karboplatin-Fluorouracil. Villkor och kontroller för administration Vikt eller diureskontroll. Anvisningar för ordination Kontroll av blod- och elektrolytstatus inklusive kreatinin. Kontroll av neurotoxicitet inklusive hörselnedsättning. Om S-kreatinin över normalvärde görs kontroll av njurfunktion med clearancebestämning enlig lokal metod (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Neutrofila >1,5 och TPK >75 för behandlingsstart. Vid samtidig strålbehandling ges filgrastim 0,5 ME/kg dag 7-15 eller pegfilgrastim 6 mg, dag 7. Start tidigast 24 timmar efter avslutad behandling med Fluorouracil. Cisplatin - under behandlingsdygnet ges minst 4 liter vätska. Intravenös posthydrering kan bytas mot dryck. Dosreduktion rekommendation Vid genomgången neutropen feber och kurativ behandlingsintention överväg att komplettera med G-CSF under efterföljande kurer. Övrig information Dygnsdos Fluorouracil 750 mg/m2. Bärbar infusionspump avsedd för användning under 5 dygn används, t.ex Baxter Infusor eller Homepump. www.regimbiblioteket.cancercentrum.se 9
II. Indirekt påverkan av DNA Topoisomerashämmare Hämmar toposiomeras och förhindrar normalt underhåll av kromsomens DNA Antimetaboliter Interfererar med olika faser av DNA syntesen och förhindrar replikation. Övriga Induktion av fria syreradikaler IIa. topoisomerashämmare 10
Topoisomeras 1 hämmare Irinotekan (Campto ) Används framföralltvid kolorektalcancer men även vid ventrikelcancer och småcellig lungcancer. Ges vanligen i kombination med 5FU och kalciumfolinat Topotekan (Hycamtin ) Används framföralltvid ovarialcancer och småcellig lungcancer Trettio minuters infusion dagligen i 5 dagar. Finns även för peroral behandling. Camptotheca acuminata Topoisomeras 2 hämmare Antracykliner Doxorubicin, epirubicin med flerahämmar topoisomeras 2 med alkylerar även DNA och inducerar bildning av fria syreradikaler. Mycket brettanvändningsområde. Antracendioner, aza-antracendioner Mitoxantron (Novantrone ). Inducerar inga fria syreradikaler. Fungerar annars som antracyklinerna. Pixantron (Pixuvri ) alkylerar DNA men är en svag topo-2 hämmare och inducerar inte fria syreradikaler Podofyllotoxinderivat Etoposid (Vepesid ) hämmar enbart topoisomeras 2. Kan ges peroralt. 11
Biverkningar topoisomerashämmare Benmärg De flesta topoisomeras hämmare ger dosberoende neutropeni som dosbegränsande toxicitet. Mage och tarm Illamående och kräkningar vanligt. Irinotecan (Campto ) kan ge svåra diarrébesvär Cirkulation Antracykliner ger dosberoende kardiotoxicet till följd av bildning av friaradikaler. Vävnadstoxicitet Antracykliner är starkt vävnadsretande och ger stora skador vid extravasering. Antitumoral regim - Lungcancer Karboplatin-Etoposid Indikation: Småcellig lungcancer C34 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Kurativ Översikt Läkemedel Substans Administrering Spädning Infusionstid 1. Karboplatin Intravenös infusion 2. Etoposid Intravenös infusion 500 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 500 ml Natriumklorid 9mg/mlinfusion 30 min. Grunddos/ admtillfälle 5x(GFR+25) mg Beräkningssätt njurfunktion (AUC Calvert) 60 min. 100 mg/m 2 kroppsyta Maxdos/ admtillfälle 1000 mg Max ack. dos Regimbeskrivning Dag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1. Karboplatin x1 2. Etoposid x1 x1 x1 Ny kur dag 22 Emetogenicitet: Medel Behandlingsöversikt: Standardbehandling är 4 kurer och därefter utvärdering. Anvisningar för regimen Villkor för start av regimen Kontroll av blod-, lever och elektrolytstatus med clearance (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Anvisningar för ordination Karboplatin -Calvertsformel:Dos=AUCx(GFR+25).AUC=5mg/mlxmin;GFR=...ml/min,okorrigeratvärde; Dos=...mg, totaldos. Kontroll av blod inkl. neutrofila och elektrolytstatus inklusive kreatinin. För behandlingsstart neutrofila >1,5 och TPK >75. Om S-kreatinin över normalvärde görs kontroll av njurfunktion med clearancebestämning enligt lokal metod (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Dosreduktion rekommendation Hematologisk toxicitet NADIR-värde för leukocyter < 2,0 och/eller neutrofila < 1,0 - ge nästa kur med 80 % av doserna för båda läkemedlen. Om NADIR-värden efter dosreduktion fortsatt är leukocyter < 2,0 och/eller neutrofila < 1,0 - dosreducera ytterligare 10-15 % eller byt regim. Albumin Vid P/S albumin < 30 g/l reduceras dosen Etoposid till 75 % pga högre biotillgänglighet. www.regimbiblioteket.cancercentrum.se 12
IIb. Antimetaboliter www.ericharshbarger.org/lego/mini_dna.html Folsyraantagonister Metotrexat Binder dihydrofolatreduktas och hämmar folsyracykeln. Kalciumfolinat används som antidot vid höga doser metotrexat. Används vid sarkom, blåscancer och lymfom bla. Pemetrexed (Alimta ) En ny multitarget antimetabolit som hämmar tre olika enzymer i pyrimidin och purinsyntesen. Används vid lungcancer och mesotheliom 13
Pyrimidinanaloger 5-Flourouracil En konstgjord uracil molekyl som binder och hämmar tymidylatsyntetas och stoppar därmed DNA syntesen. Används tillsammans med kalciumfolinat som förstärker effekten av 5FU. X Bryts ner av enzymet dihydropyrimidindehydrogenas (DPD). 2-3% av befolkningen har medfött låg DPD aktivitet. Dessa får betydande biverkningar av 5FU. Capecitabin (Xeloda ) och Tegafur (Teysuno ) är prodroger som metaboliseras till 5FU I levern 5FU används framför allt vid gastrointestinal cancer. Pyrimidin analoger Gemcitabin (Gemzar ) Binds in som en felaktig bas i DNA och stoppar därmed DNA replikationen. Brett användningsområde. Används vid lungcancer, pankreascancer, blåscancer mm. Trifluridin (Lonsurf ) Binds in som en felaktig tymidinbas. Preparatet en kombination av pyrimidinanalog och Tpas hämmare. Används vid kolorektalcancer. Gemcitabin Cytarabin Trifluridin Cytarabin (Cytosar ) Binds in som en felaktig bas i DNA och stoppar därmed DNA replikationen. Smalt användningsområde. Används vid leukemier och maligna lymfom. Kan ges intratekalt 14
Biverkningar antimetaboliter Slemhinnor Besvärliga slemhinnebiverkningar med sår i munhålan, diarréer och sväljningsbesvär vid metotrexat och 5FU behandling. Hud Hand-fot syndrom med erytemvid långtidstillförsel av 5FU Feber Övergående feber efter cytarabin eller gemcitabintillförsel Benmärg Högre doser metotrexat ger benmärgspåveran med neutropenier. Antitumoral regim - Tjock- och ändtarmscancer FLV (Fluorouracil-Kalciumfolinat) C18-C20 Kurintervall: 14 dagar Behandlingsavsikt: Palliativ Översikt Läkemedel Grunddos/ Beräkningssätt Substans Administrering Spädning Infusionstid admtillfälle 1. Fluorouracil Intravenös injektion 3 min. 500 mg/m 2 kroppsyta 2. Kalciumfolinat Intravenös injektion 3 min. 60 mg/m (vattenfritt) kroppsyta Maxdos/ admtillfälle Max ack. dos Regimbeskrivning Dag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1. Fluorouracil x1 x1 2. Kalciumfolinat (vattenfritt) x1 x1 Emetogenicitet: Låg Ny kur dag 15 Anvisningar för regimen Villkor för start av regimen Kontroll av blod-, lever- och elektrolytstatus med kreatinin. EKG vid anamnes på hjärtsjukdom. Villkor och kontroller för administration Paustiden mellan Fluorouracil och Kalciumfolinat är ungefärlig. Anvisningar för ordination Blodstatus inkl. neutrofila. Behandlingen uppskjutes till neutrofila >= 1,5 och TPK >= 75. Vid samtidig strålbehandling bör Fluorouracil reduceras till 80%. Dosreduktion rekommendation Vid genomgången neutropen feber eller icke aceptabla biverkningar dosreduktion till 75%. www.regimbiblioteket.cancercentrum.se 15
III. Mitoshämmare Mikrotubuli De Vita 2001 16
IIIa. Vinkaalkaloider Vinkaalkaloider Förhindrar uppbyggnad av mikrotubuli. Vinkristin Vindesin Vinblastin Vinorelbin Vinflunin Vinca Rosea Växtalkaloider fån Vinca Rosea. Ingår i kombinationer vid många olika maligniteter. Vinorelbin (Navelbine ) används ofta vid lungcancer och bröstcancer. Vinkristin (Onkovin ) ingår i många regimer (lymfom, CNS mfl). Vinflunin används I andra linjen vid urotelcellscancer. Vinkristin IIIb Taxaner Paklitaxel (Taxol ) Docetaxel (Taxotere ) Cabazitaxel (Jevtana ) nab-paklitaxel (Abraxane ) Förhindrar nedbrytning av mikrotubuli. Utvanns ursprungligen ur barken från idegran (amerikansresp europeisk). Taxus Baccata Används vid ovarialcancer, bröstcancer, lungcancer och prostatacancer. Monoterapi eller i kombination med framförallt platinumpreparat docetaxel 17
Biverkningar mitoshämmare Neurotoxicitet Perifera neuropatier vanligt. Dosbegränsande vid vinkristin och paklitaxel. Rörelseapparaten Muskelvärk och ledsmärtor ffa vid taxol. Benmärg Ovanligt frånsett vid Taxoterebehandling där neutropenier vanligen ärdosbegränsande. Allmänna symtom Trötthet och vätskeretention vid taxaner, ffa taxotere. Antitumoral regim - Lungcancer Karboplatin-Paklitaxel Indikation: Icke-småcellig lungcancer C34 Kurintervall: 21 dagar Behandlingsavsikt: Palliativ Översikt Läkemedel Substans Administrering Spädning Infusionstid 1. Paklitaxel Intravenös infusion 2. Karboplatin Intravenös infusion 1000 ml Natriumklorid 9 mg/ml infusion 500 ml Glukos 50 mg/ml infusion Grunddos/ admtillfälle Beräkningssätt 3tim. 200 mg/m 2 kroppsyta 30 min. 6x(GFR+25) mg njurfunktion (AUC Calvert) Maxdos/ admtillfälle 1000 mg Max ack. dos Regimbeskrivning Dag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1. Paklitaxel x1 2. Karboplatin x1 Ny kur dag 22 Emetogenicitet: Medel Anvisningar för regimen Villkor för start av regimen Kontroll av blod-, lever och elektrolytstatus med clearance (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Villkor och kontroller för administration Paklitaxel - Ökad beredskap för anafylaktisk reaktion. Överkänslighetsreaktioner är vanliga, särskilt kur 1 och 2. Blodtryck och puls. Anvisningar för ordination Karboplatin -Calvertsformel:Dos=AUCx(GFR+25).AUC=6mg/mlxmin;GFR=...ml/min,okorrigeratvärde; Dos=...mg, totaldos. Kontroll av blod inkl. neutrofila och elektrolytstatus inklusive kreatinin. För behandlingsstart neutrofila >1,5 och TPK >75. Om S-kreatinin över normalvärde görs kontroll av njurfunktion med clearancebestämning enligt lokal metod (Cystatin C, Iohexol, kreatininclearance eller motsvarande). Paklitaxel - Premedicinering med kortison, antihistaminer och H2- blockare t.ex. peroral behandling med Betametason 8 mg, Cetirizin 10 mg, Ranitidin 150 mg. Kontroll av perifer neuropati. Dosreduktion rekommendation Hematologisk toxicitet NADIR-värde för leukocyter < 2,0 och/eller neutrofila < 1,0 - ge nästa kur med 80 % av doserna för båda läkemedlen. Om NADIR-värden efter dosreduktion fortsatt är leukocyter < 2,0 och/eller neutrofila < 1,0 - dosreducera ytterligare 10-15 % eller byt regim. www.regimbiblioteket.cancercentrum.se 18
Sammanfattningsvis Mekanism Typ Exempel Direkt DNA påverkan Indirekt DNA påverkan Topoisomerashämmare Mitoshämmare Övriga cytostatika Alkylerare Platinumprep Antimetaboliter Vinka-alkaloider Taxaner Halikondriner cyklofosfamid,ifosfamid, prokarbazin, DTIC, temozolomid, CCNU, klorambucil, tiotepa, mitomycin C, busulfan, bendamustin cisplatin, karboplatin, oxaliplatin doxorubicin, epirubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoxantron, pixantron, etoposid, irinotekan, topotekan metotrexat, 5FU, capecitabin, tegafur, gemcitabin, cytarabin, trifluridin, fludarabin, kladribin, trabectidin vinkristin, vinorelbin, vindesin, vinblastin paklitaxel, docetaxel, cabazitaxel eribulin bleomycin, sstramustin mfl IV. Nya cancerläkemedel! Signaltransduktionshämmare Proteinkinashämmare Tyrosinkinashämmare Andra kinashämmare Antikroppar Okonjugerade Konjugerade Immunterapi Vacciner Immunstimulerande behandlingar Övriga Proteasomhämmare 19
Antikroppari vardagsonkologin Läkemedel Antikropp Antigen Användning Biverkningar Mabthera rituximab CD20 Lymfom Frossa, anafylaxi Herceptin trastuzumab HER2 Bröstcancer Hjärtsvikt Perjeta pertuzumab EGFR/HER2 Bröstcancer Hjärtsvikt Erbitux cetuximab EGFR Koloncancer H&N cancer hudbiverkningar Vectibix Panitumumab EGFR Koloncancer hudbiverkningar Avastin bevacizumab VEGF Koloncancer Lungcancer Bröstcancer Njurcancer Blödningar Hypertoni Tromboser Sårläkn problem Målstyrd cytostatikabehandling Senter, Nat Biotech 2012 20
T-DM1 (trastuzumab emtansine) Målstyrd bröstcancerbehandling Trastuzumab (T) kopplat till mertansine (DM1), en mikrotubulihämmare. DM1 frigörs efter internalisering Nyligen registrerat för användning vid met Her2+ bröstcancer Lite biverkningar Tyrosinkinashämmare 21
Tyrosinkinashämmarna är många Läkemedel Substans Target(s) Användning Biverkningar Glivec imatinib bcr-abl,c-kit, PDGFR KML, GIST Illam, ödem, värk, diarrér Sprycel dasatinib bcr-abl,c-kit, PDGFR KML Benmärgshämn, ödem Tasigna nilotinib bcr-abl KML Illamående, ödem, Tarceva Iressa erlotinib, gefitinib EGFR Lungcancer Hudbiverkningar, diarrér Sutent sunitinib VEGFR, c-kit, PDGFR Njurcancer GIST Nexavar sorafenib VEGFR, c-kit, PDGFR, RAF Njurcancer Levercancer Trötthet, illam, tromboser, neutrop, hypertoni, stomatit, blödn Diarré, hudbesvär Votrient pazopanib VEGFR, c-kit, PDGFR, Njurcancer Diarré, hypertoni, stomatit Inlyta axitinib VEGFR1,2,3 Njurcancer Diarré, Trötthet, illam, tromboser,hypertoni, stomatit, blödn Tyverb lapatinib EGFR,HER2 Bröstcancer Hudbesvär, diarrér Xalkori crizotinib ALK Lungcancer Diarrér, synstörningar Zelboraf vemurafenib BRAF V600E Melanom Artralgi, alopeci, fotosens, diarrér, scc, Articles EGFR TKi vid lungcancer som exempel Maemondo et al NEJM 2010 A Gefitinib Progression-free survival (%) 100 80 60 40 20 0 4 6 13 1 Erlotinib (N=82) Gemcitabine plus carboplatin (N=72) HR 0 16 (95% CI 0 10 0 26) Log-rank p<0 0001 0 5 10 15 20 Time (months) Number at risk Erlotinib 82 70 51 20 2 Gemcitabine plus 72 Sequist et al 26 4 0 0 carboplatin Figure 2: Progression-free survival in both treatment groups PFS=progression-free survival. HR=hazard ratio. Erlotinib Zhou et al Lancet Onc 2011 of 0 025); and a 12-month enrolment period and 24-month follow-up, with a projected overall study period of 47 months. The software used for statistical analyses was SAS version 9.1.3. The primary cutoff date for progression-free survival data was July 16, 2010; however, because an additional ten events occurred after this cutoff, an updated analysis was done on Aug 16, 2010, after a median follow-up of 15 6 months. These updated data are reported here. Survival was estimated with Kaplan-Meier methodology and was summarised as a median value with range and a two-sided 95% CI. A two-sided log-rank test was the main method used to compare survival between the two treatment groups. Estimates of the treatment effect were expressed as an HR for erlotinib versus chemotherapy, with a two-sided 95% CI. Exploratory and preplanned subgroup analyses of progression-free survival were done with the Cox proportional hazards model and included the stratification factors from randomisation. This study is registered at ClinicalTrials.gov, NCT00874419. 0.8 Median (months) Overall 11.07 6.70 0 16 (0 10 0 26) 154 Role of the funding source Stage This study was supported by partial research grants from IV 0 18 (0 11 0 28) 138 0.6 F Hoffmann-La Roche (China) and a grant from the IIIB Afatinib 0 27 (0 06 1 16) 16 Science and Technology Commission of Shanghai Sex Municipality (No 06DZ19502). F Hoffmann-La Roche 0.4 Female 0 13 (0 07 0 24) 91 Male 0 26 (0 14 0 50) 63 had no input into the design of the study or the collection of data, although they provided financial assistance and Afatinib Age 0.2 Cisplatin/pemetrexed 65 years 0 17 (0 07 0 43) 38 input towards the analysis and interpretation of results, <65 years 0 19 (0 11 0 31) 116 and also reviewed the study report and the Article. All HR, 0.49; 95% CI, 0.37 to 0.65; P <.001 ECOG PS authors had access to the raw data and the corresponding 0 1 0 16 (0 10 0 26) 144 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 author had full access to all data and the final responsibility 2 0 21 (0 04 1 28) 10 to submit for publication. Time (months) Smoking status No. at risk Never-smoker 0 14 (0 08 0 25) 109 Afatinib 230 187 159 134 88 58 38 16 4 0 Results Cisplatin/pemetrexed 115 79 47 27 12 Present 8or former 3 smoker2 0 0 0 21 (0 09 0 49) 45 Histology Figure 1 shows the trial profile. 549 patients were Adenocarcinoma 0 17 (0 11 0 28) 134 screened for EGFR mutations and 165 were randomly No. of Sequist et al JCO 2013 Non-adenocarcinoma 0 22 (0 06 0 73) 20 assigned to treatment groups between Aug 24, 2008, and Factors Patients HR 95% CI P Interaction EGFR mutation type July 17, 2009. Of these patients, 154 had measurable Exon 19 mutation 0 13 (0 07 0 25) 82 Total 345 0.49 0.37 to 0.65 disease and received at least one dose of study drug Exon 21 mutation 0 26 (0 14 0 49) 72 (82 erlotinib, 72 chemotherapy; figure 1). Both treatment Sex 0 05 0 1 0 2 0 4 0 8 1 0 1 5 2 0 groups were generally well matched with respect to Male 121 0.45 0.28 to 0.70.61 baseline characteristics (table 1). Median duration of Female 224 0.51 Favours 0.36 erlotinib to 0.72 Favours gemcitabine treatment was 55 5 weeks (range 3 1 93 0) for erlotinib plus carboplatin Age at baseline, years and 10 4 weeks (range 1 0 18 9) for carboplatin plus < 65 211 Figure 3: Subgroup analyses of progression-free 0.43 survival, by clinical 0.30 characteristics to 0.61.40 gemcitabine. The median number of treatment cycles for 65 134 ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group. PS=performance 0.63 status. 0.40 HR=hazard to 0.98 ratio. the chemotherapy group was four (range 1 6). Dose Race stratification factor reduction was necessary in five (6%) erlotinib-treated Non Asian 96 progression-free 0.62 survival. 0.36 to The 1.06sample size was set at patients and 40 (56%) chemotherapy-treated patients;.62 Asian 249 152 patients 0.45(with 103 0.33 events to 0.62needed) on the basis of treatment discontinuation was needed in one (1%) EGFR mutation category several assumptions: a median progression-free survival patient on erlotinib and seven (10%) on chemotherapy. of 11 months with erlotinib, on the basis of data from Dose reductions or treatment discontinuations were Del19/L858R (common) 308 0.41 0.31 to 0.55 the Spanish Lung Cancer Group (SLCG), 7 compared attributable to adverse events, except for five patients in Del19 170 0.27 0.18 to 0.41 with 6 months for chemotherapy; a 10% dropout.02 rate; the chemotherapy group who discontinued for personal L858R 138 0.60 0.39 to 0.93 80% power to detect a hazard ratio (HR) of 0 54 with an reasons (n=3), intolerable toxic effects (n=1), or at the Baseline ECOG score overall α level of 2 5% (α-spending for a final analysis judgment of the investigator (n=1). 0 133 0.47 0.30 to 0.75.64 1 211 0.53 0.38 to 0.75 738 www.thelancet.com/oncology Vol 12 August 2011 Smoking history B Progression-Free Survival (probability) 1.0 Events, n (%) Afatinib (n = 230) Never smoked 236 0.48 155 (67) Cisplatin/pemetrexed (n = 115) 83 (72) 0.34 to 0.69 HR (95% Cl) n 22
mtor inhibitorer Temsirolimus (Torisel ) Everolimus (Afinitor ) Hämmardet intracellulära proteinkinaset mtor. Används vid metastaserad njurcancer och vid mantelcellslymfom (temsirolimus) Proteasomhämmare Bortezomib (Velcade ) Hämmar proteasomkomplexet vilket leder till störning i nedbrytning av proteineroch slutligen till celldöd Används vid behandling av myelom 23
Immunterapi Cytokiner Interferon Interleukin Monoklonala antikroppar Vacciner Hela celler/lysat Proteiner DNA Adaptiv immunterapi Immunstimulerande antikroppar Checkpointinhibitorer Ribas NEJM 2015 Buchbinder & Desai AJCO 2016 24
Goda erfarenheter från melanom! Nya typer av biverkningar kolit dermatit tyreoidit encefalit Används idag för Met melanom Lungcancer Njurcancer Urotelcellscancer Lymfom HoN cancer Långtidsöverlevare! A Overall Survival Patients Surviving (%) No. at Risk Nivolumab Dacarbazine 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Nivolumab Dacarbazine Patients Who Died Median Survival no./total no. mo (95% CI) 50/210 96/208 Not reached 10.8 (9.3 12.1) 0 0 3 6 9 12 15 18 210 208 Hazard ratio for death, 0.42 (99.79% CI, 0.25 0.73) P<0.001 Dacarbazine 185 177 150 123 Months 105 82 45 22 Nivolumab 8 3 0 0 Peters et al NEJM 2015 Biverkningar vid immunterapi Immunrelaterade biverkningar är vanliga Allvarliga biverkningar dock mindre vanliga Andra typer av biverkningar Vanligen debut 3-6 månader efter start Sen debut inte ovanligt Viktigt med tidig intervention Steroider! Michot et al EJC 2016 25
Cytostatika Strålbehandling Hanahan&Weinberg Cell 2011 Sammanfattningsvis Cytostatika hämmar celldelning men har olika verkningsmekanismer och olika biverkningar Målstyrd behandling finns för många patientgrupper. Kan ha stor effekt i den palliativa situationen för vissa grupper Immunterapi kan ge (mycket) lång överlevnadsvinst för en mindre grupp patienter Nya behandlingar ger nya biverkningar 26