Värdet av intensiv blodsockersänkande behandling och risken för hypoglykemier. Hur ska man göra?? CARL JOHAN ÖSTGREN professor Intressekonflikt Konsultuppdrag och föreläsningar för: AstraZeneca, BMS, NovoNordisk, MSD, Lilly, SanofiAventis, Boehringer Ingelheim
Ålderstrappan
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95- Prevalence % Age (years) Åldersfördelning av diabetesprevalensen i Östergötland 2004 (n= 19 226)
Vad är målet med behandlingen??
Vad är målet med behandlingen??
Makrovaskulära komplikationer hos multisjuka patienter hur tacklar vi det? Kranskärl
Riskfaktorkontroll vid typ 2-diabetes Livsstilsförändringar Glykemisk kontroll Individualiserade behandlingsmål Lipidkontroll Blodtryckskontroll
UKPDS Dietary Run in 744 Diet failure FPG >15 mmol/l Randomisation 1977 1991 2729 Intensive with sulfonylurea/insulin Trial end 1997 Intensive P 5102 Newly diagnosed type 2 diabetes 4209 1138 (411 overweight) Conventional with diet Conventional P 149 Diet satisfactory FPG <6 mmol/l Mean age 54 years (IQR 48 60) 342 (all overweight) Intensive with metformin Intensive UKPDS 34. Lancet. 1998;352:854 65.
Diabetesrelaterad död Andel av patienter med diabetesrelaterad död Konventionellt behandlade Intensivbehandlade Metforminbehandlade (342) Metformin behandlad vs. Konventionell p=0.017 Metformin behandlad vs. Intensiv beh. p=0.11 År efter randomisering UKPDS 34. Lancet. 1998;352:854 65.
VADT, ADVANCE och ACCORD 2008 Dessa tre prospektiva studier visade att intensiv glukoskontroll inte uppvisade någon signifikant fördel jämfört med standardbehandling för att minska antalet kardiovaskulära händelser. 1 3 Dessa studier väckte frågor om fördelen med glykemisk kontroll vad gäller utgången av makrovaskulära händelser. 1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560 2572. ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease (Åtgärder vid diabetes och kärlsjukdomar): 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2545 2559. Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (Kontrollerad utvärdering av Preterax och Diamicron med modifierad frisättning). 3. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360(2):129 139. ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (Åtgärder för att kontrollera kardiovaskulär risk vid diabetes). 4. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11 S61. VADT = Veterans Administration Diabetes Trial.
ACCORD: Dödsfall, alla orsaker Död oavsett orsak inträffade oftare i intensivbehandlingsgruppen Patienter med händelser, % 25 20 15 10 5 Intensivbehandling a HR=1,22 (95 % KI: 1,01 1,46) P=0,04 Standardbehandling b 0 0 1 2 3 4 5 6 Tid a n=5128 vid baslinjen. b n=5123 vid baslinjen. KI = konfidensintervall, HR = hazard ratio (riskförhållande). Copyright 2008 Massachusetts Medical Society. Med ensamrätt. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545 2559.
ACCORD: Oönskade händelser Högre incidens av viktökning, ödem och svår hypoglykemi i intensivbehandlingsgruppen Intensivbehandling n/n (%) Standardbehandling n/n (%) P Viktökning (>10 kg) 1399/5036 (27,8) 713/5042 (14,1) <0,001 Ödem 3541/5053 (70,1) 3378/5054 (66,8) <0,001 Hypoglykemi (behov av sjukvård) Hypoglykemi (behov av hjälp från annan person) 538/5128 (10,5) 179/5123 (3,5) <0,001 830/5128 (16,2) 261/5123 (5,1) <0,001 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545 2559.
Definitioner av hypoglykemi Symtomgivande hypoglykemi ger upphov till symtom som svettning, hjärtklappning, tremor, hungerkänslor eller tecken på glukosbrist i centrala nervsystemet som tex koncentrationssvårigheter, trötthet, nedstämdhet, irritation. Allvarlig hypoglykemi definieras i de flesta kliniska studier som hypoglykemi (för lågt blodglukos) av en svårighetsgrad som kräver hjälp av utomstående person (t ex anhörig, sjukvårdspersonal etc). Den allvarligaste formen innebär att patienten blir medvetslös. SBU: Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2010. SBU-rapport nr 196. ISBN 978-97-85413-32-4
Svår hypoglykemi kan orsaka förlängning av QT-intervallet hos patienter med typ 2-diabetes Baslinje (t=0) Clamp avslutad (t=150 min) 450 P=0,0003 Genomsnittligt QT-intervall, ms 440 430 420 410 400 390 380 370 360 0 P=NS Euglykemisk clamp (n=8) Hypoglykemisk clamp 2 veckor efter utsättande av glibenklamid (n=13) Signifikant förlängt QT-intervall efter hypoglykemiska clamps Förhöjd risk för arytmier NS = ej signifikant. Tretton patienter med typ 2-diabetes, som behandlades med kombinationen insulin och glibenklamid, studerades under hypoglykemi; åtta deltog i euglykemiundersökningen. Målet var att uppnå stabil hypoglykemi på mellan 2,5 och 3,0 mmol/l (45 och 54 mg/dl) under de sista 60 minuterna av undersökningen. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299 307.
Vilka får hypoglykemier? De är äldre 1 Har haft diabetes länge 1. Henderson JN et al. Diabet Med. 2003;20:1016 1021. 2. Miller CD et al. Arch Intern Med. 2001;161:1653 1659.
Linjärt eller J-format samband mellan HbA 1c och risken för komplikationer? UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53
Survival as a function of HbA 1c in people with type 2 diabetes: A retrospective cohort study 2.4 2.4 2.2 Metformin + sulphonylureas 2.2 Insulin-based regimen 2.0 2.0 1.8 1.8 HR (95% CI) 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 HbA 1c (%) 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 HbA 1c (%) Adjusted hazard ratios for all-cause mortality by HbA 1c deciles Cohort 1 = 26 866 people and 1699 events (6.1%), Cohort 2 = 18 994 cases and 2404 events (12%) Currie CJ et al. Lancet 2010; 375: 481 489.
HbA 1c levels and risk in 18,335 patients with type 2 diabetes in National Diabetes Register followed for 6 years No J-shaped curve at lower HbA1c levels in all 18,335 patients, - neither in subgroups with shorter or longer duration, - nor in subgroups with or without previous CVD Eeg-Olofsson K, et al. J Internal Med 2010
HbA1c, utbildningsnivå och kardiovaskulära händelser hos 32 871 läkemedelsbehandlade patienter med type 2-diabetes i Sverige 52 mmol/mol Östgren CJ, et al. Diabetic Medicine 2013
Peroral behandling Insulin behandling Östgren CJ, et al. Diabetic Medicine 2013
Peroral behandling Insulin behandling Östgren CJ, et al. Diabetic Medicine 2013
SBU:s sammanfattning och slutsatser Vid nyupptäckt typ 2-diabetes leder intensiv glukossänkande behandling till minskad risk för hjärtkärlsjukdom och för retinopati. Behandlingen är förhållandevis enkel och risken för biverkningar liten. Framgångsrik intensivbehandling vid nyupptäckt typ 2- diabetes skulle på sikt minska sådana komplikationer. Behandlingen är kostnadseffektiv.
SBU:s sammanfattning och slutsatser För patienter som har haft typ 2-diabetes under 5 10 år eller längre är nyttan av intensiv glukossänkande behandling inte entydigt större än riskerna och kostnadseffektiviteten är oklar. Risken för njurskador minskar något. Beträffande risken för hjärt-kärlsjukdom är studierna motsägande. Det är viktigt att individualisera behandlingsmålen för dessa patienter och balansera risken för biverkningar, som allvarlig hypoglykemi, mot risken för sena diabeteskomplikationer, vilken ökar med stigande HbA1c.
Glykemisk kontroll HbA1c < 52 mmol/mol (6 %) men kan justeras både uppåt och neråt < 73 mmol/mol (8 %) om målet är symptomfrihet
Behandlingsrelaterade målvärden för HbA1c vid typ 2-diabetes
Mean glucose versus HbA1c: mean glucose measured by the CGM device over 3 months (91 days) before the HbA1c measurement (n = 252). Diabetes Care 2011;34:540-544 Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.
Mean glucose versus HbA1c: mean glucose measured by the CGM device over 3 months (91 days) before the HbA1c measurement (n = 252). Diabetes Care 2011;34:540-544 Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.
Läkemedelsverkets riktlinjer Typ 2-diabetes, en behandlingsalgoritm Hyperglykemi Hypertoni Dyslipidemi Livsstilsåtgärder, rökstopp Metformin Monoterapi ACE-I/ARB/BB/CBB/HTC** Statin* SU eller insulin NPH till natten måltidsinsulin tvåfasinsulin måltids- + NPH-insulin *** Akarbos DPP-4-hämmare GLP-1-analog Analogt basinsulin Glitazoner Meglitinider Kombinationsbehandling Vidare utredning *I första hand generiskt simvastatin **Läkemedelsvalet styrs bland annat av kontraindikationer, njurfunktion, hjärtsjukdom och förmån/rabatter. I vissa fall kan kombinationsbehandling vara indicerad redan från start. ***Dessal läkemedel ska betraktas som alternativa möjligheter när glukoskontroll inte uppnåtts med andra medel. Läkemedlen står således inte i någon inbördes rangordning. Ref: Läkemedelsbehandling vid typ-2 diabetes- ny rekommendation 2010 www.lakemedelsverket.se
Metformin förstahandsvalet vid typ 2-diabetes Minskad glukosnybildning i levern och ökat glukosupptag i muskel Ingen viktuppgång eller risk för hypoglykemier Linjär dos respons kurva, 1500 2500 mg Risk för laktatacidos, kontraindicerat vid; leverinsufficiens nedsatt njurfunktion GFR<60 ml/min kardiell svikt alkoholism
98 patienter med typ 2-diabetes i SÄBO medelålder 84 år P kreatinin < 130 mikromol/l för män P kreatinin < 115 mikromol/l för kvinnor egfr <60 ml/min/1,73 m 2
Läkemedelsverkets riktlinjer Typ 2-diabetes, en behandlingsalgoritm Hyperglykemi Hypertoni Dyslipidemi Livsstilsåtgärder, rökstopp Metformin Monoterapi ACE-I/ARB/BB/CBB/HTC** Statin* SU eller insulin NPH till natten måltidsinsulin tvåfasinsulin måltids- + NPH-insulin *** Akarbos DPP-4-hämmare GLP-1-analog Analogt basinsulin Glitazoner Meglitinider Kombinationsbehandling Vidare utredning *I första hand generiskt simvastatin **Läkemedelsvalet styrs bland annat av kontraindikationer, njurfunktion, hjärtsjukdom och förmån/rabatter. I vissa fall kan kombinationsbehandling vara indicerad redan från start. ***Dessal läkemedel ska betraktas som alternativa möjligheter när glukoskontroll inte uppnåtts med andra medel. Läkemedlen står således inte i någon inbördes rangordning. Ref: Läkemedelsbehandling vid typ-2 diabetes- ny rekommendation 2010 www.lakemedelsverket.se
Sulfonylurea glibenklamid, glipizid, glimepirid Ökar insulininsöndringen genom att stimulera betacellerna Sänker HbA1c 1 1,5% Flack dos respons kurva högre doser undvikas! Ingen mening att öka antalet doseringstillfällen
Sulfonylurea Väldokumenterat Billigt Viktuppgång ca 3 kg Hypoglykemier
Läkemedelsverkets riktlinjer Typ 2-diabetes, en behandlingsalgoritm Hyperglykemi Hypertoni Dyslipidemi Livsstilsåtgärder, rökstopp Metformin Monoterapi ACE-I/ARB/BB/CBB/HTC** Statin* SU eller insulin NPH till natten måltidsinsulin tvåfasinsulin måltids- + NPH-insulin *** Akarbos Analogt basinsulin DPP-4-hämmare Glitazoner GLP-1-analog Meglitinider Kombinationsbehandling Vidare utredning *I första hand generiskt simvastatin **Läkemedelsvalet styrs bland annat av kontraindikationer, njurfunktion, hjärtsjukdom och förmån/rabatter. I vissa fall kan kombinationsbehandling vara indicerad redan från start. ***Dessal läkemedel ska betraktas som alternativa möjligheter när glukoskontroll inte uppnåtts med andra medel. Läkemedlen står således inte i någon inbördes rangordning. Ref: Läkemedelsbehandling vid typ-2 diabetes- ny rekommendation 2010 www.lakemedelsverket.se
Nya klasser av diabetesläkemedel Vad tillför de?
Verkningsmekanism för inkretinbaserade läkemedel Glukos * GLP-1 = Glukagonlik peptid 1 DPP-4 = Dipeptidyl-peptidas 4 *En annan viktig inkretin är GIP (glukosberoende insulinfrisättande peptid) Konstnärlig framställning
Farmakologisk påverkan på inkretinsystemet DPP 4 hämmare sitagliptin vildagliptin saxagliptin GLP 1 analoger exenatid liraglutid Liten risk för hypoglykemier Liten risk för hypoglykemier Per oral administration Parenteral administration Viktneutrala Viktnedgång Biverkningsfria?? Illamående initialt DYRT JÄTTEDYRT! 02 08 JAN 2006 S 288 SA
SGLT2 hämmare En ny klass av perorala diabetesläkemedel
Normal renal glukosutsöndring Majority of glucose is reabsorbed by SGLT2 (90%) Proximal tubule SGLT2 Glucose Remaining glucose is reabsorbed by SGLT1 (10%) Minimal to no glucose excretion Glucose filtration SGLT, sodium glucose co transporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21. 39
Verkningsmekanism för SGLT2-hämmare SGLT2 dapagliflozin Proximal tubule dapagliflozin SGLT2 Glucose Glucose filtration Increased urinary excretion of excess glucose (~70 g/day, corresponding to 280 kcal/day*) *Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 ml/day) in a 12 week study of healthy subjects and patients with Type 2 diabetes. 4 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. FORXIGA. Summary of product characteristics. Bristol Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. 40
SGLT2-hämmare HbA1c sänkande effekt jämförbar med DPP 4 hämmare Inga hypoglykemier 2 3 kg viktnedgång Ökad risk för vaginala svampinfekektioner Sannolikt dyrt
25 (30) Greta 84 år 84-årig kvinna med typ 2-diabetes och Alzheimer boendes på sjukhem sedan 4 år Senaste året tacklat av och progredierat i demenssjukdomen med oro och roparbeteende fr.a nattetid Insulinbehandlad sedan 11 år tillbaka
27 (30) Greta 84 år Magerlagd (BMI 17) och trött, rullstolsbunden BT 110/60 mm Hg HbA 1c 5,1% 43 mmol/mol, GFR 33 ml/min P-glukos mellan 5-7 mmol/l på förmiddagen
Greta 84 år Imdur 60 mg 1x1 Lasix retard 30 mg 1x1 Spironolakton 25 mg 1x1 Trombyl 75 mg 1x1 Simvastatin 20 mg 1x1 Heminevrin 300 mg t.n. Flunitrazepam 0,5 mg t.n. Oxascand 10 mg 1x3 Metformin 500 mg x 2 Mixinsulin 26+18E GFR 33 ml/min, HbA1c 5,1% (43 mmol/mol) Åtgärd?
28 (30) Greta 84 år Under nattlig oro faller patienten ur sängen och ådrar sig en överarmsfraktur En dygnsprofil av blodsockret kontrolleras och befinns klockan 02.30 vara 2,1 mmol/l
29 (30) Greta 84 år All diabetesmedicinering (insulin + metformin) utsättes Patienten blir något piggare och mindre orolig Efter hand kan behovsmedicineringen mot oro helt avvecklas Efter 3 månader är HbA 1c 5,9% (51 mmol/mol)
Resultat från studie i äldreboende Överbehandling hos äldre med diabetes i särskilt boende är vanligt Det går att minska/sätta ut diabetes-läkemedel utan påvisade negativa konsekvenser hos äldre patienter i SÄBO med typ 2-diabetes om: där målet för glukoskontroll inte längre är kardiovaskulär prevention HbA1c < 6,0% (52 mmol/mol) Sjöblom P et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;82:197-202 Östgren CJ et al. Läkartidningen 2009 nr 24 1649-51
Take home message Vid kardiovaskulär sjukdom och vid insulinbehandling kan hypoglykemirisken utgöra en begränsande faktor Målet för HbA1c ska sättas individuellt men kan relateras till behandlingen När kardiovaskulär prevention inte längre är meningsfull ska behandlingen inriktas mot symptomlindring