Synflorix. Medicinsk och farmaceutisk ändamålsenlighet. Januari 2013

Transkript

1 Synflorix Medicinsk och farmaceutisk ändamålsenlighet Januari 2013 I kravspecifikationen och frågor och svar, anger ni att som underlag för utvärdering av den medicinska och farmaceutiska ändamålsenligheten skall anbudsgivaren till anbudet bifoga dokumentation som underlag för utvärderingsgruppens arbete samt att all relevant dokumentation som anges i anbudet utvärderas när det gäller att förhindra invasiv och svår pneumokocksjukdom. GSK har därför i anbudet lämnat medicinsk och farmaceutisk dokumentation i och utanför aktuell produktresumé för Synflorix. 1

2 Innehållsförteckning Avsnitt 1: Medicinsk ändamålsenlighet Inledning Aktuellt läge Region Syd Övergripande skyddseffekt Serotypsfördelning och tillgänglig statistik från SMI Synflorix: Klinisk effekt Invasiv Pneumokocksjukdom (IPS) Serotyp 6A och 19A: Korsreaktivitet och cross-impact Bärarskap, flock-immunitet och ersättningssjukdom Akut Otitis Media (AOM) Serotyp Pneumoni Långtidsuppföljning Synflorix till prematura barn Klinisk säkerhet: Synflorix Tolerabilitet Påkallade biverkningar efter primärvaccination Påkallade biverkningar efter boostervaccination Spontant rapporterade biverkningar Avsnitt 2: Farmaceutisk ändamålsenlighet a. Sortimentsbredd b. Praktisk hantering c. Märkning d. Miljökrav förpackning Referenser Appendix 1: Immunogenicitetsdata för serotyp 6A och 19A Serotyp 6A Serotyp 19A Appendix 2: Varför serotyp 3 togs bort från prototypvaccinet Appendix 3: Clinical Otitis Media and PneumoniA Study (COMPAS)

3 Lista med förkortningar AOM Akut otitis media ATP According to protocol CAP Samhällsförvärvad pneumoni (Community acquired pneumonia) COMPAS Clinical Otitis Media and PneumoniA Study IPS Invasiv pneumokocksjukdom ITT Intention to treat NPC Nasopharyngeal carriage PCV Konjugerat pneumokockvaccin SMI Smittskyddsinstitutet ST3 Serotyp 3 WHO World Health Organization 3

4 Avsnitt 1: Medicinsk ändamålsenlighet I detta avsnitt önskar vi ge en översikt över den medicinska ändamålsenligheten för Synflorix. Synflorix är ett 10 valent konjugerat pneumokockvaccin innehållande serotyperna 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F och 23 F. I det inledande stycket kommer vi att redogöra för det aktuella läget och resonera kring vikten av att utvärdera pneumokockvacciner på basis av fler parametrar än enbart ingående serotyper, samt ge en sammanfattning av den medicinska ändamålsenligheten för Synflorix. Påföljande avsnitt ger därefter en mer utförlig beskrivning av klinisk effekt, data från post-lanseringsuppföljningar, långtidsdata och säkerhet för Synflorix. 1. Inledning 1.1. Aktuellt läge Region Syd Efter det att Region Skåne/Kalmar/ Blekinge introducerade vaccinering med Synflorix maj 2010 har antalet fall av invasiv pneumokocksjukdom minskat kraftigt. För 2012 har det till dags dato endast rapporterats 4 fall av invasiv pneumokocksjukdom (IPS) i Skåne hos barn under 2 år. Dessa fall var serotyp 33F meningit hos ett barn under 1 år, ST6A lunginflammation hos ett barn under 5 månader, icke-typbar septisk artrit hos ett barn i 1 årsåldern samt en ST 33F lunginflammation hos ett barn i 1 årsåldern. Under 2011 rapporterades 5 fall (ST 3, 8, 19F, 22, 8). Vaccinations-bakgrund och eventuell bakomliggande sjukdom är okänd i alla fallen. Den nuvarande epidemilogin i Skåne visar att Synflorix kontrollerar IPS på ett mycket tillfredställande sätt. Detta är också erfarenheten från andra länder och regioner där Synflorix har introducerats i barnvaccinationsprogram, oberoende av lokal epidemilologi och även i regioner där serotyp 19A stått för en betydande andel av IPS hos små barn* (Mrkvan et al., abstract submitted to ECCMID 2013). Vidare, tillgängliga data från ett antal post-lanseringsuppföljningar visar inga tecken på ersättningssjukdom med andra så kallade icke-vaccinserotyper till dags dato (Adegbola, APCP conferens 2012). När det gäller flockskydd så finns det, utöver data från post-lanseringsuppföljningar, resultat från fyra kliniska studier som visar att Synflorix genomgående, och i likhet med uppföljningsdata, minskar bärarskap av vaccinserotyper**. Mot bakgrund av ovan observationer, rådande epidemilogi i Skåne 4

5 och nationellt samt de nya kliniska effekt- och impact-data som nu finns tillgängliga för den senaste generationen av PCV, inklusive två stora dubbelblinda randomiserade kliniska studier med Synflorix, så kommer detta vaccin att fortsätta fungera tillfredställande i att förebygga IPD i Skåne. Till skillnad från januari 2012, då Region Syd gjorde en obligatorisk upphandling av konjugerat pneumokockvaccin (PCV) för barn, så finns det således idag effektdata från en randomiserad dubbelblind klinisk studie, utförd i Europa, för GSK s vaccin Synflorix. Denna studie visade 100% effekt mot vaccinserotyper samt 93% total effekt mot någon IPS. Synflorix används som det första och enda PCV i Finska barnvaccinationsprogrammet sedan september 2010 med mycket goda resultat. Nationell IPS övervakning från 2011 och 2012 indikerar vaccineffektivitet mot 19A (noll fall 2011 (Jokinen, ISPPD 2012), noll fall 2012 (preliminära opublicerade data). För att ta del av aktuell epidemiologi och uppföljning av IPS i Finland så välkomnar THL upphandlande myndigheter att ta kontakt med dem direkt: Dr Jukka Jokinen, jukka.jokinen@thl.fi Sammanfattningsvis är Synflorix ett vaccin som uppfyller kraven i upphandlingsunderlaget: Mycket god säkerhetsprofil, god effekt och tillfredsställande skyddsområde. Tillsammans med det offererade priset i denna upphandling kan Synflorix ses som mycket ekonomiskt fördelaktigt alternativ för region Skåne/Kalmar/Blekinge. * Se sektion 2.2 Serotyp 6A och 19A: Korsreaktivitet och cross-impact ** Se sektion 2.3 Bärarskap, flockskydd och ersättningssjukdom 5

6 1.2. Övergripande skyddseffekt Att enbart titta på ett vaccins sammansättning, och till exempel ingående serotyper, är otillräckligt för att förutsäga en eventuell skillnad mellan två olika vacciner och deras övergripande effekt mot sjukdom. WHO:s rekommendation är att pneumokockvacciner inte skall jämföras enbart med hänsyn till sammansättning (WHO Technical Report series 927). Följden av detta är, att det är endast genom noggranna analyser av effekt och effektivitet som slutsatser kan dras vad gäller vilken inverkan olika vaccinformuleringar har på folkhälsan. Registreringen av 2:a-generationens PCV (Prevenar 13 (PCV13) och Synflorix) har byggt på IPS effektdata för Prevenar 7 (PCV7) och non-inferior immunogenicitet mot ingående serotyper hos PCV13 och Synflorix jämfört med PCV7. På grund av avsaknaden av effektdata för PCV13 och Synflorix har man fram till och med nu använts sig av teoretiska beräkningar vad gäller täckningsgrad och skyddsområde. Synflorix skyddseffekt i IPS har dock nu studerats i en randomiserad dubbelblind klinisk studie i Finland och publicerats (Palmu et al. Lancet 2012). Denna studie, FinIP, är den största kliniska studie på IPS som någonsin utförts i en pediatrisk population med ett PCV, samt den första IPS studien i Europa (se avsnitt 3.1 om klinisk effekt i IPS). FinIP studien visade att Synflorix fungerar utmärkt, och med en mycket hög total skyddseffekt om 93% mot all IPS hos barn som fått minst en dos vaccin. Motsvarande kliniska effektdata finns inte tillgängliga för PCV13. När det gäller övergripande immunogenicitet, så skiljer sig tillgängliga vacciner på fler sätt än bara på antal ingående serotyper. Exempel på detta är annorlunda konjugeringsmetoder och olika typer av bärarproteiner. Det bör därför inte antas att ett vaccin är 100% effektivt mot en ingående serotyp eller 0% effektivt mot en korsreaktiv serotyp (detta gäller i synnerhet för serotyp 6A och 19A). Man kan heller inte förutsätta att olika vacciner är jämförbara i hur de påverkar sjukdom orsakad av icke-vaccinserotyper (så kallad replacement disease). 6

7 1.3. Serotypsfördelning och tillgänglig statistik från SMI Sedan vaccination mot pneumokocker infördes i barnvaccinationsprogrammet i Sverige så har antalet fall av IPS minskat stadigt bland vaccinerade barn. Smittskyddsinstitutet (SMI) redovisar årligen statistik på serotypsfördelning i IPS. Denna statistik presenteras på så vis att serotyperna står för en procentuell andel av det totala antalet IPS fall i landet. På detta vis är det svårt att få en uppfattning om hur det faktiska antalet fall orsakade av olika serotyper har förändrats över tid och man kan heller inte dra några slutsatser kring hur olika PCV fungerar. Till exempel så ser det i SMI:s procentuella statistik ut som att serotyp 19A har ökat hos barn < 2 år, dock, när det gäller faktiska fall så har antalet legat stabilt på samma nivå under den fem-årsperiod som finns redovisad förekom endast två fall av serotyp 19A i åldergruppen <2år i Sverige och preliminära data (opublicerade) för 2012 indikerar noll fall av 19A i åldersgruppen (den nationella statistiken publiceras med ett antal månaders fördröjning i maj varje år). Vidare, ska det också noteras att när SMI redovisar potentiell täckningsgrad för de olika PCV så utgår man enbart från teoretiska beräkningar och antal ingående komponenter i respektive vaccinerna och inte utifrån visad effekt. 7

8 2. Synflorix: Klinisk effekt Nya generationens vacciner har registrerats baserat på immunogenicitet, men som nämts ovan går det inte att uppskatta effekten av olika vacciner enbart baserat på deras serotypsammansättning eller immunogenicitet mot dessa serotyper. Den totala effekten mot pneumokockorsakad sjukdom måste utvärderas i effektstudier och effektivitetsanalyser. Detta illustreras av i styckena nedan Invasiv Pneumokocksjukdom (IPS) FinIP - Finnish double-blind, cluster-randomised clinical trial FinIP är den största dubbelblinda, randomiserade kliniska studien av ett konjugerat pneumokockvaccin (PCV) som genomförts på barn, samt den första kliniska effektstudien på IPS i Europa. I studen inkluderades barn. Finland valdes ut mot bakgrund av att man där inte tidigare hade något PCV i sitt barnvaccinationsprogram och för att de har en välfungerande monitorering av IPS samt god tillgång på historiska data vad gäller incidens av IPS. Allt praktiskt arbete med studien inklusive vaccinationer och säkerhetsuppföljning utfördes på BVC er dit barnen kommer upp till tio gånger under sina första två levnadsår. Detta innebar god access till målgruppen för studien. Sammanfattning av resultat: Synflorix visade sig vara mycket effektivt i att förebygga invasiv pneumokocksjukdom (IPS). Hos barn som erhöll första dosen Synflorix när de var sex månader eller yngre, och som fått minst en dos vaccin (total vaccinerad kohort (TVC)), påvisades: 100% skyddseffekt mot vaccin-serotyp IPS (95% konfidensintervall [KI]: 83, 100) med ett 3 +1 schema och 92% skyddseffekt (95% KI: 58, 100) med ett 2 +1 schema. 93% övergripande skyddseffekt mot IPS oavsett pneumokockserotyp (95% KI: 75, 99). Hos barn som var 7-18 månader gamla (catch-up kohort) vid första dosen, och som erhöll minst en dos vaccin, var den övergripande skyddseffekten mot IPS oavsett pneumokockserotyp 100% (95% KI: 86, 100). 8

9 I ATP (according-to-protocol) analysen, där effekt utvärderas i fullvaccinerade barn, var effekten mot vaccin-serotyp IPS 100% med både 3+1 och 2+1 schemat. Tabell 1. Vaccineffekt mot vaccin-serotyp IPS (TVC) Schedule Control group Synflorix group Vaccine effectiveness (95% CI) P-value No. of children No. of cases No. of children No. of cases , , (83, 100) < , ,054 1* 92 (58, 100) Catch-up: 7 11 months 3, , (30, 100) Catch-up: , ,126 3 months *Caused by serotype 7F and occurred 12 days after the first vaccine dose. Palmu Lancet ,100) Vaccin effekt mot förskrivning av antibiotika I FinIP studerades även övergripande effekt mot förskrivning av antibiotika mot luftvägsinfektion, oavsett etiologi och i öppenvården, för kohorten av barn som fick sin första vaccin dos när de var <7 månader. Preliminära resultat visar att Synflorix har potential att minska den betydande belastningen av förskrivning av antibiotika till små barn i öppenvården. Antibiotikan som studeras här är främst föreskriven mot akut öroninflammation hos barn i denna ålder. Detta är en preliminär analys som har utförts av prövningsledarna, hela analysen som en del av FinIP studien kommer att utföras i ett senare skede. Blindad uppföljning varade från och med dagen för första vaccinationen (maj 2009-augusti 2010) till den 31 december 2011 Utfallsdata (dvs. alla inköpta recept) samlades in genom Försäkringskassan i Finland. Data för följande antibiotika, som vanligen används mot infektioner i luftvägarna i Finland, ingick: amoxicillin med och utan enzymhämmare, cefuroxim, cefaklor, sulfadiazin, trimetoprim, klaritromycin och azithromycin. Information 9

10 från Försäkringskassan visade att 90% av dessa recept förskrevs till barn yngre än sju månader. En preliminär analys visar på en minskning av förskrivningen av antibiotika i öppenvården med 9,6% (95% CI: 2,1, 16,4) hos barn som vaccinerats med Synflorix (data från sammanslagen kohort; 3 +1 och 2 +1 scheman (TVC) (Palmu A. et al. Abstract ICAAC 2012). Nationell övervakning av IPS i Finland I Finland infördes Synflorix som det första pneumokockvaccinet i barnvaccinationsprogrammet i september Man använder sig av ett 2+1 schema och gjorde inte någon catch-up vaccination. Nationell övervakning och uppföljning av antalet fall för helåret 2011 visade på 83% minskning av IPS hos 6-11 månader gamla barn jämfört med perioden före ( ) införandet av Synflorix (tabell2), (Jokinen ISPPD 2012). Vidare noterades en halvering av förekomsten av all typ av IPS hos barn 0-11 månader gamla, med en motsvarande minskning av antalet IPS orsakade av Synflorix-serotyper. En minskning observerades också vad gäller 19A och 6A IPS fall (0 fall jmf med 5,5/100,000 i snitt för åren ), samt en liten minskning av IPS fall orsakade av icke-vaccinserotyper, vilket tyder på att replacement inte förekommit under denna första observationsperiod. 10

11 Tabell 2. IPS i Finland - incidens i olika åldrar och kalenderår (Synflorix infördes i nationella barnvaccinationsprogrammet i september 2010). Åldersgrupp 0 5 månader 6 11 månader månader månader Incidens/100,000 person-år % reduktion från till Estimat 95% CI % -71, % 56, % 3, % -4, år % -7, år % -22, 9 >64 år % -14, 12 Jokinen et al. ISPPD 2012, poster 165 Ekologisk analys av IPS i Quebec I Quebec, Kanada, bytte man i juni 2009 ut PCV7 (vilket använts sedan 2004) mot Synflorix (2+1 schema). Synflorix användes sedan inom allmänna barnvaccinationsprogrammet fram till december En ekologisk jämförelse av barn (6-18 månader gamla) från en period då PCV7 användes, med en period då Synflorix användes, visade på en tydlig och statistiskt signifikant minskning av totala antalet fall av IPS med Synflorix (64.1 fall/100,000 person-år under PCV7-perioden jämfört med 37.1 fall/100,000 person-år under Synflorixperioden, p=0.046). I sammanhanget skall nämnas att under perioden då PCV7 användes observerades en ökning av icke-vaccintyp orsakad IPS. Denna minskning berodde inte enbart på en minskning av IPS-fall orsakade av de tre ytterligare serotyperna i Synflorix, utan man kunde också observera en minskning av antalet fall orsakade av icke-vaccinserotyper, inklusive serotyp 19A. Det redovisades alltså färre IPS-fall orsakade av serotyp 19A under perioden då Synflorix användes (10 fall) jämfört med under perioden då PCV7 användes (16 fall) och detta illustrerar ett trendbrott då 19A fallen hade ökat flera år i rad under PCV7 tiden (DeWals, Vaccine 2012). Titrar för korsreaktivitet mot serotyp 19A visas också i en långtidsuppföljning av Synflorix (Silfverdal 2011). Synflorix har visat ge upphov till högre serotyp 19A-specifika OPA-titrar jämfört med 11

12 PCV7 både postprimärt och efter boosterdos. Dessutom var den procentuella andelen av barn som uppnådde gränsvärdet för OPA för 19A efter primärvaccination med Synflorix högre än för PCV7 (Schuerman 2010). Detta var den första tillgängliga informationen på klinisk effektivitet mot IPS för Synflorix i ett 2+1 schema. Som med alla ekologiska studier så skall data tolkas med försiktighet. Övervakning kommer att ske fortlöpande för att förlänga uppföljningen och fastställa vaccinationsstatus hos patienter. I januari 2011 bytte man från Synflorix till PCV13. Detta beslut togs före man hade sett resultaten av den ekologiska analysen beskriven ovan. Nationell övervakning i Brasilien I Brasilien infördes Synflorix i barnvaccinationsprogrammet i mars-juni I juni 2011 rapporterades en första effektivitetsanalys där man observerade att barn som vaccinerats med Synflorix har en 40% (95% CI: 1.4%-63%) lägre förekomst av samhällsförvärvad pneumoni. Ett annat intressant fynd var att antalet rapporterade fall av pneumokockmeningit hade gått ned med nästan 50% i juni 2011 jämfört med juni 2010 (Andrade 2012). Sammantaget, preliminära analyser av effektivitet mot IPS efter introduktion av Synflorix i barnvaccinationsprogrammen i Quebec, Brasilien och Finland visar på liknande trender. Hos gruppen barn under två år så har förekomsten av vaccintyp-ips minskat med >50% i alla studier, och liknande övergripande effekt sågs på IPD oavsett serotyp. Det kan påpekas att man inte i någon av dessa studier hade noterat en minskning av antalet i IPS fall året före Synflorix introduktion. Och, även om det är baserat på ett litet antal så är det positivt att man med Synflorix kunnat observera färre fall av serotyp 19A samt icke-vaccintyp-orsakad sjukdom, då ökande förekomst av 19A och replacement med icke-vaccinstammar varit ett faktum under perioden då man använde PCV7 (tex utvecklingen i Quebec under PCV7 perioden (DeWals, Vaccine 2012). Längre uppföljningstid och övervakning behövs för att bekräfta dessa fynd för Synflorix räkning. 12

13 2.2. Serotyp 6A och 19A: Korsreaktivitet och cross-impact Erfarenheter från post-lanseringsuppföljningar Bakgrund: Efter införandet av PCV7 observerades betydande minskningar av IPS. I vissa miljöer följdes dock detta av en ökning i IPD orsakad av icke-vaccinserotyper, främst serotyp 19A (Weinberger 2011), vilket tydde på att potentiellt korsskydd mot 19A sjukdom genom 19F-innehållet i PCV7 är begränsat. Vid framställning av Synflorix (som inte innehåller serotyp 6A och 19A) så används en annan metod för 19F-konjugering till bärarproteinet. Denna metod har visat sig positivt påverka dess immunogenicitet och immunologiska korsreaktivitet mot 19A. Eftersom det är okänt om det ökade immunsvaret är tillräcklig för att ge korsskydd mot 19A IPS så har tillgängliga data från post-lanseringsuppföljningar granskats, och förekomsten av 19A IPD fall under de första 1-2 åren efter Synflorix introduktion i barnvaccinationsprogram i Kanada, Brasilien och Finland har sammanställts. (Mrkvan et al. Abstract inskickat till ESPI 2013). Resultat: Dessa epidemiologiska studier visade på en genomgående trend mot minskad 19A IPS hos Synflorix-vaccinerade kohorter medan ökningar i 19A IPS observerades under samma tidsperioder i icke-vaccinerade kohorter (De Wals, Vaccine 2012; Pneumococcal Surveillance Program Quebec, 2010 report, Laboratoire de santé publique du Québec; Wong et al. IDWeek 2012, abstract 503; Santos et al. ICAAC 2012, poster G-861; SIREVAII annual reports ; Jokinen et al. ISPPD 2012, poster 165). Dessa fynd kan vara förenliga med hypotesen att de korsreaktiva anti-19a-antikroppar som framkallas av Synflorix ger ett visst skydd mot 19A IPD. Med tanke på den ännu så länge begränsade tidsperioden för övervakning och det låga antalet fall så bör data tolkas med försiktighet. Data kan tillhandahållas vid förfrågan. Resultaten omfattas av sekretess fram till och med kongressen i maj Vidare, mer detaljerade data från FinIP (dubbelblind randomiserad klinisk prövning) vad gäller effekt på bärarskap av pneumokocker i nasofarynx efter Synflorix-vaccination kommer också att presenteras under En robust minskning av vaccin-serotyper observerades, likaså en minskning av det totala bärarskap av pneumokocker. Någon ökning av ickevaccinserotyper observerades inte (Vesikari T et al. ICAAC 2012, abstract G-1054a; Palmu 13

14 Lancet 2012). Vid analys av data har man också tittat närmare på effekt på bärarskap av serotyp 19A (abstract accepterat för presentation ECCMID i Berlin). Data kan tillhandahållas vid förfrågan. Resultaten omfattas av sekretess fram till och med kongressen i april För beskrivning av Synflorix och korsreaktiva antikroppar mot 6A och 19A, se kapitel om Långtidsuppföljning och Appendix Bärarskap, flock-immunitet och ersättningssjukdom Synflorix effekt på bärarskap av Streptococcus pneumoniae (Sp) i nasofarynx (nasopharyngeal carriage (NPC)) har studerats i tre randomiserade kontrollerade studier (RCT) (Tregnaghi 2011, Vesikari unpublished 2013, Van den Berg 2012) och i en ickerandomiserad kontrollerad studie (Prymula 2011). Vidare, Synflorix effekt på NPC har också nyligen utvärderats i två effektivitetsstudier (Andrade 2012, Hammit 2012). NPC analyserades med hjälp av standardiserad metod för odling, förutom i Brasilien där PCR användes. Effekt på bärarskap är ett approximat för flock-skydd. En genomgående minskning av vaccinserotyp (VT) Sp NPC observerades hos Synflorix-vaccinerade jämfört med kontrollvaccinerade. I vissa studier var nedgången i VT Sp NPC redan märkbar efter priming. Trend mot förhöjd NVT Sp NPC sågs i vissa fall efter booster, men denna ökning resulterade aldrig i fullständig ersättning och en övergripande total minskning av Sp NPC noterades i alla studierna. Sammanfattningsvis resulterade Synflorix i en genomgående minskning av NPC, totalt sett och avseede vaccinserotyper, vilket tyder på att flock-skydd kan förväntas med Synflorix (se tabell 4). 14

15 Tabell 4: Utformning av studier och Synflorix vaccine effekt på pneumokockbärarskap i nasofarynx (NPC). COMPAS 1 Panama Study Finland Study Czech Republic Study The Netherlands NCT Trial design NCT Double-blind Randomised NCT Double-blind Clusterrandomised NCT Open-label Non-randomised Single-blind Randomised Vaccines PHiD-CV vs. PHiD-CV vs. PHiD-CV vs. PHiD-CV vs. 7vCRM HepB or HepA HepB MenACWY-TT PCV included in No No No Yes (7vCRM) NIP before study start? Vaccination schedule Priming: 3, 4, 5 mo Booster: mo Priming: 2, 3, 4 mo Booster: mo Priming: 2, 4, 6 mo Booster: mo NPC swab 6 swabs between sampling schedule 7 and mo N per group PHiD-CV: 955 Control: 966 Priming: 3, 4, 5 mo (3+1) or 3, 5 mo (2+1) Booster: mo 5 swabs between 3 and mo PHiD-CV 3+1: 1849 PHiD-CV 2+1: 1316 Control: swabs between and mo PHiD-CV a : 209 Control: swabs between 5 and 24 mo PHiD-CV: 520 Control: Tregnaghi, ESPID2011, abs. 1411; 2 Vesikari, ECCMID2013(confidential); 3 van den Bergh, Clin Infect Dis 2012; 4 Prymula, Vaccine 2011; 5 Andrade, ISPPD2012, abs.211; 6 Hammitt, ISPPD2012, abs. 242 Minskning av bärarskap av S. pneumonie och H. influensae i nasofarynx sex månader efter introduktion av Synflorix i Kilifi, Kenya Synflorix infördes i barnvaccinationsprogrammet i Kenya i januari 2011 med en catch-up för barn under fem år i Kilifi-distriktet. Täckningsgraden för 1 dos var ~ 70%. Nasofarynxprov samlades under 2009 (n = 506), 2010 (n = 512), och 2011 (n = 504). Totalt sett så minskade bärarskap av vaccin-serotyper från 16% till 7% (p <0,001). En betydande minskning observerades hos barn <1: 44% till 10%, p <0,001; barn 1-4 år: 29% till 16%, p = 0,01, och barn 5-9 år: 21% till 6%, p = 0,02 (Figur 1). Bland barn <10 år, minskade H. influenzae från 58% till 41% (p <0,001), medan bärarskap av S. aureus låg stabilt (7% mot 6%, p = 0,61). Slutsats: En minskning av förekomsten av vaccin-typ pneumokocker och H. influenzae observerades bland vaccinerade och ovaccinerade barn inom 6 månader efter Synflorix introduktion. Upprepade studier kommer att följa och bedöma varaktigheten av denna effekt och eventuella indirekta effekter hos vuxna. 15

16 Figur 1. Post-lanseringsuppföljning i Brazilien Bärarskap efter introduktion i barnvaccinationsprogram har också studerats i Brazilen. Där observerades 36% (95% CI: 12%-53%) lägre bärarskap av pneumokocker (oavsett typ, bacterial load; mätt med PCR) jämfört med ovaccinerade barn (Andrade et al. WSPID 2011). Den här effekten på bärarskap är intressant eftersom en sådan hög effekt på bärarskap oavsett typ, inte observerades efter introduktionen av PCV7 i andra länder. Detta pekar på en potentiell skillnad mellan vaccinerna vad gäller risken för replacement -sjukdom Slutligen, data på bärarskap (vaccine-typ, individuella serotyper och totalt) från Finland och den randomiserade dubbelblinda kliniska studien FinIP kommer att redovisas på kongress under våren (Vesikari et al abstract ECCMID 2013). En robust minskning av vaccinserotyper observerades, likaså en minskning av det totala bärarskap av pneumokocker. Någon ökning av icke-vaccinserotyper observerades inte (Vesikari T et al. ICAAC 2012, abstract G- 1054a; Palmu Lancet 2012). Data kan tillhandahållas vid förfrågan. Resultaten omfattas av sekretess fram till och med kongressen i april

17 Ersättningssjukdom Uppföljning av invasiv sjukdom orsakad av icke-vaccintyper med data från postlansringsstudier har sammanställts. Data från Quebec (Kanada), Finland, Brazilien och Kenya visar på en avsevärd minskning av vaccintyp IPS samtidigt som inga tecken på ersättningssjukdom, dvs ökad förekomst av icke-vt IPS, har observerats hittills. I Quebec och Finland påvisades till exempel en 47% (barn 6-18 månader) resp 68% (barn <1 år) minskning av IPS orsakad av icke-vaccintyper. Kortfristiga sekulära trender och andra potentiella confounders kan komplicera tolkning av data, och övervakningen har mindre än 1,5 år uppföljningstid (Adegbola 2012) Akut Otitis Media (AOM) Den kliniska effekten hos PCV vacciner beror inte bara på den specifika effekten mot ingående serotyper (vilka sannolikt skiljer sig mellan IPS, AOM och pneumoni), utan beror också på: - Vaccinets specifika effekt mot vaccinrelaterade serotyper. - Vaccinets specifika påverkan på sjukdom orsakad av serotyper som ej ingår i vaccinet. - Pneumokockers relativa vikt i olika sjukdomar (dvs IPS, AOM och pneumoni) så väl som betydelsen av NTHi i AOM. - POET, en dubbelblindad och kontrollerad klinisk studie för AOM (Prymula 2006) visade med en 11-valent föregångare till Synflorix, en 33% skyddseffekt mot klinisk otitis media, oavsett etiologi. Samma studie visade också på en 58% effekt mot AOM orsakad av pneumokockserotyper som ingick i vaccinet. FinOm var en dubbelblindad och kontrollerad klinisk studie med PCV7 för effekt mot AOM (Eskola 2001). I denna studie påvisades 7% effekt mot klinisk otitis media oavsett etiologi, och en effekt om 57% mot AOM orsakad av pneumokocktyper som ingick i vaccinet. Enligt Palmu et al. (Vaccine 2008) så kan skillnaden i effekt mot AOM i dessa två olika studier (33% i POET versus 7% i FinOM) inte enbart förklaras med skillnader i studiedesign, sättning och definitioner. Det kan heller inte bero på de extra serotyperna i det 11- valenta vaccinet jämfört med PCV7 eftersom inga eller mycket få fall sågs med serotyperna 1, 17

18 5 och 7F, samt att detta vaccin inte visade någon effekt mot serotyp 3 (diskuteras vidare i stycke 3.5) Serotyp 3 Att förebygga serotyp 3 (ST3)-orsakad sjukdom med polysackaridkonjugatformuleringar har visat sig vara speciellt utmanande. UK Joint Committee on Vaccine and Immunization (JCVI) drar slutsatsen att Prevenar 13 inte fungerar mot ST3 IPS PCV13 appears ineffective against serotype 3 ( I nuläget så saknas det konklusiva data för huruvida det är möjligt att förebygga ST3- orsakad sjukdom med de idag tillgängliga konjugatvaccinerna. ST3 skiljer sig morfologiskt från de andra serotyperna genom att den har en extremt tjock och mucoid kapsel, vilket gör bakterien svår att avdöda in vitro laboratoriestudier. Ett ST3-konjugat fanns initialt inkluderat i det 11-valenta föregångarvaccinet till Synflorix och det var också det som användes i POET-studien. Medan en god övergripande skyddseffekt om 58% påvisades mot AOM orsakad av vaccinserotyper, så var resultatet för ST3-orsakad sjukdom en negativ effekt (-17%, CI -127 to 40). Vidare upptäckte man, vid analys av antikroppstitrarna före och efter boostervaccinationen, att boostersvar inte kunde framkallas mot ST3 och att man istället fick en såkallad hyporespons. Det vill säga, ST3 ELISA-responsen för ST3 postbooster var lägre än efter primär-immuniseringen. Hela målsättningen med konjugatvaccin är just att ge ett T-cellsberoende immunsvar med bra boostersvar som tecken på immunologiskt minne och produktion av antikroppar med hög aviditet. Avsaknad av boostersvar anses således vara ett tecken på avsaknad av T-cells engagemang och en atypisk immunprofil. Detta sammantaget med att man inte känner till den kliniska implikationen av hyporespons (som teoretiskt sett kan vara negativ och innebära en ökad risk för sjukdom vid exponering), ledde till att ST3 togs bort från den slutgiltiga vaccinformuleringen som blev Synflorix. En negativ utkomst (dvs fler fall av ST3 bland vaccinerade än ovaccinerade) har också relativt nyligen (2009) rapporterats från en engelsk studie med det 23-valenta polysackaridvaccinet och IPS hos äldre (>62 år) ( 2009_v2.pdf; >62y). 18

19 Det har också rapporterats att profilen för ST3-immunogenicitet med PCV13 samt andra ST3- innehållande PCV vacciner under utveckling, visar på ett liknande mönster. En hyporespons mot ST3 noteras också när man jämför ELISA-responserna från barn som fått hela vaccinationsserien med PCV13 med responser från barn som först primärvaccinerats med PCV7 (utan ST3) och sedan fått PCV13 som boosterdos. De som primärvaccinerats med ST3 innehållande PCV13 hade ett lägre svar mot ST3. Hyporespons och kliniska implikationer efter vaccination diskuteras i en expert review artikel av Poolman et al. Vaccine Således lyder Produktresumén för Prevenar 13 enligt följande: Immunsvaret för serotyp 3 efter boosterdosen var inte högre än efter grundimmuniseringen. Den kliniska relevansen av denna observation angående framkallande av immunologisk minne för serotyp 3 är okänd. I USA har en tydlig PCV 13 effektivitet mot IPS orsakad av serotyperna 7F och 19A kunnat påvisas (Moore 2011). Författarna noterar inga tecken på minskning av antal IPS-fall orsakade av ST3 samt för få fall för att kunna dra slutsatser pga av de övriga tillagda serotyperna. För mera utförlig information och bakrund till att GSK tog bort ST3 från Synflorix, se Appndix Pneumoni COMPAS (Clinical Otitis Media and PneumoniA Study) är en stor (n=24 000), multi-center, fas III, dubbel-blind, randomiserad, kontrollerad studie som utförs i tre latinamerikanska länder. Detta är den första publicerade effektstudie som visar på effekt mot samhällsförvärvad lunginflammation (CAP) med nya generationens pneumokockvacciner (dva PCV med fler än 7 serotyper). Det primära målet för COMPAS-studien var att visa Synflorix effekt mot trolig bakteriell CAP (B-CAP) pneumoni hos barn och det målet uppnåddes. Synflorix visade en skyddseffekt på 22.0% (95% CI 7,7-34,2, p=0.002) i ATP kohorten mot en första episoden av B-CAP (Tregnaghi SLIPE 2011). Skyddseffekten mot pneumoni med definitionen alveolär konsolidering (WHO:s standard definition för diagnos av pneumoni) var 26% (95% CI ) i samma kohort (Tregnaghi MW et al. ESPID 2011). 19

20 Synflorix effekt mot lunginflammation ligger helt i nivå med vad som publicerats i effektstudier på andra konjugerade pneumokockvacciner, och om man gör en statistisk analys så skiljer sig inte den dokumenterade effekten åt mellan de idag på marknaden, tillgängliga konjugat-vaccinerna (konfidensintervallen överlappar). Resultaten på pneumoni från COMPAS-studien är bevis på att Synflorix är ett utmärkt pneumokockvaccin. Det visar också att Synflorix inte bara är effektivt mot IPS och AOM, utan att det är ett brett fungerande vaccin mot flera typer av allvarlig pneumokocksjukdom. Flertal andra sekundära mål är inkluderade i COMPAS för att bedöma andra definitioner av CAP. Övriga sekundära mål med studien är till exempel att bedöma vaccinets effekt mot AOM och IPS, vaccinets effekt på immunogenicitet och bärarskap i nasofarynx, samt bedömning av säkerhetsdata, vilka kommer att presenteras senare när data är tillgängliga. För mera utförlig bakgrund och resultat från COMPAS studien, se Appndix Långtidsuppföljning I en långtidsuppföljning har det immunologiska minnet utvärderats (Silfverdal 2011). Antikroppsnivåer mättes vid månaders ålder hos barn som tidigare fått Synflorix i ett 2+1 eller i ett 3+1 schema. Hos individer som följt 2+1 schema, förblev 83,7% seropositiva och hos individer som följt 3+1 schema förblev minst 96,5% seropositiva mot vaccinserotyperna (översteg tröskelvärdet för ELISA). Även om man såg en trend mot lägre antikroppsnivåer i ett 2+1 jämfört ett 3+1 schema så avtog immuniteten vid mätning vid månaders ålder med samma hastighet oavsett schema. Vid månaders ålder, gavs en challengedos av Synflorix och denna dos framkallade likvärdiga GMC av antikroppar uppmätt med ELISA, 7-10 dagar efter vaccination hos både individer som vaccinerats enligt ett 3+1 eller ett 2+1 schema. Dessa nivåer var högre än dem man såg efter vaccination hos tidigare ovaccinerade individer. Den flerfaldiga ökningen av GMC av antikroppar (ELISA) och OPA-titrar (GMT), från före till efter vaccination tyder på induktion av immunologisk minne upp till 4 årsålder oavsett vaccinationsschema (figur 1 och 2). 20

21 Figur 1. Antikroppskoncentration (GMCs) uppmätt med ELISA, 7-10 dagar efter vaccination hos individer som vaccinerats med Synflorix enligt ett 3+1 eller ett 2+1 schema jämfört med barn som tidigare inte erhållit pneumokockvaccin (unprimed). Figur 2. Antikroppstitrar (GMT) uppmätt med OPA, 7-10 dagar efter vaccination hos individer som vaccinerats med Synflorix enligt ett 3+1 eller ett 2+1 schema jämfört med barn som tidigare inte erhållit pneumokockvaccin (unprimed) Resultaten visar att liknande immunologiskt minne induceras med 2+1 och 3+1 schema och ger jämförbart långtidsskydd (EMEA 2011) (Silfverdal 2011). 21

22 4. Synflorix till prematura barn Synflorix är det enda konjugerade pneumokockvaccin som i Europa har indikation för vaccination av prematurt födda barn. Med resultat från prövningar som utförts på flera kliniker i Spanien och Grekland har Synflorix fått indikation för vaccination av prematura barn. Studierna utfördes på spädbarn (27-30 veckor gestationsålder, grupp I), (31-36 veckor gestationsålder, grupp II) (över 36 veckor gestationsålder, grupp III). Alla barnen fick Synflorix och DTPa-HBV-IPV/Hib enligt ett 2-, 4- och 6-månaders primärvaccinationsschema och boosterdos vid månaders ålder. Synflorix var immunogent hos barn som fötts i normal tid, liksom hos prematura barn, för alla 10 pneumokockserotyperna och framkallade antikroppar mot NTHiprotein D. Inga skillnader sågs vad gäller pneumokockantikroppskoncentrationer och OPAtitrar mellan de två grupperna med prematura barn. Totalt sett uppmättes tillfredsställande immunsvar i båda grupperna med prematura barn, även om en trend för lägre antikropps- och OPA-svar iakttogs hos prematura barn för vissa pneumokockserotyper. Incidensen lokala och allmänna biverkningar var likartad tvärs igenom alla grupperna, utom att rodnad och svullnad rapporterades mer frekvent hos barn som fötts i normal tid, jämfört med prematura barn. Synflorix visade en god säkerhetsprofil hos både prematura barn och barn som fötts i normal tid (Omeñaca 2011). I produktresumén framkommer under sektion 4.2, dosering och administrationssätt, att till prematura spädbarn som fötts efter minst 27 graviditetsveckor rekommenderas en vaccinationsserie bestående av 4 doser på vardera 0,5 ml. Den primära vaccinationsserien för prematura spädbarn består av 3 doser där den första dosen ges vid 2 månaders ålder och med ett intervall på minst 1 månad mellan doserna. En boosterdos rekommenderas minst 6 månader efter den sista primärvaccinationsdosen. 22

23 5. Klinisk säkerhet: Synflorix Mer än doser av Synflorix beräknas ha administrerats i avslutade och pågående kliniska studier. De data som beskrivs nedan är de data som har översänts till de regulatoriska myndigheterna som en del av Synflorix-filen, och som också beskrivs i produktresumén. De flesta av dessa data har också publicerats av Chevallier et al Denna publikation rapporterar från fem head-to-head studier där Synflorix säkerhetsprofil direkt jämförs med säkerhetsprofilen för PCV7. Från dessa och övriga säkerhetsanalyser kan man summera att Synflorix och PCV7 har liknande säkerhetsprofil vid administrering med primär- och boostervaccination och när vaccinerna samadministreras med andra vacciner som ingår i barnvaccinationsprogrammet. Synflorix har sedan registreringen 2009 sålts och distribuerats i mer än 100 miljoner doser Tolerabilitet Kliniska prövningar har visat att Synflorix tolereras väl, och att profilen för generella och lokala biverkningar liknar den hos PCV7. De vanligaste generella och lokala biverkningarna är: dåsighet, aptitförlust, smärta, rodnad och svullnad på injektionsstället, feber 38 C ( rektalt) samt irritabilitet Påkallade biverkningar efter primärvaccination Lokala biverkningar såsom smärta, rodnad och svullnad är en normal, lokal inflammationsreaktion i det tidiga immunsvaret efter intramuskulär administrering av injektionsvacciner. Dessa symtom påkallas därför alltid efter vaccination i kliniska prövningar. Allmänna biverkningar såsom dåsighet, feber, irritabilitet/oro och aptitförlust är vanliga efter vaccination på spädbarn, små barn och barn under 6 år och följs därför aktivt och påkallas i alla kliniska prövningar på barn som får intramuskulär injektion med vacciner. I studier med en PCV7-kontrollgrupp och samtidig administrering med DPTa-baserade kombinationsvacciner var incidensen påkallade, lokala och allmänna symtom efter primärvaccination (Tabell 1) med Synflorix jämförbar med PCV7. Speciellt vid jämförelse av feberreaktioner efter primär- och boostervaccination med Synflorix framkom att feberprofilerna för Synflorix och PCV7 var likartade. Feber grad 3, definierat som >40 C, uppmätt rektalt, rapporterades som sällsynt i studierna. 23

24 Tabell 1: Jämförelse mellan Synflorix och PCV7 Relativ risk i % bland individer som rapporterat påkallade lokala och allmänna biverkningar i studier av poolad, fullföljd, jämförande primärvaccination med samtidig administrering av DTPa-baserade kombinationsvacciner (GSK data on file) Grupp Relativ Risk (Synflorix över PCV7) Synflorix PCV7 95% KI Symptom Typ N N % N n % RR LL UL P- värde Smärta Alla Grad Rodnad (mm) Alla > 20 mm > 30 mm Svullnad (mm) Alla > 20 mm > 30 mm Dåsighet Alla Grad Irritabilitet Alla Grad Aptitlöshet Alla Grad Feber 38.0 C > 38.5 C > 39.0 C > 39.5 C > 40.0 C Poolad, fullföljda primärvaccinationsstudier med en PCV7-kontrollgrupp: 10PN-PD-DIT-001, 10PN-PD-DIT- 003 och 10PN-PD-DIT-011 N = Antal individer med minst en dokumenterad dos n/% = antal/% individer som rapporterat de specificerade symtomen 95 % KI = 95 % konfidensintervall för relativ risk (RR) (Exact Stratified Conditional till totalt antal fall, där hänsyn tas till studieeffekten), LL = lägre gräns, UL = övre gräns P-värde = 2-sidig Exact Stratified Test villkorligt till antal fall, där hänsyn tas till studieeffekten Relaterat: av prövaren bedömt orsakssamband med vaccinationen Feber definierades som rektaltemperatur 38,0 C eller oral/armhåla/trumhinna temperatur 37,5 C. Temperaturen skulle mätas på kvällen, och om ytterligare mätningar gjordes, skulle endast den högsta temperaturen registreras. Relaterat: av prövaren bedömt orsakssamband med vaccinationen Dåsighet grad 3: Hindrade normal aktivitet Irritabilitet grad 3: Skrik som inte kunde tröstas/förhindrade normal aktivitet Aptitförlust Grad 3: Individen åt inte alls Feber grad 3: Rektaltemperatur >40,0 C eller oralt/armhåla/trumhinna >39,5 C 24

25 5.3. Påkallade biverkningar efter boostervaccination Liksom för PCV7 var boostervaccination med Synflorix under andra levnadsåret förknippat med lätt ökad reaktogenicitet, jämfört med primärvaccination (Tabell 2). Tabell 2: Jämförelse mellan Synflorix och PCV7 Relativ risk hos individer som rapporterat påkallade lokala och allmänna biverkningar i fullföljda jämförande studier av boostervaccination med samtidig administrering av DTPa-baserade kombinationsvacciner. Grupp Relativ Risk (Synflorix över PCV7) Synflorix PCV7 95% KI Symptom Typ N N % N n % RR LL UL P-värde Smärta Alla Grad Rodnad (mm) Alla > 20 mm Svullnad (mm) > 30 mm Alla > 20 mm > 30 mm Dåsighet Alla Grad Irritabilitet All Grade Aptitlöshet Alla Grad Feber 38.0 C > 38.5 C > 39.0 C > 40.0 C Fullföljda boostervaccinationsstudier med en PCV7-kontrollgrupp: 10PN-PD-DIT-007 BST:001 och 10PN-PD- DIT-017 BST: 011 N = Antal individer med den dokumenterade dosen N/% = antal/% individer som rapporterat de specificerade symtomen 95 % KI = 95 % konfidensintervall för relative risk (RR) (Exact Stratified Conditional till totalt antal fall, där hänsyn tas till studieeffekten), LL = lägre gräns, UL = övre gräns P-värde = 2-sidig Exact Stratified Test villkorligt till antal fall, där hänsyn tas till studieeffekten Feber definierades som rektaltemperatur 38,0 C eller oral/armhåla/trumhinna temperatur 37,5 C. Temperaturen skulle mätas på kvällen, och om ytterligare mätningar gjordes, skulle endast den högsta temperaturen registreras. Relaterat: av prövaren bedömt orsakssamband med vaccinationen Dåsighet grad 3: Hindrade normal aktivitet Irritabilitet grad 3: Skrik som inte kunde tröstas/förhindrade normal aktivitet Aptitförlust grad 3: Individen åt inte alls Feber grad 3: Rektaltemperatur >40,0 C eller oralt/armhåla/trumhinna >39,5 C 25

26 5.4. Spontant rapporterade biverkningar I alla de studier med en PCV7-kontrollgrupp som presenteras här, där Synflorix gavs samtidigt med DTPa-baserade kombinationsvacciner, låg incidensen spontant rapporterade biverkningar (alla biverkningar och grad 3) under uppföljningsperioden 31 dagar efter vaccination med Synflorix inom samma spann som iakttagits efter vaccination med PCV7. Infektion i övre luftvägarna var den oftast rapporterade, icke-påkallade biverkningen, medan reaktioner på injektionsstället var de vanligast rapporterade, icke-påkallade biverkningarna som ansågs ha orsakssamband med vaccinationen i de flesta studier som utförts med Synflorix. Sammanfattning säkerhetsdata Baserat på resultaten hittills för Synflorix dras slutsatsen att det är generellt sätt vältolererat hos spädbarn, och små barn, vid samtidig administrering med andra rutinmässiga kombinationsvacciner under barndomen (Se bifogad Produktresumé för Synflorix för fullständig lista över biverkningar orsakade av detta vaccin). 26

27 Avsnitt 2: Farmaceutisk ändamålsenlighet I detta avsnitt ger vi en översikt över den farmaceutiska ändamålsenligheten för Synflorix. a. Sortimentsbredd Synflorix har ett mycket bra sortimentsbredd och levereras i 0,5 ml suspension i förfylld spruta med nålar i förpackning om 1 eller 10. Synflorix levereras med barnanpassade nålar 25 G 5/8 orange/ 16mm. Om man önskar en annan nålstorlek finns det möjlighet för samtliga avropande enheter till denna ovanstående upphandling att kostnadsfritt avropa även nål 23 G1/blå/ 25 mm. b. Praktisk hantering Förvaras i kylskåp (2 C-8 C). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Före administrering ska innehållet i den förfyllda sprutan inspekteras visuellt både före och efter omskakning med avseende på främmande partiklar och/eller utseendemässiga förändringar. Om något av detta iakttas ska vaccinet kasseras. Vaccinet bör uppnå rumstemperatur före användning. Vaccinet ska omskakas väl före användning. Instruktioner för administrering av vaccin i förfylld spruta: Håll sprutcylindern i en hand (undvik att hålla i kolvstången) och skruva av skyddslocket på sprutan genom att vrida det motsols. 27

28 Skruva fast nålen medsols på sprutspetsen tills den låser sig. Ta bort nålskyddet, som i vissa fall kan sitta lite hårt. c. Märkning Alla förpackningar för läkemedel och vacciner granskas av Läkemedelsverket före godkännande vad gäller både varunamn och förpackningsmaterial. Detta görs bland annat för att säkerställa ändamålsenlighet och så att märkningen utformas på sådant sätt att läkemedlet ska kunna hanteras inom hälso- och sjukvården och utlämnas från apotek utan risk för förväxlingar. GSK har färgkodat alla ytterförpackningar samt givit varje enskild spruta en specifik färgkodad ring för att förhindra förväxling av vacciner och, så långt det är möjligt, säkerställa att rätt vaccin ges till rätt individ vid rätt tillfälle. Synflorix ytterförpackning är grön och vit. Sprutan är märk med Synflorix med svart text på en transparent etikett, för att underlätta visuell inspektion av injektionsvätskan. Sprutan har en grön färgring. På varje spruta sitter 2 avtagbara etiketter med satsnummer och därutöver sitter en tredje etikett kvar på sprutan med både satsnummer och utgångsdatum. Varje ytterförpackning är streckkodsmärkt samt med märkt med varunummer. Samtliga förpackningar innehåller bipacksedel med instruktioner och bruksanvisning på svenska (se bilder nedan). 28

29 29

30 d. Miljökrav förpackning Synflorix levereras i en förpackning av kartong som är fri från PVC. Varje förfylld spruta ligger förpackad direkt i kartongen (se bild nedan). 30

31 Referenser Adegbola A, Mrkvan T, Hausdorff W. Early impact of routine immunization with 10-valent pneumococcal conjugate vaccine on invasive pneumococcal disase. 14th Asia Pacific Congress of Pediatrics (14th APCP 2012), 8-12 September, Malaysia. Andrade AL, Ternes YM, Vieira MA, et al. Effectiveness of 10-valent conjugate pneumococcal vaccine on community-acquired pneumonia and pneumococcal carriage after vaccination in Brazil: a population-based study. Presented at WSPID Andrade AL, Ternes YM, Vieira MA et al. Early impact of 10-valent conjugate pneumococcal vaccine on community-acquired pneumonia and pneumococcal carriage after vaccination in Brazil: a cross-sectional population-based study. ISPPD-8, Iguaçu Falls, Brazil, March 11 15, 2012, poster #211 Bakaletz LO. Chinchilla as a robust, reproducible and polymicrobial model of otitis media and its prevention. Expert Rev Vaccines 2009; 8: Bergman A, Hjelmgren J, Ortqvist A, et al. Cost-effectiveness analysis of a universal vaccination programme with the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV-7) in Sweden. Scand J Infect Dis. 2008;40: Bermal N, Szenborn L, Chrobot A, et al. The 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae Protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) co-administered with DTPw-HBV/Hib and poliovirus vaccines: assessment of immunogenicity. Paediat Infect Dis J. 2009; 28: S89-S96. Black SB, Shinefield HR, Ling S, et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: Brown J. Geography and the aetiology of community-acquired pneumonia. Respirology 2009; 14: Butler JC, et al. Pneumococcal polysaccharide vaccine efficacy. An evaluation of current recommendations. JAMA 1993; 270: By Å, Sobocki P, Forsgren A, Silfverdal SA. Comparing Health Outcomes and Costs of General Vaccination with Pneumococcal Conjugate Vaccines in Sweden: A Markov Model. Clin Ther. 2012;34: Center for Disease Control (CDC). Vaccine Preventable Deaths and the Global Immunization Vision and Strategy, Morbidity and Mortality Weekly Report 2006; 55: Chevallier B, Vesikari T, Brzostek J, et al. Safety and reactogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) when co-administered with routine childhood vaccines. Paediat Infect Dis J. 2009; 28: S109- S