Binjurebarkssvikt efter neonatalperioden

Barnendokrinologiskt Centrum Region Skåne Vårdprogram för omhändertagande av barn och ungdomar med Binjurebarkssvikt efter neonatalperioden Framtaget av: Bengt Lindberg Granskat av: Ulf Westgren, Åsa Löfgren, Anna-Karin Albin, Maria Elfving, Annelie Carlsson, Cecilia Andersson & Johan Svensson Publicerat: 2009-11-01 Giltigt t.o.m.: 2011-11-01 Detta vårdprogram är en vägledning till lämplig utredning och behandling av typfall. I det enskilda fallet måste diagnostiska överväganden och terapialternativ alltid individualiseras. Innehåll 1. Definitioner 2. Bakgrund 3. Klinisk bild 4. Utredning 4.1. Akuta prover 4.2. Övriga blodprover 4.3. EKG 4.4. Urinprov 4.5. Övrigt 4.6. ACTH-stimulerings test 5. Behandling 5.1. Akut behandling 5.2. Underhållsbehandling 6. Substitutions terapi 6.1. Stress 6.2. Kirurgi 7. Uppföljning 8. Patientinformation 9. Diagnossättning 10. Referenser 11. Kontakt Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 1

1. Definitioner Primär Sekundär Iatrogen Funktionsnedsättning i binjurebarken, Addisons sjukdom (ibland används detta namn enbart för att beteckna den autoimmuna varianten) Defekt ACTH sekretion från hypofysen och/eller defekt CRH sekretion från hypothalamus (kallas ibland tertiär svikt) Glucokorticoid behandling (funktionellt en sekundär/tertiär svikt) 2. Bakgrund I västvärlden är de vanligaste orsakerna till primär binjurebarksvikt hos barn (efter 30 dagars ålder) autoimmun lymfocytär adrenalit och adrenoleukodystrofi. Autoimmun adrenalit debuterar oftast i 20 50- årsåldern men förekommer även hos barn och tonåringar, är dock mycket ovanlig under 5 års ålder. Tillståndet kan förekomma ensam eller som en del i en autoimmun polyglandulär sjukdom (APS). Vid autoimmunt polyendokrint syndrom typ I (APS I) förekommer förutom binurebarksinsufficiens också kliniska eller serologiska tecken på hypoparathyroidism och/eller perniciös anemi (samt mucocutan candidiasis). Vid den vanligare typ II-formen (APS II) kombineras binjurebarksinsufficiensen med autoimmun tyreoidit (Hashimoto) (Schmidts syndrom) och ibland dessutom med diabetes mellitus typ I (Carpenters syndrom). Antikroppar påvisas mot antigen i binjurebarken samt dessutom ibland mot antigen i sköldkörtel, magslemhinna och ö- celler hos dessa patienter. Förutom hormonsvikt kan perniciös anemi, autoimmun hypogonadism, autoimmun hypertyreos, alopeci, vitiligo, myastenia gravis, kronisk aktiv hepatit och celiakiförekomma vid APS (I och II). Adrenoleukodystrofi eller ALD är en x bunden recessiv sjukdom som följaktligen bara drabbar pojkar. Den orsakas av oförmåga att bryta ner långa fettsyror och skapar inlagring och inflammation i bl a hjärnan och binjurarna. Debutsymptomen kan vara relaterade till binjurebarksinsufficiens eller neurologiska symptom (koncentrations- och minnessvårigheter, problem med syn och hörsel och kan få aggressionsutbrott eller passivitet). Efter ett par år tillkommer förlamningar, talsvårigheter och kramper. Utan terapi är sjukdomen dödlig, den enda kurativa terapin är idag benmärgstransplantation som måste utföras innan allvarligare neurologiska symptom manifesterats. Tidig debut. Vissa kongenitala tillstånd som ofta diagnosticeras i neonatalperioden kan ha en något senare debut/diagnos. I denna kategori är de viktigaste orsakerna sent diagnosticerad kongenital binjurebarks hyperplasi, X-bunden kongenital binjurebarks hypoplasi, samt syndrom såsom Wolmans sjukdom, ACTH okänslighet (ev. som en del i trippel A syndrom). Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 2

Övriga orsaker till primär binjurebarkssvikt inkluderar infektionssjukdomar (bl a TBC, HIV), akut binjurebarksapoplexi vid fulminant sepsis, trombos, blödning (antikoagulantia-behandling) och inlagringssjukdomar eller metastaser. Orsaker till sekundär binjurebarkssvikt Behandling med glucocorticoider i doser överstigande fysiologiska nivåer under längre tid, hypofystumör, craniopharyngeom, strålning/kirurgi mot hypofys/ hypothalamus regionen, infiltrativa processer, traumatisk hypofysstjälkavslitning, postpartum hypofysnekros (Sheehan s S), autoimmun hypofysit 3. Klinisk bild Vid autoimmun adrenalit och inlagringssjukdomar minskar binjurebarkens kapacitet successivt och då de första symptomen visar sig återstår endast 10-20% av de hormonproducerande cellerna. Sjukdomen kan då manifestera sig vid akut stress, t ex trauma eller infektioner. Svaghet, uttröttbarhet, anorexi och viktnedgång finns som regel under lång tid (månader - år) innan diagnosen fastställs. Vid akut binjurebarkskris kan patienten ha synkope, chock, hypotoni, hypoglykemi, takykardi, buksmärtor och feber. Cerebrala symtom kan förekomma med förvirring/desorientering. Symptomen är dock ospecifika och innan diagnosen säkerställts måste övriga diagnostiska alternativ noga övervägas. Hos i stort sett alla patienter med primär binjurebarksinsufficiens ses en ökad pigmentering, typiskt på ärr och solexponerade ytor, i böjveck t ex i handflator, på knogar, armbågar och knän men detta är inte alltid lätt att se. Även slemhinnepigmentering i t ex munnen förekommer och kan vara bästa stället att leta på om patienten konstitutionellt har rikligt pigment. Salthunger förekommer (fråga efter underliga matvanor). Viktförlust, matleda, illamående och kräkningar är vanligt, även diarréer förekommer. Förlust av axillär- och pubesbehåring och amenorré ses hos kvinnor. Observera att vid kortisolsvikt sekundär till hypofys/hypothalamus sjukdom saknas hyperpigmentering, dehydrering, avmagring, cirkulatorisk påverkan och elektrolytrubbningar. 4. Utredning 4.1 Akuta prover Tag om möjligt alltid blodprov för kortisol + ACTH-bestämning Na, K, Glukos, LPK, diff, renin, aldosteron samt extrarör (viktigt vid komplicerad differentialdiagnostik) innan kortisonbehandling inledes. Vid kritiskt sjuk patient och problem med fri venväg kan det dock bli aktuellt att ge Hydrocortison intramuskulärt innan prover har kunnat tagas. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 3

P-Kortisol >500 nmol/l utesluter binjurebarksvikt. Vid (incipient) kristillstånd beroende på primär binjuresvikt ses hyponatremi, som också kan vara förenat med kaliumstegring i blodet, vilket medför att Na/K-kvoten i blodet är <30 hos 50 % av patienterna. Normala natrium- och kaliumnivåer utesluter dock inte primär binjurebarkinsufficiens. P-Glukos vanligen sänkt. Vidare ses neutropeni och eosinofili. Lågt Aldosteron och högt Renin (om primär binjurebarkssvikt) 4.2 Övriga blodprover Alltid långkedjiga fettsyror på pojkar (analys i Mölndal). Infektionsprover, inklusive blododling vid sepsis misstanke. Urea, kreatinin.binjurebarksantikroppar (21- hydroxylas AAb,17- hydroxylas AAb, sidokedje klyvnings enz. AAb). Hos barn under 5 år och barn med tecken på hyperandrogenism tages 17-OH progesteron och ev. 11-deoxycortisol. Höga nivåer av very long chain fatty acids (VLCFA) (hög kvot C26:C22) tyder på Adrenoleukodystrofi. Kompletterande diagnostik kan ske med mutationsdiagnosik (Mutation i genen Xq28a). P-Urea och Kreatinin är ofta måttligt stegrat sekundärt till dehydrering och hypovolemi. Vid mycket kraftig stegring är njurinsufficiens ett differentialdiagnostiskt alternativ. 4.3 EKG Tachycardi vanligt, kan visa tecken på hyperkalemi. Ibland low voltage. 4.4 Urinprov Spara nästa urin-portion för ev. differentialdiagnositk. 4.5 Övrigt Om symptomdebut I samband med akut infektion är det viktigt att driva infektionsutredning enligt gängse principer. 4.6 ACTH-stimulerings test (Synacthentest) Utredningen kan kompletteras i lugnt skede med Synacthentest: 250 mcg Synacten IV (eller 36 mcg/kg). P-Kortisol vid tidpunkt 0 och 30 och 60 min efter inj ACTH. Normalt utfall: Ökning av P-Kortisol med minst 200 nmol/l eller till värden överstigande 500 nmol/l. Om misstanke på CAH (Congenital Adrenal Hyperplasia) där 17-OH progesteron varit i överkant men ej givit konklusivt resultat analyseras 17-OH progesteron, 11 deoxycortisol, Androstendion och DHEAs under ACTH-stimuleringstestet (i samråd med HKC, tolkning komplicerad). Synacthentest kan i många fall också användas för diagnostik av sekundär binjurebarkinsufficiens dock inte de närmaste veckorna efter en akut hypofysskada då ett Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 4

falskt normalt svar kan ses. Relationen mellan cortisol och ACTH nivåer kan i många fall vara vägledande för diagnosen (Bild 1). Insulin- tolerans test och Metopiron test är förenade med stora risker och bör endast användas i mycket selekterade fall och då endast vid HKC. Vid sekundär binjurebarksinsufficiens göres MRT hypofys-hypothalamus region samt kompletterande utredning av övriga hormonaxlar. Vid svag klinisk misstanke kan ett enstaka S-kortisol + ACTH tas som fasteprov på morgonen, senast kl 08. S-kortisol > 400 nmol/l talar emot kortisolbrist. Observera att detta gäller i stressfritt tillstånd en svårt sjuk patient har oftast betydligt högre kortisolnivåer! ACTH-nivån i blodet är klart förhöjd vid primär binjurebarksvikt. Relationen mellan S-Cortisol och ACTH kan användas för att differentiera mellan primär och sekundär binjurebarksvikt se Bild 1. Vid binjurebarkssvikt skall man alltid sträva efter att klarlägga etiologin. Idiopatiska fall kan nästan helt elimineras med idag tillgängliga diagnosmetoder. Bild 1. Samband mellan ACTH nivå och Cortisol. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 5

5. Behandling 5.1 Akut Behandling Behandlingen insättes på klinisk misstanke. Om patienten är kliniskt påverkad får inte substitutionsbehandling fördröjas så att dehydrering, hypotension och katabolism förvärras. 1. Hydrocortison 5-10 mg/kg (100 mg/m2 kroppsyta) ges intravenöst (eller intramuskulärt om nödvändigt) som bolusdos. OBS: Prednisolon, betametason och dexametason skall ej ges pga. otillräcklig mineralkortikoid effekt. 2. Vid hypoglykemi ges bolusdos av 10 % glukos följt av rehydrering med glucoslösning (50 eller 100 mg/ml) med tillsats av 80-150 mmol NaCl. 3. Vid påverkad cirkulation ges snabb initial rehydrering med glucoslösning (50 mg/ml) med tillsats av 80-150 mmol NaCl. 4. Fortsatt infusion med hydrocortisonsuccinat 50-100 mg/m2 kroppsyta/24 timmar i glukoslösning 50 eller 100 mg/ml (beroende på ev. hypoglykemitendens) med elektrolyter med ledning av provsvar. Hydrocortisondosen kan också fördelas på intravenösa infusioner var 6:e timme. 5.2 Underhållsbehandling Hydrokortison initialt 9-12 mg /m 2 delat på 3 doser. (Kapsel Hydrocortison skräddarsydd som Ex-tempore beredning till mindre barn). Efter dosjusteringar hamnar man oftast i intervallet 6-15 mg Hydrocortison / m2 kroppsyta /dag med ofta doser i det lägre intervallet vid Sekundär insufficiens eftersom denna ibland är partiell. Misstänk översubstitution vid: Reducerad tillväxt, viktökning (initial viktökning förväntad) Undersubstitution: Trötthet, ont i magen, huvudvärk, yrsel, illamående. ACTH mätning på morgonen kan ej användas för att monitorera korrekt dosering. Försök att normalisera värdena leder till kronisk överbehandling. (Vid CAH är dock situationen annorlunda då man vid detta tillstånd vill undvika ACTH stimulering av binjurebarken som sekundärt leder till ökad androgenproduktion. För styrning av terapin vid CAH hänvisas till särskilt vårdprogram). Dessutom ges vid primär binjurebarksinsufficiens: 50-200 mcg/dag fludrokortison (Florinef). Fludrokortison dosen ställes in med ledning av renin nivåer. Bör ligga i övre normalintervallet. Till post-pubertala kvinnor kan DHEA 25-50 mg/dag ev. övervägas vid bristande libido. Mätning av DHEAs nivåer i blodet kan användas för styrning. Antiemetikum i beredskap. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 6

Cortisol preparat i injektions form som beredskap vid särskilda omständigheter (tex. segling, fjällvandring och andra resor där sjukvårdsresurser är svårtillgängliga. 6. Substitutions terapi 6.1 Stress Kraftig fysisk ansträngning Feber 38-39 C Feber 39-40 C Feber >40 C Diarré mer än 24 timmar 2.5 5mg Hydrocortone extra minst 30 minuter innan dubbel ordinarie dos tredubbel ordinarie dos 3-4 ggr normal dos (överväg IV alt IM) dubbel ordinarie dos Ingen extrados pga. psykologisk stress Ingen extra mineralkortikoid dos 6.2 Kirurgi Operation Vid op start Postop. 1:a dygnet 1 timme innan 50-100 mg Hydrocortison IV 1-5mg hydrocortison/kg IV upprepas efter 4 timmar 25 mg var 6:e timme (2-3 mg/m2/timme) 2:a dygnet 25 mg var 8:e timme Alt.T. Hydrocortone 20mg x 3-5 6.3 Återgång till normaldos Förhöjd dos upp till en vecka direkt återgång till ordinarie dos. En vecka eller mer rekommenderas stegvis återgång 7. Uppföljning Akut behandling samt initial provtagning vid misstänkt binjurebarks kris skall kunna ske vid alla sjukvårdsenheter. Fortsatt utredning samt etablerande av definitiv diagnos bör alltid diskuteras med HKC. Vid sekundär binjurebarksinsufficiens är ofta även andra hormonaxlar påverkade och utredning sker lämpligast där man har erfarenhet av hypofysutredningar (HKC). Patienter med Adrenoleukodystrofi bör handläggas och behandlas av HKC. Kompletterande utredning för att ta ställning till benmärgstransplantation. Vårdprogram utgivet av Socialstyrelsen. http://www.socialstyrelsen.se Vid Autoimmun adrenalit skall kontinuerlig observans för associerade autoimmuna tillstånd (se ovan) finnas. Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 7

Senast 10 år efter diagnos BMD mätning ev. Osteoporos behandling. Överföring till vuxenendokrinolog vid 18-20 års ålder. 8. Patientinformation Utbildning av föräldrar och barn är mycket viktigt för att minimera risken för binjurebarkskris. Amulett Medic Alert www.medicalert.org Tydlig instruktion I journalen ( blå ring i Melior) Skriftlig föräldrainformation Vid utlandsresa Intyg på engelska 9. Diagnossättning Primär binjurebarksinsufficiens Addisons sjukdom, Autoimmun adrenalit E27.1 Utesluter: Amyloidos (E85.-) Tuberkulös Addisons sjukdom (A18.7) Waterhouse-Friderichsens syndrom (A39.1) Addisonkris Adrenokortikal kris E27.2 Läkemedelsutlöst binjurebarksinsufficiens Tilläggskod kan användas för att ange orsakande läkemedel E27.3 Annan och icke specificerad binjurebarksinsufficiens Binjurebarksinsufficiens UNS, Binjureblödning, Binjureinfarkt E27.4 Hypoaldosteronism E27.4 Utesluter: Adrenoleukodystrofi [Addison-Schilder] (E71.3) Waterhouse-Friderichsens syndrom (A39.1) Binjuresjukdom, ospecificerad bör endast användas innan definitiv diagnos etablerats E27.9 Hypopituitarism E23.0 Utesluter: Hypopituitarism efter kirurgiska och medicinska ingrepp (E89.3) Hypopituitarism efter kirurgiska och medicinska ingrepp E89.3 Läkemedelsutlöst hypopituitarism E23.1 Tilläggskod kan användas för att ange orsakande läkemedel Hypotalamisk dysfunktion som ej klassificeras annorstädes Om isolerad CRF brist skulle konstateras E23.3 Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 8

10. Referenser Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency Lancet. Volume 361, Issue 9372, 31 May 2003, Pages 1881-1893 http://www.sciencedirect.com/science Diagnosis of Adrenal Insufficiency Richard I. Dorin, MD; Clifford R. Qualls, PhD; and Lawrence M. Crapo, MD, PhD Ann Intern Med. 2003;139:194-204. http://www.annals.org/cgi/reprint/139/3/194.pdf Dorothy I. Shulman, MDa, Mark R. Palmert, MD, PhDb, Stephen F. Kemp, MDc, for the Lawson Wilkins Drug and Therapeutics Committee. Adrenal Insufficiency: Still a Cause of Morbidity and Death in Childhood. PEDIATRICS Vol. 119 No. 2 February 2007, pp. e484- e494 Expert Opinion on Pharmacotherapy June 2007, Vol. 8, No. 9, Pages 1283-1291 (doi:10.1517/14656566.8.9.1283) Hahner S, Allolio B. Management of adrenal insufficiency in different clinical settings. Expert Opinion on Pharmacotherapy.November 2005, Vol. 6, No. 14, Pages 2407-2417 http://www.expertopin.com/doi/abs/10.1517/14656566.6.14.2407 Ivarsson S-A, Svensson J. Binjurebarksvikt. I Akut Pediatrik. Red. Larsson A, Lindquist B, Norgren S. Liber Stockholm 2005.250-254. Laureti S, Aubourg P, Calcinaro F, Rocchiccioli F, Casucci G, Angeletti G, Brunetti P, Lernmark A, Santeusanio F, Falorni A. Etiological diagnosis of primary adrenal insufficiency using an original flowchart of immune and biochemical markers. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 83, No. 9 3163-3168. http://jcem.endojournals.org/cgi/content/full/83/9/3163 Laureti S, Casucci G, Santeusanio F, Angeletti G, Aubourg P, Brunetti P. X-linked adrenoleukodystrophy is a frequent cause of idiopathic Addison's disease in young adult male patients. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Feb;81(2):470-4. http://jcem.endojournals.org/cgi/reprint/81/2/470 Perry R, Kecha O, Paquette J, Huot C, Van Vliet G, Deal C. Primary adrenal insufficiency in children: twenty years experience at the Sainte-Justine Hospital, Montreal. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jun;90(6):3243-50 http://jcem.endojournals.org/cgi/content/full/90/6/3243 Oki K, Yamane K. Therapies for adrenal insufficiency http://www.expertopin.com/doi/abs/10.1517/14656566.8.9.1283 Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 9

Ronghe MD, Barton J, Jardine PE, Crowne EC, Webster MH, Armitage M, Allen JT, Steward CG. The importance of testing for adrenoleucodystrophy in males with idiopathic Addison's disease. Arch Dis Child. 2002 Mar;86(3):185-9 http://adc.bmj.com/cgi/content/full/86/3/185 Simm PJ, McDonnell CM, Zacharin MR. Primary adrenal insufficiency in childhood and adolescence: advances in diagnosis and management. 1: J Paediatr Child Health. 2004 Nov;40(11):596-9 http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1440-1754.2004.00482.x Valdemarsson S, Olsson T. Kortikosteroider och hypofyshormoner. Läkemedelsboken 2007/2008, Apoteket; 523-534. 11. Kontakt Barnendokrinologiskt Centrum Region Skåne Barn- och ungdomscentrum, SUS, Malmö 205 02 Malmö Tel: 040-33 16 96 E-post: Barnendokrin@skane.se Barnendokrinologiskt Centrum i Region Skåne Tel 040-331696 E-post Barnendokrin@skane.se 10