Hypertoni. Fredrik Nyström professor i internmedicin ssk endokrinologi

Transkript

1 Hypertoni Fredrik Nyström professor i internmedicin ssk endokrinologi

2 Urtypen för sekundär hypertoni utgörs av primär rubbning av saltretention: Primär aldosteronism Det finns inga kända monogena former av hypertoni som inte beror av ökad saltretention! Som bakgrund kan det också vara bra ha kunskap om den normala blodtrycksutvecklingen i västvärlden:

3 Blodtrycksutvecklingen med åldern, från Levy, D et al., 1997, Circulation

4 150/70 PP= /110 PP= 60 Risken för hjärtsjukdom vid olika systoliska (SBP) respektive diastoliska (DBP) blodtryck Levy, D. et al., 1999, Circulation

5 Salt och hypertoni: Intersalt studien 52 centra runt om i världen Ca 200 personer från varje år (män och kvinnor) Huvudparameter: Urinutsöndring av NaCl i relation till bltr Fynd: Skandinaver (danskar): median på 136 mmol/24t - 124/82 mmhg - 27% hade hypertoni (>140/90 eller behandling) Norra Kina (Tianjin) 242 mmol/24t - 118/70 mmhg - 15% hypertoni

6 Det låga området av natriumintag: Yanomamo-indianer i Brasilien - Median NaCl utsöndring på 0.2 mmol/24t (jfr 136 mmol/24t) - 95/61 mmhg - 0% HT Kvinnor hade lägre blodtryck i högre åldrar än i yngre! Sammantagna fyndet i INTERSALT: Vid jämförelse mellan olika populationer finns en tydlig relation mellan saltintaget och blodtrycksstegringen med åldern (jfr 100 mmhg + åldern regeln)

7

8 Relationen mellan saltintag och åldersrelaterad blodtrycksstegring i INTERSALT *Elliot, in Marmot and Elliot (eds.): Coronary Heart Disease Epidemiology, Oxford, 1992, pp

9 Insulin kan verka saltretinerande Neural precursor cell Expressed Developmentally Down-regulated 4 Like (NEDD4L) håller normalt sätt uttrycket av ENaC på en kontrollerad nivå genom att gripa tag i den C-terminala delen av ENaC, dra in den i cytoplasman och bryta ner den NEDD4L aktiviteten regleras med fosforylering av proteinet Serum and Glucocortocoid Regulated Kinase 1 (SGK1). Ökad SGK1 aktivitet verkar hämmande på kanalbortplockningsproteinet NEDD4L Liddle s syndrome ENaC K + Hypert oni/ Saltk ä nslighet Na + RAAS NEDD4L Metabolt syndrom/ hyperinsulinemi aldosteron sgk1 insulin

10 Man börjar misstänka endokrina orsaker till hypertoni fr.a. om patienten är svårbehandlad, så kallad refraktär hypertoni. Differentialdiagnoser vid refraktär hypertoni: NSAID, alkohol, följsamhet (s-ace, renin, inläggning), lakrits

11 Är hypertonin verkligen refraktär? Ambulatoriskt blodtryck vid refraktär hypertoni Studie av Redon et al.; Inklusion av patienter med över 100 mmhg i diastoliskt blodtryck trots 3 eller fler antihypertensiva blodtrycksmedel varav minst ett tiazid-diuretikum Ambulatoriskt blodtryck vid baseline Patientmaterialet indelades i tredjedelar avseende ABP-nivåer Uppföljning i upp till 8 år

12 LT MT HT Office BP, mm Hg SBP 174.8± ± ±23.8 DBP 105.5± ± ±9.6 Average 24-hour SBP 129.6± ± ±15.0 DBP 77.0± ± ±6.7 Average daytime (8 AM-10 PM) SBP ± ± ±14.7 DBP 79.6 ± ± ±6.8 Average nighttime (midnight-6 AM) SBP 121.8± ± ±18.2 DBP 69.2± ± ±11.5 Lowest Tertile, n=29 (Daytime DBP <88 mm Hg) Middle Tertile, n=29 (Daytime DBP mm Hg) Highest Tertile, n=28 (Daytime DBP >97 mm Hg). Values are mean±sd. Redon J et al., Hypertension, 1998;31:

13 Prognostisk betydelse av ABP vid refraktär hypertoni 175/106 mmhg Samma kliniska blodtryck 174/107 mmhg Vitrockeffekt i LT : 45/28 mmhg Redon J et al., Hypertension, 1998;31:

14 Kardiovaskulära endpoints per 1000 patientår Placebo Natt Dygn Dag Kliniskt blodtryck Prognostisk betydelse av baseline-dygnsblodtryck vid isolerad systolisk hypertoni (Syst-Eur-studien) Systoliskt blodtryck (mmhg) Aktiv behandling Systoliskt blodtryck (mmhg) Staessen J et al., 1999, JAMA

15 Systoliskt 24-timmars blodtryck (mmhg) Förhållandet mellan ABP och kliniskt blodtryck Line of identity Kliniskt systoliskt blodtryck i liggande (mmhg) Nyström et al. 96, JIM

16 IDACO n=7030 (WC 10,6%, MH 14,6%) Uppföljning (median) 9,5 år 932 events Adj HR: WC 1,22 (95% CI; 0,96-1,53), MH 1,62 (1,35-1,96), EH 1,80 (1,59-2,03) Hansen et al, J Hypertension 2007; 25:

17 Hemblodtrycksmätning SBU rapport av UT samt SSK Eva Drevenhorn (2010) För personer med högt blodtryck är hemblodtrycksmätning lika effektivt för att styra blodtryckssänkande läkemedelsbehandling som mätning på mottagning. Hemblodtryck tycks ge minst samma träffsäkerhet som blodtryck uppmätt på mottagning för att förutsäga risk för död och hjärt- och kärlsjukdom. Hemblodtrycksmätning kan vara kostnadsbesparande för vården då antalet mottagningsbesök blir färre än vid konventionell kontroll av blodtrycksbehandling. Hemblodtrycksmätning kan ha både fördelar och nackdelar för patienten. Metoden kan innebära större bekvämlighet, men detta måste vägas mot att det större ansvar som patienten förväntas ta eventuellt kan leda till ökad oro eller andra problem.

18 Sekundär hypertoni Primär aldosteronism Prevalensen beror på hur högt blodtrycket är JNC VI grad I ( /90-99 mmhg) 2% grad II ( / mmhg) 8% grad III (>180 >110 mmhg) 13% (Hypertension 2003, 42: )

19 Prevalens av Primär aldosteronism (PA) Vår vanligaste form av sekundär hypertoni First author, year Screening test Confirmatory test No. screened No. with PA (%) Hiramatsu, PAC/PRA ratio NR (2.6) 1981 Gordon, 1994 PAC/PRA ratio Dexamethasone (8.5) suppression test Abdelhamid, 1996 Urinary aldosterone and metabolites Postural stimulation and saline infusion (6.6) Rossi, 1998 Logistic discriminant analysis NR (5.9) Lim, 1999 PAC/PRA ratio PAC (pmol/l) to PRA (14.4) (ng/ml/h) ratio >750 Loh, 2000 PAC/PRA ratio Saline infusion suppression (4.6) test Mosso, 2003 PAC/PRA ratio Fludrocortisone (6.1) suppression test Total (%) (6.6) APA, aldosterone-producing adenoma; NR, not reported; PA, primary aldosteronism; PAC, plasma aldosterone concentration; PRA, plasma renin activity.

20 Classic Aldosterone Story GLOMERULUS Efferent Arteriole Renin Angiotensinogen Afferent Arteriole Short Loop Ang I Volume BP Ang II ACE Na + Reabsorption ADRENAL K + Excretion Aldosterone K + CORTICAL COLLECTING DUCT Adapted with permission from Mortensen RM, Williams GH. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2001:1783

21 Utredning av misstänkt PA Grundkriterium: supprimerat renin Ofta använt test: aldosteron/renin-ratio nackdel: oftast baserat på plasma renin aktivitet och inte aktivt renin (cut off >100) Hypokalemi skall korrigeras Medicinering påverkar: Betablockad ger falskt positivt test pga reninsänkning (kräv aldosteron >500 pmol/l) ACE-hämmare, AII rec antagonister, Ca antagonister och diuretika höjer renin (skärper eg. testet) Alfablockerare anses inte påverka!

22 Vidare utredning av PA Dygnsutsöndring aldosteron CT binjurar (bilateral hyperplasi? adenom?) NaCl infusions test (kortisonsuppressionstest för GRHA, alt. DNA test) Innan eventuell operation - skilj från incidentalom (frekv % hos vuxna) Lateralisering: Binjurevenskatetrisering (oklara cut off nivåer, dubblering av aldo/kortisol kvot på aktuell sida?) Scintigrafi?

23 Primär aldosteronism forts. Medicinsk behandling: Spironolakton (biverkningar: gynekomasti, impotens) Eplerenone (Inspra) ekvivalenta mg?

24 Njurartärstenos Utred framförallt om: yngre kvinna Ovanligt bra blodtryckssvar på ACE-hämmare eller angiotensin II rec. antagonist Kraftig stegring av kreatinin vid insättande av ACE-hämmare eller angiotensin II rec. antagonist Andra faktorer: Blåsljud över njurartärerna Samtidig claudicatio hypokalemi (sek. aldosteronism)

25 Effekten av dilatation är måttlig och relaterar (positivt) till blodtrycksnivå och njurpåverkan samt (negativt) till BMI Renogramfunktion på dilaterade njuren: före 29.9% efter 35.1% Kreatinin: före110 µmol/l efter 99 µmol/l Blodtryck: före 173/ 93 mmhg efter 158/ 86 mmhg n= 23 (P. Anfelter, Nystrom F et al. Blood Pressure 2005:14: )

26 MAG3 clearance (%) of kidney with stenotic artery 80 Effekt på njurfunktion av njurartärdilatation vid unilateral stenos och renovaskulär hypertoni Before After

27 Effekten av dilatation är måttlig och relaterar (positivt) till blodtrycksnivå och njurpåverkan samt (negativt) till BMI, forts. NAS skall nog snarast behandlas medicinskt idag- dvs med ACE hämmare och/eller ARB undantag för: bilateral NAS NAS i singelnjure hjärtsvikt utan vänsterkammarpåverkan + NAS

28 Feokromocytom Kan likna allt Klassiska symtom: huvudvärk, hjärtklappning och svettningar Prevalens på 0.1 till 0.6% hos hypertoniker (0.05% i allmänna obduktionsmtrl.)

29 Feokromocytom forts. Linköping- historik: screening av 1300 hypertoniker med katekolaminer i urin utan ett enda napp Modernare test utgörs av urin eller plasma metanefriner (O-metylerade NA och A, som produceras tämligen kontinuerligt av tumörer) Lokalisation: CT, MIBG-scint Behandling: operation efter förbehandling med alfablockad

30 ESH2007: Stratification of risk to quantify prognosis 3 eller fler riskfaktorer metabolt syndrom, organskada (TOD: eller diabetes ACC: Etablerad kardiovaskulär eller njursjukdom

31 Riskfaktorer Blodtrycksnivå Ålder (M>55, K>65) Rökning Dyslipidemi (tot kol>5, LDL >3, TG > 1,7, HDL<1/M <1,2/K) Ärftighet (<55 M <65 K) Bukfetma (M 102 cm, K 88cm) IGT (8,9-12,1 mmol/l, Sverige) IFG (6,1-6,9 mmol/l, Sverige)

32 Target organ damage (TOD) organskada Vänsterkammarhypertrofi (Cornell prod. >2440mm x ms, >125 g/m 2 M, >110 g/m 2 K) Ultraljudspåvisad arterioskleros eller IMT >0,9 mm i karotider Ankel/brachial index < 0,9 Kreatininstegring mol/l hos män, mol/l hos kvinnor GFR < 60 Mikroalbuminuri MS = 3 av: abdominell fetma, IFG, BT>130/85, lågt HDL, höga TG.

33 Associated clinical conditions (ACC) Etablerad kardiovaskulär sjukdom Cerebrovaskulär sjukdom (TIA stroke, blödning) Hjärtsjukdom (angina, kranskärlssjukdom, infarkt, svikt) Njursjukdom (proteinuri, kreatininstegring högre än organskada, diabetisk nefropati) Perifer kärlsjukdom Fundus Hypertonicus III eller IV

34 Målblodtryck vid behandling av hypertoni: I allmänhet < 140/90 mmhg Vid diabetes (130/80 mmhg) och njursjukdom (120/70 mmhg) lägre

35 Behandling av primär/essentiell hypertoni Ickefarmakologiskt (erbjudes enligt många riktlinjer lämpligen redan vid blodtryck på över 90 mmhg diastoliskt) Viktnedgång genom mindre kaloriintag ökad motion saltreduktion (kraftig effekt av kraftig saltreduktion, endpointdata att minskat saltintag leder till minskad sjukdom finns nu! BMJ 2007;334: 885) avslappningsövningar -tyvärr dålig effekt i regel av dessa åtgärder, och det är enbart saltreduktion som har bevisad effekt på sjuklighet (två studier)! (Fetmakirurgi minskar också sjuklighet vid svår fetma)

36 Farmakologisk behandling av högt blodtryck (de flesta mediciner ger minus 12/8 mmhg jfr med placebo) allmänt råd; kräv att studier med så kallade hard end-points har utförts och visat positiv effekt av medicinen! förstahandspreparat just nu (typiska klassbiverkningar inom parentes) tiaziddiuretika Natriuretiskt (märks inte mkt kliniskt), efterhand vasodilaterande (hypokalemi- ev. negativa metabola effekter, men hursomhelst god effekt på mortalitet och morbiditet, hyperkalcemi: motverkar osteoporos).

37 Kalciumhämmare: amlodipin Vasodilaterande via minskning av intracellulärt (i glattmuskelceller) kalcium. Bra om kalla händer. (benödem, huvudvärk, flushing, verapamil/isoptin skall ej kombineras med betablockerare pga bradykardirisk) ace-hämmare: enalapril Minskar bildningen av ang II, ökar bradykinin. Bra som medicinsk behandling vid unilateral njurartärstenos, se upp vid bilateral. (torrhosta, angio-ödem)

38 angiotensin II receptor (subtyp 1) antagonister (ARB). Minskar effekten av ang II på angiotensin II receptor subtyp 1 receptorn. Renin ökar, aldosteron sjunker. Betydelse av typ 2 receptorn? Bra som medicinsk behandling vid unilateral njurartärstenos, se upp vid bilateral. (inga, jfr med placebo snarare mindre!) Ej förstahandsmedel: betablockerare (sannolikt lite sämre effekt på hard endpoints) Hämmar sympatikus effekter på beta 1 receptorn, minskar cardiac output. Bra val vid samtidig migrän, takykardi eller angina pectoris. Sänker centralt blodtryck sämre än flera andra klasser av antihypertensiva preparat. (kalla händer och fötter, astma, mardrömmar, bradykardi, "tunga ben")

39 Övriga preparat, ej förstahandsval: alfablockerare Vasodilaterande via minskning av sympatikuseffekten på alfa 1 receptorn (nästäppa, ortostatism ge helst ej i monoterapi- ALLHAT studien ) Ingen bra endpointdokumentation jfr med tiaziddiuretika i ALLHAT studien. spironolakton Aldosteronantagonist. Bra vid hypokalemi, förstahandsval vid primär aldosteronism. (gynekomasti, impotens, hyperkalemi) Ingen hard endpoint-dokumentation vid hypertoni (men finns vid hjärtsvikt). eplerenone Ny och mer selektiv aldosteronantagonist (hyperkalemi). Ingen hard endpoint-dokumentation vid hypertoni men finns vid hjärtsvikt. Dyrt, men tappar snart patentet! alliskiren Reninhämmare, låg biotillgänglighet (mkt lite biverkningar). Inga hard endpoint resultat, liten erfarenhet än så länge, dyrt, ej rabatterat av TLV!. Ev. risk att ge ihop med andra "reninhämmare" Furosemid/loop diuretika. Inget egentligt hypertonipreparat alls, data saknas på blodtryckssänkande effekt. Ändå viktigt vid nedsatt njurfunktion. (Ingen hard endpointdokumentation)

40 Behandlingseffekter vid farmakologisk antihypertensiv behandling (vid måttlig hypertoni, effekterna större om allvarligare hypertoni, studierna har pågått i upp till ca 5 år och gäller oftast medelålders individer); Reduktion av stroke med ca 30-40%, hjärtsjukdom med ca 15-30% Övriga 70% då? - pga andra samtidiga riskfaktorer (kopplingen till det metabola syndromet)?

41 Behandlingsförslag/trappa 1. ACE hämmare (enalapril mg) alt ARB om biverkningar 2. Tiaziddiuretika (12-25 mg hydroklortiazid x 1) (äldre, osteoporos: 1) 1+2= enalapril comp 3. Kalciumhämmare (amlodipin 5-10 mg x 1) Enligt Accomplish-studien kan amlodipin + ACE hämmare vara bättre än hydroklortiazid + ACEhämmare. 4. Betablockad (atenolol mg x 1) Kommentar, steg 1 går utmärkt addera till 2 till 3 till 4 osv. Tillägg av ACE hämmare + ARB ger dock liten extra vinst på BT. 1+4 enbart = ineffektivt.

42 ACCORD Double 2 x 2 Factorial Design Lipid BP Placebo Fibrate Intensive Standard Intensive Glycemic Control Standard Glycemic Control , * * 94% power for 20% reduction in event rate, assuming standard group rate of 4% / yr and 5.6 yrs follow-up

43 ACCORD-Blood Pressure N=4733 type 2 diabetics Systolic blood pressure goals < 120 mmhg versus < 140 mmhg Primary outcome (composite): Nonfatal MI / stroke / CV death Mean follow-up: 4.7 years Many drugs/combinations provided to achieve goal BP according to randomized assignment

44 Mean # Meds Intensive: Standard: Average after 1 st year: mmhg Standard vs mmhg Intensive

45 Primary and Secondary Outcomes Intensive Events (%/yr) Standard Events (%/yr) HR (95% CI) p Primary 208 (1.87) 237 (2.09) 0.88 ( ) 0.20 Total Mortality 150 (1.28) 144 (1.19) 1.07 ( ) 0.55 Cardiovascular Deaths 60 (0.52) 58 (0.49) 1.06 ( ) 0.74 Nonfatal MI 126 (1.13) 146 (1.28) 0.87 ( ) 0.25 Nonfatal Stroke 34 (0.30) 55 (0.47) 0.63 ( ) 0.03 Total Stroke 36 (0.32) 62 (0.53) 0.59 ( ) 0.01

46 Hypertension Optimal Treatment (HOT): Outcomes in Patients With Diabetes

47 Systoliskt dygnssnitt (mmhg) Blodtryck hos patienter med typ 2 diabetes i primärvården (CARDIPP studien) maskerad hypertoni Kliniskt systoliskt blodtryck i sittande (mmhg)

48 CARDIPP Cardiovascular risk factors in patients with diabetes a prospective study in primary care

49 Methods - Patients 414 men and women consecutively recruited women n= 138, men n= 276 Age: years 15 different primary health care centers

50 Methods Nurse-recorded seated office blood pressure 24 hour ambulatory blood pressure (spacelab 90217) Central blood pressure applanation tonometry: SphygmoCor

51 Methods cont. Pulse wave velocity Tonometry in radial, carotid, femoral arteries Pulse wave analysis Pulse wave velocity b c a Time a = c-b PWV = distance / time

52 total cohort n=414 Clinic BP 130/80 mmhg n=314 Clinic BP <130/80 mmhg n=100 Nocturnal BP <120/70 mmhg n=70 Nocturnal BP 120/70 mmhg n=30

53 Masked nocturnal hypertension in T2DM Masked nocturnal hypertension M Wijkman et al. Diabetologia 2009 Clinic and nocturnal normotension p Age 62.2 ± ± Women 43 % 40 % ns Clinic BP (mmhg) Nocturnal BP (mmhg) Central BP (mmhg) Syst 121.8±4.9 Diast 72.1±6.0 Syst 125.7±8.9 Diast 72.4±5.9 Syst 117.6±13.9 Diast 74.0±9.1 Syst 119.4±6.9 Diast 70.7±6.0 Syst 106.1±6.6 Diast 61.2±4.9 Syst 110.4±16.4 Diast 69.7±9.6 ns ns < 0.01 < Aortic PWV (m/s) 10.2 ± ± LVMI (g/m 2 ) ± ±

54 Målblodtryck Diabetes (igen) Mål vid behandling förslagsvis < 130/80 mmhg baserat på interventionsstudier (fr.a. HOT, Advance ACCORD, HOPE). Detta gäller dock mottagningsblodtryck! användande av 24 timmars blodtryck samt hemblodtryck sannolikt effektivare för en enskild patient.

55 UKPDS: Effects of Tight vs Less- Tight Blood Pressure Control

56 Hazard Ratio Admission systolic blood pressure during chest pain and 1-year mortality Stenestrand, Wijkman Fredrikson, Nystrom JAMA Systolic blood pressure (mmhg) Hazard Ratios for systolic blood pressure (mmhg) adjusted for sex and smoking and stratified on age in ten categories. The line is based on fractional polynomials with powers -2 and -1. Dashed lines are 95% confidence intervals.

57 Admission systolic blood pressure during chest pain and 1-year mortality Stenestrand, Wijkman Fredrikson, Nystrom JAMA 2010 Cumulative 1-year mortality rate by Cox proportional-hazard analysis in patients with the diagnosis of diabetes at admission by quartiles (Q) of systolic BP corrected for gender, age, and smoking, n= Q1: < 128 mmhg; Q2: mmhg; Q3: mmhg; Q4: 163 mmhg.

58 The HYpertension in the Very Elderly Trial N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators ClinicalTrials.gov: NCT

59 The Trial: International, multi-centre, randomised double-blind placebo controlled Inclusion Criteria: Exclusion Criteria: Aged 80 or more, Standing SBP < 140mmHg Systolic BP; mmHg Stroke in last 6 months + diastolic BP; <110 mmhg, Dementia Informed consent Need daily nursing care Primary Endpoint: All strokes (fatal and non-fatal) + Perindopril 2 mg Indapamide SR 1.5 mg + Perindopril 4 mg Placebo Placebo Target blood pressure 150/80 mmhg + Placebo + Placebo M-2 M-1 M0 M3 M6 M9 M12 M18 M24 M60

60 Blood Pressure (mmhg) Blood pressure separation mmhg Median follow-up I 1.8 years 6 mmhg Follow-up (years) Placebo Indapamide SR +/- perindopril

61 All stroke (30% reduction) P=0.055

62 Total Mortality (21% reduction) P=0.019

63 Heart Failure (64% reduction) P<0.0001

64 Äkta refraktär hypertoni trippeldiuretika fungerar ofta när inget annat biter! men först: compliance? (mät s-ace) 24h ABP! trippeldiuretika: 1 tiaziddiuretika 2 loopdiuretika 3 kaliumsparare d.v.s. t.ex. enalapril comp 20/12,5 x 2 + lasix retard 60 mg + spironolakton 50 mg men se upp med kalium!

65 BT kontroll och risk för stroke MKC Weinehall J, 2002; Li Cairu, I Västerbotten projektet endast 1 stroke hos de 99 BT-beh med BT <140 / 90 mm Hg I Malmö kost cancer (n=28000) studien inträffade 86% av all stroke (n=402) hos de med högt BT 95% av all stroke (n=137) hos BT-beh inträffade hos de med BT >/ 140 / 90 mm Hg slutsats: minst 37% av all incident stroke beror på inadekvat BT kontroll % God BTkontroll <130/ / Ej god BTkontroll / H I SH Ospec 160/100 mm Hg

66 Kostnad vs. vinst av BTbehandling 37% av all stroke beror på inadekvat BT-kontroll och motsvarar en kostnad på 5,6 miljarder SEK/år (total kostnad för stroke= 15 miljarder) Antag: 1.36 miljoner otillräckligt behandlade svenska hypertoniker Detta ger ett utrymme för strokeprofylax på 11 kr/dag varvid behandlingskostnaden sparas in enbart i minskade strokekostnader Därutöver sparas kostnader in för alla övriga komplikationer! ALL ADEKVAT BT-BEHANDLING ÄR KOSTNADSBESPARANDE!! 66

67 Sammanfattning Ett relativt högt saltintag utgör grunden för högt blodtryck och kopplar starkt till hur mycket blodtrycket stiger med åldern i en population Terapiresistent hypertoni är inte alltid terapiresistent Blodtrycksbehandling är billigt Primär aldosteronism är mycket vanligare än man tidigare trott, screening görs med bestämning av renin och (ev.) aldosteron i plasma