Läkemedelsbehandling av gikt bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Läkemedelsbehandling av gikt bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Allmän bakgrund historia och naturalförlopp Ido Leden Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt Göran Lindahl Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt Meliha C. Kapetanovic, Mats Geijer Behandling av akut giktanfall Lennart Jacobsson Behandling av återkommande giktbesvär och tofi Mats Dehlin, Helena Forsblad d Elia Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:2016

2 Allmän bakgrund historia och naturalförlopp Ido Leden BAKGRUNDSDOKUMENTATION Sammanfattning Podager, det klassiska giktanfallet, beskrevs redan under antiken och giktsjukdomens naturalförlopp är välkänt. I över 75 % av fallen kommer den första attacken i stortåns grundled. Så småningom drabbas allt fler leder och även extraartikulära strukturer. Efter i medeltal tio år utvecklas i obehandlade fall ett kroniskt toföst stadium som kännetecknas av uratutfällningar i mjukdelar och leder. Män drabbas betydligt oftare än kvinnor, relationstal på 2:1 till 7:1 har angivits. Gikt finns i alla folkgrupper och insjuknandet sker vanligen i medelåldern. Prevalensen hos män har uppskattats vara 0,5 2,8 % och hos kvinnor 0,1 0,6 %. Prevalensen ökar hos bägge könen med stigande ålder. Incidensen har fördubblats under de sista decennierna, vilket har flera orsaker. Hyperurikemi (förhöjda nivåer av urat i blod) är den enskilt viktigaste riskfaktorn för att en giktattack ska utlösas. I populationer med hyperurikemi är det bara % som någon gång får symtomgivande gikt. Urat utsöndras via njurarna och förhöjda uratkoncentrationer i blod kan bero på antingen ökad tillförsel eller minskad utsöndring av urat, eller bådadera. Man brukar tala om primär och sekundär gikt, beroende på vad som orsakar hyperurikemin. Vid primär hyperurikemi och gikt, även kallad idiopatisk eller endogen gikt, anses omkring 10 % av fallen främst bero på ökad syntes av urinsyra. Minskad utsöndring anses hos cirka 90 % av patienterna vara ensam eller bidragande orsak till primär hyperurikemi och gikt. Om hyperurikemi och gikt är en följd av annan sjukdom eller läkemedelsbehandling föreligger sekundär gikt. Ny kunskap finns om giktsjukdomens patofysiologi och detta har redan medfört effektivare behandlingsmöjligheter. Inledning Podager, det klassiska giktanfallet, kännetecknas av en akut inflammation i stortåns grundled. Smärtan, oförklarlig och plötslig, kan snabbt bli olidligt intensiv. Sjukdomen är känd sedan antiken (1). Hippokrates, läkekonstens fader, konstaterar kort och koncist i en av sina aforismer (VI: 49): Hos podagersjuka lägger sig inflammationen och försvinner sjukdomen inom 40 dagar. Podager härleds från grekiskans pous = fot och agra = anfall. Giktbegreppets etymologi är mera oklar. Sannolikt är grunden latinets gutta = droppe. Under antiken ansågs sjukdomar bero på felaktig sammansättning av kroppsvätskorna (fyrsaftsläran), sjuklig vätska droppade från hjärnan in i lederna. Giktsjukdomens naturalförlopp är välkänt sedan den tid då kausal behandling saknades (2 5). Det är framför allt medelålders män som drabbas. Hippokrates låter oss veta: En kvinna får ej podager, så länge hon har sin menstruation (VI: 29). I över 75 % av fallen kommer den första attacken i stortåns grundled. Så småningom drabbas allt fler leder och även extraartikulära strukturer. Kronisk tofös gikt Efter i medeltal tio år utvecklas i obehandlade fall ett kroniskt toföst stadium som kännetecknas av uratutfällningar i mjukdelar och leder. Giktknutor, tofi, kan bildas i synovia, subkondralt ben, olekranonbursa och subkutan vävnad längs leders extensorsidor. Det klassiska stället är utmed ytterörats kant. Graden och hastigheten av tofibildningen är korrelerad till hyperurikemins nivå. Hos obehandlade giktsjuka utvecklas i % av fallen uratkonkrement i urinvägarna. I svåra fall leder detta till uratnefropati med njurinsufficiens och ibland terminal njursvikt. Förr var detta en vanlig dödsorsak hos giktsjuka. Konkrementbildningens svårighetsgrad är också korrelerad till hyperurikemins nivå. Det klassiska giktanfallet kännetecknas av en akut inflammation i stortåns grundled Epidemiologi Män drabbas betydligt oftare än kvinnor, relationstal på 2:1 till 7:1 har angivits (2,5). Den manliga dominansen anses bero på att kvinnor i fertil ålder i genomsnitt har µmol lägre serumuratnivå än män då östrogen främjar uratutsöndringen i njurarnas tubulisystem. Gikt finns i alla folkgrupper och insjuknandet sker vanligen i medelåldern. Det är sällsynt med gikt hos barn, premenopausala kvinnor och män under 30 år. Prevalensen hos män har uppskattats vara 0,5 2,8 % och hos kvinnor 0,1 0,6 % (2,5). Prevalensen ökar hos bägge könen med stigande ålder. Incidensen har fördubblats under de sista decennierna, vilket har flera orsaker. Några sådana är stigande medelålder, ökande förekomst av övervikt och metabolt syndrom samt tilltagande användning av låg dos acetylsalicylsyra (ASA) (6). Samtliga faktorer är hyperurikemidrivande, se nedan. Det tycks också bli allt vanligare med fall av refraktär gikt (treatment-failure gout), vilket innebär att man inte lyckas sänka uratnivåerna i blod hos en patient och att denna därför drabbas av återkommande giktattacker och tilltagande tofibildning. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:

3 Figur 1. Purinmetabolism. Från referens 5, återpublicerad med tillstånd från Studentlitteratur. Tillförsel via cellkärnor m.m. med kosten (inälvsmat) Nybildning för uppbyggnad av cellkärnornas nukleinsyror m.m. Nedbrytning av nukleinsyror m.m. som oftast återfinns i tofi. Vid lägre ph bildas fri urinsyra, som är mindre löslig än uratjonen och därför har tendens att kristalliseras. Urat utsöndras via njurarna (Figur 2). Förhöjda uratkoncentrationer i blod kan bero på antingen ökad tillförsel eller minskad utsöndring av urat, eller bådadera. Ökad tillförsel kan vara en följd av ökad produktion i kroppen eller ökat intag med födan (särskilt inälvsmat, till exempel lever och njure är rik på puriner). Minskad elimination är kopplad till de faktorer som styr uratets utsöndrig via njurarna. Puriner Hypoxantin Xantin Urat Allantoin Xo Xo Urikas Puriner tillförs via födan men bildas framför allt vid uppbyggnad och nedbrytning av nukleinsyror. Xantinoxidas (Xo) är det enzym som i två steg oxiderar puriner via hypoxantin och xantin (lättlösliga) till urat (svårlösligt) som utsöndras i urinen. Urikas är det enzym som omvandlar urinsyra till lättlösligt allantoin. Bland däggdjuren är det bara människan och enstaka apor som saknar urikas och som därför kan få gikt (5,6). Allopurinol och febuxostat hämmar effekten av xantinoxidas och därmed bildas mindre mängder urinsyra. Patofysiologi Hyperurikemi Hyperurikemi är den enskilt viktigaste riskfaktorn för att en giktattack ska utlösas. Risken för uratutfällning i leder är direkt korrelerad till graden av hyperurikemi. En serumuratnivå på 360 µmol/liter innebär att blodet är mättat med urat/urinsyra. Vid högre nivåer föreligger övermättnad (hyperurikemi). Enligt fysikalkemiska principer ökar risken för kristallisation ju mer övermättad en lösning är. När uratkristaller utfälls triggas momentant ett flertal olika inflammatoriska mekanismer, framför allt IL (interleukin)-1βfrisättning, med smärta och inflammation som följd. Hyperurikemi i sig har tidigare ansetts oskadlig. Idag diskuteras om den kan ge olika typer av organpåverkan. Det är först i samband med kristallisation som tydliga patologiska processer startas. Den individuella förmågan att hålla urat/urinsyra i löst form varierar och än saknas mycket kunskap om de olika stabiliserande och destabiliserande system som finns i blod och vävnader. I populationer med hyperurikemi är det bara % som någon gång får symtomgivande gikt. Man brukar tala om primär och sekundär gikt, beroende på vad som orsakar hyperurikemin. Denna kan ha ett flertal orsaker. Urinsyra är slutsteget i purinmetabolismen (Figur 1). Människan och enstaka apor är de enda däggdjur som drabbas av gikt då de under utvecklingens gång förlorat enzymet urikas och därmed förmågan att oxidera urinsyra till lättlösligt allantoin. Urat är blodets dominerande antioxidant och det är möjligt att bibehållna uratnivåer medfört evolutionära fördelar i form av effektivare reglering av blodtryck och smärttrösklar. Urinsyra (2,6,8-trioxipurin) är en svag syra, som vid blodets normala ph mest uppträder som envalent uratjon, huvudsakligen natriummonourat. Det är denna substans Primär gikt (endogent orsakad) Ökad syntes av urinsyra I omkring 10 % av fallen anses primär hyperurikemi och gikt främst bero på ökad syntes av urinsyra. Hos knappt 10 % av giktpatienterna föreligger kända enzymdefekter. Ett sådant exempel är brist på HGPRT:as (hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas) som är nödvändigt för återanvändningen av purinbaserna hypoxantin och guanin. Avsaknad av enzymet ger upphov till Lesch-Nyhans syndrom som debuterar i tidig ålder. Utöver hyperurikemi med gikt och njursten har dessa patienter även neurologiska symtom i form av efterblivenhet, spasticitet, koreoatetos och benägenhet för självskadebeteende. Minskad utsöndring av urinsyra Minskad utsöndring av urinsyra anses hos cirka 90 % av patienterna vara ensam eller bidragande orsak till primär hyperurikemi och gikt. Ny kunskap om urattransporten genom tubuli har identifierat specifika transportmolekyler. Den första som upptäcktes fick beteckningen URAT-1. Ytterligare kunskap behövs dock för full förståelse av de faktorer som ger upphov till minskad utsöndring i fall med primär gikt. Renala regulatorer för uratreabsorption kan bli ett framtida mål för behandling. Hyperurikemi är den viktigaste riskfaktorn för att utlösa en giktattack Sekundär gikt (förvärvad som följd av annan sjukdom eller läkemedelsbehandling) Ökad syntes av urinsyra kan vara sekundär till ett flertal sjukdomstillstånd vilket ger sekundär hyperurikemi och gikt (5,6). Det gäller framför allt sjukdomstillstånd med ökad cellnybildning och cellsönderfall, som exempelvis blodsjukdomar (myelo- och lymfoproliferativa tillstånd, polycytemi), maligna tumörer och psoriasis. Minskad utsöndring föreligger som sekundär följd till ett stort antal njursjukdomar där nedsatt njurfunktion föreligger. Alkohol och dietfaktorer Alkoholens betydelse vid sekundär gikt är välkänd. Vid alkoholintag minskar den renala utsöndringen av urinsyra, huvudsakligen på grund av konkurrerande laktatutsöndring 36 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:2016

4 (Figur 2). Laktat bildas i ökad mängd vid leverns nedbrytning av alkohol. Under denna process bildas också en ökad mängd adenosinmonofosfat (AMP), vilket snabbt bryts ner till urinsyra. Inälvsmat som lever och njure är rik på puriner, som vid degradering leder till ökad uratnivå i blod. Överviktiga personer har oftare hyperurikemi än andra. Metabolt syndrom i olika former är som regel associerat med förhöjd uratnivå i blod. Mekanismerna är inte klarlagda, men det totala proteinintaget är sannolikt en avgörande faktor. Diuretika (framför allt tiazider) ger sekundär hyperurikemi (Figur 2). Äldre kvinnor med mångårig diuretikamedicinering kan utveckla en särskild klinisk bild. De får uratutfällning i fingrarnas ytterleder (Figur 3). Salicylika i låg dos ( 2 g/dag) ger hyperurikemi (Figur 2). Däremot har salicylsyra i högre doser en viss urikosurisk effekt till följd av att reabsorptionen då också påverkas. Figur 3. Akut DIP (distal interfalangealled)-ledsartrit till följd av utfällda uratkristaller. Vid alkoholintag minskar njurarnas utsöndring av urinsyra Läkemedel och toxiska substanser Bly hämmar utsöndringen av urinsyra. Medvetenheten om förgiftningsrisker har minskat den yrkesmässiga exponeringen. Bly i dryckesbägare löses upp av starkviner. Här finns alltså ytterligare en faktor som ökar risken för giktanfall. Alkohol och bly är båda välkända riskfaktorer för giktanfall, vilket avspeglas i begreppen portvinstå och saturnine gout. Uratkristallerna är ansamlade och fullt synbara som en vit tandkrämsliknande substans. I polarisationsmikroskop ser man att denna substans består av en tät matta av nålformade uratkristaller. Foto: Ido Leden. Figur 2. Filtration, återresorption och sekretion av urat i njurarna. Från referens 5, återpublicerad med tillstånd från Studentlitteratur. Återreception Blockeras av probenecid Sekretion Blockeras av tiazider salicylsyra alkoholtillförsel Urat i blodet filtreras Tubulusdelen Glomerulusdelen Inflammation och inflammasom Alltsedan antiken har hypoteser framlagts om varför ledinflammationen vid gikt så ofta är nattlig och lokaliserad till stortåns grundled. Än idag finns inga säkra svar men tänkbara förklaringar kan vara den lägre kroppstemperaturen under natten, nattlig relativ dehydrering och sänkta kortisolnivåer. Antoni van Leeuwenhoek ( ), mikroskopets uppfinnare, undersökte giktknölar, tofi, och fann att dessa bestod av långa sylvassa föremål, som han liknade vid bitar från en hästsvans klippta till längder motsvarande en sjättedels engelsk tum (Figur 4). Han tyckte att dessa spetsiga föremål mycket väl kunde förklara smärtan, men det förbryllade honom att den upphörde efter några veckor. Tofi försvann ju inte! Figur 4. Antoni van Leeuwenhoeks teckning av uratkristaller. (Leeuwenhoek 1684, se [1]). I glomerulus filtreras merparten av urat i blodet ut i proximala tubuli där det mesta återresorberas, via specifika URAT-1-transportörer, för att sedan mer distalt aktivt återutsöndras i tubuli. Probenecid blockerar återresorptionen varigenom uratutsöndringen ökar och serumurat sjunker. Alkohol och vissa läkemedel blockerar sekretion varvid uratutsöndringen minskar och serumurat stiger. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:

5 Engelsmannen Alfred B. Garrod ( ), som ibland kallats den moderna reumatologins fader, visade 1848 att giktsjuka har förhöjda nivåer av urat i blod (hyperurikemi). Han konstruerade också ett semikvantitativt test (Garrods trådtest) för bestämning av uratnivåer i blod. Detta är ett av de första exemplen på tillämpad laboratoriemedicin. Vid testning blandas serum med ättiksyra och i denna lösning doppas en tunn ulltråd. Eventuell urinsyra utfälls inom ett till två dygn på tråden. Ju högre urathalt desto fler kristaller bildas. Vid mikroskopi av material från tofi och giktdrabbade leder klarlade Garrod att utfällt material bestod av urinsyra. Han förutsade också att detta ämne var orsaken till de akuta ledinflammationerna. Det skulle dock dröja ytterligare drygt 100 år innan denna kunskap blev allmängods och allmänt accepterad. År 1961 visade amerikanerna David McCarty och Joseph Hollander att uratkristaller lätt kunde påvisas i ledexsudat från giktsjuka med hjälp av polarisationsmikroskop. Både de och andra visade senare också experimentellt att giktkristaller triggar ett flertal inflammationskaskader. Idag vet vi att IL-1β-frisättning är en central mekanism i denna process, med smärta och inflammation som följd (7). I kroppens fagocyterande celler finns ett proteinkomplex, som fått namnet inflammasom. Detta har betydelse för att upprätthålla kroppens immunologiska jämvikt. En del av inflammasomen utgörs av enzymet kaspas-1 som, via spjälkning av prosubstans, inducerar bildning av aktivt IL-1β, vilket är ett av kroppens mest potenta stimuli av inflammation. Referenser 1. Leden I. Ledgångsreumatism och gikt En historisk återblick. Sydsvenska medicinhistoriska sällskapets årsskrift 1981;18: Choi HK. Gout. B. Epidemiology, pathology and pathogenesis. I: Primer on the rheumatic diseases, 13th ed. (Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White P, red.). New York: Springer, 2008: Choi HK, Niu J, Neogi T, et al. Nocturnal risk of gout attacks. Arthritis Rheumatol 2015;67: Edwards NL. Gout. A. Clinical features. I: Primer on the rheumatic diseases, 13th ed. (Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White P, red.). New York: Springer, 2008: Leden I. Kristallartriter. I: Reumatologi (Klareskog L, Saxne T, Enman Y, red.). Lund: Studentlitteratur, 2011: Andersson HI, Leden I. Increased serum uric acid a marker of nongouty widespread pain? A study of female patients with inflammatory and non-inflammatory pain. Scand J Rheumatol 2006;35: So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008;10: Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 38 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:2016

6 Livsstil och förebyggande åtgärder vid gikt Göran Lindahl BAKGRUNDSDOKUMENTATION Sammanfattning Individer med hyperurikemi och gikt bör stimuleras att minimera alkoholintag, särskilt intag av öl långsamt minska vikten vid övervikt regelbundet ägna sig åt fysisk aktivitet utan överdriven muskelbelastning iaktta viss återhållsamhet med intag av animaliskt protein undvika drycker sötade med fruktos och majssirap. Patientens läkare bör sträva efter att livslångt hålla patientens uratnivå i plasma väl under 360 μmol/l undvika att ordinera diuretika om övrig sjuklighet tillåter, vid hypertoni kan losartan användas vid hyperlipidemi överväga atorvastatin eller fenofibrat som förstahandsmedel undvika behandling med lågdos acetylsalicylsyra om indikationen inte är starkare än skälen att minska uratnivån. När en vätska är mättad med ett löst salt har saltet nått sitt löslighetsmaximum och då finns förutsättningar för kristallutfällning. Löslighetsmaximum för urat i kroppsvätska är ungefär 360 µmol/l, det vill säga klart under de övre referensvärdena för urat i serum. Förutsättning för kristallutfällning och därmed gikt finns alltså även med uratnivåer inom referensområdet. Det har visats att ungefär 40 % av alla fall med akut giktartrit har normalt serumurat, det vill säga inom det lokala laboratoriets referensintervall. Förståelse för detta är av största vikt vid diagnostik och behandling av gikt. Förebyggande behandling vid gikt syftar till att hålla urinsyranivån så låg att risken för kristallutfällning minimeras det vill säga lägre än 360 µmol/l livslångt (1,2). Gikt innebär artrit orsakad av utfällning av uratkristaller i leder eller mjukvävnad Inledning Vid ställningstagande till primärprevention och eventuell sekundärprevention med uratsänkande åtgärder måste hyperurikemi klart särskiljas från gikt. Hyperurikemi innebär att individen har en uratnivå som överstiger det lokala laboratoriets övre referensvärde. Nuvarande referensvärden varierar lite för olika laboratorier, men är ofta omkring µmol/l för män samt µmol/l för kvinnor före menopaus och µmol/l efter menopaus. Detta är således befolkningsstatistik utan hänsyn till de kemiska egenskaperna för urat i den levande organismen. Gikt innebär artrit orsakad av utfällning av kristallint urat i leder eller i mjukvävnad, så kallade tofi. Giktdiagnosen är således inte definierad utifrån urinsyranivån i kroppsvätskorna. Primärprevention Primärprevention innebär förebyggande åtgärder för att förhindra uppkomst av sjukdom innan symtom uppstår. På populationsnivå är strävan mot en normalviktig befolkning med måttligt protein- och alkoholintag de primärpreventiva åtgärder som står till buds. På individnivå kan det vara aktuellt med primärprevention vid idiopatisk gikt då det finns en ärftlig defekt i urinsyrametabolismen. Idiopatisk gikt ska misstänkas om flera släktingar utan anmärkningsvärda livsstilsfaktorer eller urathöjande läkemedelsbehandling drabbas i unga år. De har då ofta någon enzymdefekt eller kromosomavvikelse, se exempel i Tabell I. Tabell I. Urval av defekter vid idiopatisk gikt. Exempel på enzym- eller genförändring Variant av GLUT9-genen Skadad gen på den korta armen av kromosom 16 Nukleotidskifte i genen för hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas på den långa armen av kromosom 10 Kliniskt tillstånd Ökad risk för dietär gikt bland maorier Familjär juvenil hyperurikemisk nefropati Lesch-Nyhans syndrom Homozygoti av genen för metylentetrahydrofolatreduktas Glukos-6-fosfatasbrist Adenosin-deaminasbrist Purin-nukleosid-fosforylasbrist INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:

7 Sekundärprevention Sekundärprevention kan ske med justering av livsstilsfaktorer och med farmakologisk behandling. Vad gäller de farmakologiska åtgärderna behandlas detta i bakgrundsdokumentet Behandling av återkommande giktbesvär och tofi (sid. 51). Alkohol Den viktigaste preventiva åtgärden är måttlighet eller avstående från alkohol. Alkoholen spelar en roll vid utveckling av hyperurikemi genom att det vid metabolism av etylalkohol bildas laktat, vilket kompetitivt hämmar utsöndring av urat i distala tubuli. All alkohol oavsett typ har samma effekt (3), men öl har en negativ särställning genom att innehålla både alkohol och puriner, ett förstadium i urinsyrametabolismen. Risken för att få gikt stiger långsamt linjärt med alkoholintaget upp till ett dagligt bruk av ett drygt standardglas vin eller en burk starköl, vilket motsvarar ungefär 15 g absolut alkohol. Giktincidensen ökar drastiskt när det dagliga intaget överstiger 2,5 standardglas vin eller motsvarande antal burkar starköl (3). Giktpatienter bör alltså i preventivt syfte minimera sitt alkoholintag, särskilt sin ölkonsumtion. Den viktigaste preventiva åtgärden är måttlighet eller avstående från alkohol Läkemedel att undvika Lågdos acetylsalicylsyra Ett flertal läkemedel hämmar njurens utsöndring av urat. Några av dessa har mycket stor användning i befolkningen, såsom lågdos acetylsalicylsyra (ASA) och diuretika, se Faktaruta 1. Redan vid ASA-doser på 75 mg/dygn påverkas njurens förmåga att hantera urat hos äldre, främst hos dem som använder diuretika (4). Detta bör leda till eftertanke och nytta/risk-analys när ASA rutinmässigt ordineras som profylax vid olika kardiovaskulära tillstånd. Faktaruta 1. Läkemedel som höjer uratnivån. Acetylsalicylsyra i låga doser (< 2 g/dygn) Tiaziddiuretika Furosemid Ciklosporin Takrolimus Litium Fenylbutazon Etambutol Nikotinsyra Diuretika Användning av tiaziddiuretika och furosemid förhöjer uratnivån genom att försämra uratsekretionen i distala tubuli. Det är visat att både hypertoni och hjärtsvikt i sig höjer uratnivån, vilket accentueras om diuretika väljs som behandling. Vid gikt hos individer med kardiovaskulär sjukdom bör således pågående diuretikaterapi omvärderas och om möjligt bytas ut till annan läkemedelsbehandling som inte höjer uratnivån. Litium Litium påverkar uratutsöndringen i njuren negativt, men även den maniska fasen av bipolär sjukdom i sig tycks orsaka en förhöjd uratnivå (5). Läkemedel hos transplanterade individer Transplanterade individer behandlade med ciklosporin löper ökad risk för hyperurikemi och gikt på grund av substansens negativa påverkan på njurens uratsekretion i distala tubuli (6). I denna patientgrupp är många även ordinerade azatioprin vilket metaboliseras via 6-merkaptopurin till tiourinsyra, katalyserat av xantinoxidas. Eftersom allopurinol hämmar xantinoxidas finns risk för ackumulering av 6-merkaptopurin och därmed utveckling av benmärgsdepression. Allopurinol bör således ges med reducerad azatioprindos, eller azatioprin ersättas med annat immunosuppressivt läkemedel. Giktprofylax med lågdos kolkicin är olämpligt hos transplanterade då risken för kolkicinmyopati förefaller ökad (7). Kostfaktorer Ett högt intag av kött- och fiskproteiner men inte av mjölk-, ägg- och växtproteiner ger ökad uratproduktion genom metabolism av purinerna adenin och guanin. Mot denna bakgrund har det genom åren utvecklats en rad dietråd med födoämnen som bör undvikas av individer med gikt, se Faktaruta 2. Dessa råd hade stor betydelse innan läkemedel som sänker urat började användas. Jämfört med dessa substanser har dock dieten liten effekt (8), men kan fortfarande ha sin plats i terapiarsenalen när läkemedel inte tolereras eller av olika skäl inte kan användas i tillräckligt höga doser. Drycker och sötsaker sötade med fruktos eller majssirap bör undvikas då det bidrar till hyperurikemi genom att öka ATP-katabolismen (9). Efter några artiklar i dagspressen 2009 florerar uppgifter om att gikt skulle kunna behandlas med C-vitamin i höga doser. Studien som refereras visade att C-vitamin sänkte uratnivåerna hos friska försökspersoner. I en senare studie har det dock visats att C-vitamin inte sänker uratnivåerna hos personer med hyperurikemi, vare sig om de samtidigt använde allopurinol eller inte (10). Faktaruta 2. Tidigare dietråd vid hyperurikemi, födoämnen som skulle undvikas. Stora köttmängder Inälvsmat Fisk och skaldjur Baljväxter Spenat Grovt bröd Alkohol Öl 40 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:2016

8 Övervikt Stor kroppsmassa, vare sig det gäller stor muskelmassa eller fetma (11), leder till hyperurikemi. Ofta är det samma överviktiga individer med det metabola syndromet som har flera oberoende riskfaktorer för gikt, såsom hyperlipidemi, hypertoni, för högt alkoholintag och medicinering med lågdos ASA och diuretika. Vid BMI (body mass index) på 30 kg/m 2 är den relativa risken att få gikt ungefär dubblerad jämfört med BMI under 25 kg/m 2. Vid ännu högre kroppsvikt stiger den relativa risken snabbt. Vid BMI på 35 kg/m 2 är risken cirka fyra gånger högre än hos normalviktiga. Viktreduktion bör stimuleras för att reducera uratnivån. Viktreduktionen bör dock ske långsamt för att inte ge en ökad cellnedbrytning och därmed ökat antal artritepisoder. Fysisk aktivitet Kortvarig kraftig muskulär aktivitet höjer uratnivån, medan mer modest regelbunden aerob träning sänker nivån och ska uppmuntras (12). Dehydrering ska undvikas vid fysisk aktivitet. ska åtgärdas med eller utan läkemedel, då hyperurikemi kan ses som markör med möjlig kausal påverkan vid interstitiell njursjukdom och kardiovaskulär sjukdom (16,17). Renala synpunkter Flera studier har visat att urinsyranivån i serum är en oberoende riskfaktor för framtida nedsatt njurfunktion (18,19), medan andra studier inte har kunnat bekräfta ett sådant samband (20). Allopurinol har en biverkningsfrekvens på cirka 11 %, varav de flesta biverkningarna är milda, men sammanställning av terapeutiska vinster och risker med att sänka asymtomatisk hyperurikemi ger motsägelsefulla resultat, varför det är för tidigt att utfärda några allmänna riktlinjer (21). Sjukdomar med en ökad cellomsättning är associerade med gikt Urathöjande komorbiditet Sjukdomar med en ökad cellomsättning är associerade med gikt genom att den förhöjda cellnedbrytningen ökar belastningen med puriner som förstadium till urat. Vanligast bland dessa sjukdomar är psoriasis med kraftig plackbildning. Det har dock nyligen ifrågasatts om psoriasis per se är en oberoende riskfaktor för hyperurikemi, eller om fyndet endast speglar att det metabola syndromet är vanligt vid psoriasis (13). Det är inte visat att intensiv behandling och därmed minskad plackbildning reducerar risken för nya giktattacker. Ökad uratbildning på grund av vävnadssönderfall med frigjorda proteiner förekommer även vid stor kirurgi och vid cytostatikaterapi av tumörer. Cytostatikaterapi av solida tumörer förväntas således ge en kraftig ökning av uratnivån tumor lysis syndrome. Här är det indicerat att ge profylaktisk uratsänkande behandling parallellt med behandling av neoplasmen. Bör hyperurikemi utan gikt åtgärdas? Typindividen för hyperurikemi är en person som alla läkare träffar, det vill säga en individ med övervikt, hypertoni och ytterligare kardiovaskulär sjukdom som behandlas med något diuretikum samt lågdos acetylsalicylsyra och samtidigt har ett högt alkoholintag. Man bör då överväga om hyperurikemin ska åtgärdas på annat sätt än att stimulera till långsam viktreduktion, minska alkoholintaget och om möjligt byta ordinerade läkemedel till alternativ som inte höjer uratnivån. Tidigare var inställningen att asymtomatisk hyperurikemi inte behöver behandlas med hänvisning till att incidensen av gikt stiger påtagligt först vid uratnivåer över cirka 550 µmol/l, att njurfunktionen inte skulle påverkas av lång tids hyperurikemi (14) samt att risken för biverkningar av allopurinol inte är försumbar (15). Under senare år har det dock framkommit argument för att hyperurikemi utan gikt Kardiovaskulära synpunkter Flera studier har visat en association mellan hyperurikemi och högt blodtryck, där hög uratnivå är en oberoende riskfaktor för hypertoniutveckling, särskilt hos yngre. Det finns dock ännu inte tillräcklig evidens för att allmänt rekommendera uratsänkande terapi vid hypertoni utan gikt (22). Ateroskleros med perifer kärlsjukdom, hjärtsvikt, liksom förekomsten av stroke, är förhöjd i populationer med de högsta uratnivåerna och bland personer med gikt är prevalensen för hjärtinfarkt så hög som 14 %. Mekanismen är ännu inte helt klarlagd. Urat kan vara en riskmarkör, en delorsak vid kardiovaskulär sjukdom, eller bådadera (23). En teoretisk modell är framtagen för att beräkna förekomsten av vaskulära händelser om man i en hypotetisk kohort med 50-åriga hyperurikemiska män skulle behandla alla med allopurinol, respektive bara dem med symtom. I modellen behövde man behandla 20 individer för att förhindra en kardiovaskulär händelse (24). Effekten stöds av en prospektiv fall-kontrollstudie (25) där giktpatienter med uratsänkande terapi reducerade den kardiovaskulära mortaliteten med 71 % och all mortalitet sjönk med 50 %. Terapeutiska studier är ännu så länge få och ger inte stöd för en allmän rekommendation att generellt sänka uratnivåerna vid kardiovaskulär sjukdom. Däremot kan hänsyn tas till höga uratnivåer vid val av läkemedel mot kardiovaskulär sjukdom. Losartan kan vara ett alternativ till tiazider hos hypertonipatienter med hyperurikemi. Det är visat att angiotensin- II-antagonisten losartan till skillnad från tiazider och ACEhämmaren enalapril har en mild urinsyrasänkande effekt (26). Spironolakton sänker den renala uratutsöndringen men hämmar samtidigt den endogena uratbildningen, varför nettoeffekten blir att serumnivån inte påverkas (27). En hög andel av individer med hyperurikemi och kardiovaskulär sjukdom har farmakologisk behandling mot hyperlipidemi. För dessa kan det vara en fördel att välja atorvastatin eller fenofibrat. Båda substanserna har en känd uratsänkande effekt vilket inte är fallet för simvastatin (28 30). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:

9 Referenser 1. Perez-Ruiz F, Lioté F. Lowering serum uric acid levels: what is the optimal target for improving clinical outcomes in gout? Arthritis Rheum 2007;57: Khanna D, et al American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012;64: Neogi T, et al. Alcohol quantity and type on risk of recurrent gout attacks, an internet-based case-crossover study. Am J Med 2014;127: Caspi D, et al. The effect of minidose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43: Muti M, et al. Serum uric acid levels and different phases of illness in bipolar I patients treated with lithium. Psychiatry Res 2015;225: Marcén R, et al. Impairment of tubular secretion of urate in renal transplant patients on cyclosporine. Nephron 1995;70: Gruberg L, et al. Acute myopathy induced by colchicine in a cyclosporine treated heart transplant recipient: possible role of the multidrug resistance transporter. Transplant Proc 1999;31: Emmerson BT. The use of xanthine oxidase inhibitor, allopurinol, in the control of hyperuricaemia, gout and uric acid calculi. Aust Ann Med 1969;16: Kedar E, Simkin PA. A perspective on diet and gout. Adv Chronic Kidney Dis 2012;19: Stamp LK, et al. Clinically insignificant effect of supplemental vitamin C on serum urate in patients with gout: a pilot randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2013;65: Chen JH, et al. Impact of obesity and hypertriglyceridemia on gout development with or without hyperuricemia: a prospective cohort study. Arthritis Care Res 2013;65: Lamina S, Okoye G. Effects of aerobic exercise training on psychosocial status and serum uric acid in men with essential hypertension: a randomized controlled trial. Ann Med Health Sci Res 2012;2: Lai YC, Yew YW. Psoriasis and uric acid: a population-based cross-sectional study. Clin Exp Dermatol Dec 8. doi: /ced [Epub ahead of print] 14. Berger L, Yü T-F. Renal function in gout. IV. An analysis of 524 gouty subjects including long-term follow-up studies. Am J Med 1975;59: Hande KR, et al. Severe allopurinol toxicity. Am J Med 1984;76: Sattui SE, et al. Comorbidities in patients with crystal diseases and hyperuricemia. Rheum Dis Clin N Am 2014;40: Johnson RJ, et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease and renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33: Bose B, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2014;29: Wang H, et al. Effects of urate-lowering therapy in hyperuricemia on slowing the progression of renal function: a meta-analysis. J Ren Nutr 2013;23: Nacak H, et al. Uric acid is not associated with decline in renal function or time to renal replacement therapy initiation in a referred cohort of patients with Stage III, IV and V chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2015;30: Dousdampanis P, et al. Hyperuricemia and chronic kidney disease: an enigma yet to be solved. Ren Fail 2014;36: Gois PH, Souza ER. Pharmacotherapy for hyperuricemia in hypertrensive patients. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):CD Wu AH, et al. Relation of serum uric acid to cardiovascular disease. Int J Cardiol pii: S (15) doi: /j.ijcard [Epub ahead of print] 24. Akkineni R, et al. Treatment of asymptomatic hyperuricemia and prevention of vascular disease: a decision analytic approach. J Rheumatol 2014;41: Jiunn-Horng C, et al. Effect of urate-lowering therapy on the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with gout: a case-matched cohort study. J Rheumatol 2015;42: Lacourciere Y, et al. Long-term comparison of losartan and enalapril, alone and with a diuretic, on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000;58: Roos JC, et al. Changes in intrarenal uric acid handling during chronic spironolactone treatment in patients with essential hypertension. Nephron 1982;32: Harvengt C, et al. Hypolipidemic and hypouricemic action of fenofibrate in various types of hyperlipoproteinemias. Artery 1980;7: De Rosa G, et al. Plasma uric acid concentrations are reduced by fenofibrate: A systematic review and meta-analysis of randomized placebocontrolled trials. Pharmacol Res 2015;102: Milionis HJ, et al. Effect of statin treatment on uric acid homeostatis in patients with primary hyperlipidemia. Am Heart J 2004;148: Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 42 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:2016

10 Klinisk bild och bilddiagnostik vid gikt Meliha C. Kapetanovic, Mats Geijer Sammanfattning En akut giktattack utlöses av utfällning av uratkristaller i eller kring en led. Typiskt börjar en giktartrit plötsligt, ofta nattetid, med en intensiv värk i stortåns grundled (podager, portvinstå ). Leden och vävnaden kring leden är röd, varm, svullen och kraftigt ömmande. Vanligen drabbas leder i de nedre extremiteterna. Upprepade giktattacker kan komma i intervall om några veckor till månader och år. Hyperurikemi är den största riskfaktorn för gikt. Utfällning av uratkristaller leder så småningom till bildning av giktknutor (tofi) som är patognomona för gikt. Gold standard för giktdiagnos är identifiering av intracellulära, nålformade urinsyrakristaller i ledvätska. När aspiration av ledvätska inte är möjlig kan diagnosen misstänkas på typiska kliniska symtom som podager, förekomst av tofi, snabbt svar på kolkicin eller karakteristiska fynd vid bilddiagnostik. Röntgenundersökning uppvisar ofta typiska förändringar men dessa tar lång tid att utveckla. För tidig diagnostik kan ultraljudsundersökning eller datortomografi med dubbelenergiteknik användas, och båda dessa metoder kan användas för terapikontroll och undersökning av regress av urinsyrautfällningar. Klinisk bild Akut gikt Utfällning av urinsyra i kristallin form i leder eller mjukdelar kring lederna utlöser en akut giktattack. Risken att detta sker ökar när urinsyranivåerna i blodet stiger över mättnadspunkten (1,2). En typisk giktartrit börjar plötsligt, ofta nattetid, med en intensiv vilovärk i stortåns grundled (podager, portvinstå ). Leden och vävnaden kring leden är röd, varm, svullen och kraftigt ömmande. Smärtan förvärras påtagligt vid rörelse. Den kliniska bilden förklaras av en Figur 1. Akut giktartrit i stortåns grundled (podager). kraftig inflammatorisk reaktion utlöst av uratkristaller (Figur 1) (2). Gikt kan drabba vilken synovial struktur i kroppen som helst, men är vanligast i de nedre extremiteterna där kroppstemperaturen är lägre. Vid en giktattack kan många leder engageras samtidigt (polyartikulär gikt). Hög feber och påverkat allmäntillstånd förekommer ibland. Patienter med akut gikt har oftast höga inflammatoriska parametrar. Högt CRP och leukocytos i kombination med plötsligt påkommen ilsken artrit misstänks ofta vara en septisk artrit. Vid en typisk giktattack klingar ledinflammationen av spontant inom 1 2 veckor. Upprepade giktattacker kan komma i intervall om några veckor till månader och år (1 3). I primärvården eller när ledpunktion inte är möjlig kan giktdiagnostiken underlättas genom användning av en så kallad giktkalkylator (4). Principen är att man poängsätter de symtom som patienten uppvisar och räknar ut summan av alla poäng. Sannolikheten för att patienten har gikt ökar med stigande poängtal. En giktattack börjar i typfallet plötsligt nattetid, med intensiv värk i stortåns grundled Kronisk gikt med tofi Kronisk gikt utvecklas efter i medeltal tio år och drabbar en mindre andel patienter (3,5 6). Höga uratnivåer i serum (hyperurikemi) är den största riskfaktorn. Utfällning av urinsyrakristaller leder till bildning av giktknutor, så kallade tofi, som är patognomona för gikt. Tofi kan bildas inuti leder, i närheten av leder; oftast på sträcksidor, samt i huden eller i subkutana vävnader. Klassiska lokaler är olekranonbursan, utmed ytterörats kant eller fingerpulpan (Figur 2 4), men tofi kan bildas i närheten av alla leder. Tofi är ofta oömma och mjuka i konsistensen. Om de spricker tömmer sig vitt, tandkrämsliknande innehåll. Sår uppstår lätt och kan vara svårläkta. Nivåerna av urinsyra i blodet är ofta förhöjda vid kronisk obehandlad gikt. Män har i allmänhet högre urinsyranivåer än kvinnor, och urinsyranivåerna i blodet stiger med åldern. Återkommande akuta giktartriter, kroniska ledbesvär, tofi med återkommande sår i kombination med vanliga komorbiditeter och suboptimal behandling påverkar både funktion och livskvalité hos patienter med gikt (6 7). Foto: James Heilman, MD (eget arbete) [CC BY-SA 3.0 ( via Wikimedia Commons INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:

11 Figur 2. Tofi i olekranonbursan vid kronisk gikt. Figur 5. Nålformade uratkristaller (polarisationsmikroskop). Foto: en:user:njc123 (en:image:bursitis_elbow_wc.jpg) [Public domain], via Wikimedia Commons. Foto: Bobjgalindo (Eget arbete) [CC BY-SA ( via Wikimedia Commons Figur 3. Tofi i ytteröra och pekfingrets DIP led. Foto: Herbert L. Fred, MD and Hendrik A. van Dijk ( m14895/latest/), via Wikimedia Commons. Figur 4. Tofi på insidan av tummen och pekfingret. Diagnostik De första klassifikationskriterierna för gikt kom 1963 och nyligen publicerades gemensamma kriterier av American College of Rheumatology (ACR) och European League Against Rheumatism (EULAR) (8). Klassifikationskriterierna är framtagna primärt för att förbättra epidemiologiska studier och för att kunna jämföra resultat från olika kliniska studier, men har använts som hjälp vid diagnostik av gikt. Förekomst av uratkristaller i ledvätska har länge betraktats som gold standard för giktdiagnos. Om aspiration av vätska från den inflammerade leden eller bursan inte är möjlig kan diagnosen misstänkas på typiska kliniska symtom som podager, förekomst av tofi, snabbt svar på kolkicin eller karakteristiska fynd vid bilddiagnostik (3,8). En nyligen publicerad svensk studie visar att i endast 27 % av alla giktfall vid en reumatologisk klinik och i 2 % av fallen inom primärvården fastställdes diagnosen genom mikroskopisk analys av ledvätska (9). Vid en typisk akut giktattack (podager) kan diagnosen misstänkas utifrån den kliniska bilden och förekomst av riskfaktorer. Förhöjt CRP och leukocytos är vanliga fynd och stödjer diagnosen. Förhöjda uratnivåer i blod ses ofta men akut giktartrit kan även förekomma vid normala uratnivåer (7). Detta förklaras med att urat faller ut i vävnaden och att nivån i blodet då sjunker. Analys av urat i plasma i samband med en attack är därför av begränsat värde. Låga nivåer av urinsyra kan kvarstå i månader efter en attack (5). Med hjälp av polarisationsmikroskop kan nålformade kristaller som har fagocyterats av makrofager identifieras intracellulärt, men de kan även ses extracellulärt (Figur 5). De går oftast lätt att urskilja från mer romboidformade pyrofosfatkristaller och andra kristaller. Totalt antal leukocyter i ledvätskan är förhöjt och ligger inte sällan på nivåer som annars ses vid septisk artrit ( /l) med hög andel (50 70 %) granulocyter (1 3,5,8). Foto: Meliha C. Kapetanovic. 44 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:2016

12 De vanligaste differentialdiagnoserna vid gikt är septisk artrit: ledvätskan är grumlig, vid mikroskopi ses bakterier men vid ilsken artrit med högt inflammatoriskt pådrag och allmänna symtom behövs odling av ledvätska för att utesluta en septisk artrit lednära mjukdelsinfektioner, exempelvis erysipelas: orsakar oftast inte rörelsesmärta och inte sällan finns det en hudskada, hudsår eller annan ingång för bakterier reaktiv artrit: ofta finns anamnes på genomgången tarm- eller urinvägsinfektion pyrofosfatartrit eller annan kristallartrit: utesluts genom undersökning av ledvätska och identifiering av romboidformade kristaller eller andra typer av kristaller, alternativt kan bilddiagnostik användas artrit vid sarkoidos: anamnes på hosta, förekomst av erythema nodosum samt eventuell röntgenundersökning av lungorna som uppvisar bilden av hiluslymfom artros: bilddiagnostik, exempelvis röntgen palindromartrit reumatoid artrit eller annan kronisk artrit, särskilt vid polyartikulär, kronisk gikt: anamnes på plötsligt påkomna akuta artriter, avsaknad av reumatoid faktor (RF) och antikroppar mot citrullinerade peptider/proteiner (ACPA), bilddiagnostik. Figur 6. Röntgenbild av fot med typiska giktförändringar. Bilddiagnostik Bilddiagnostik vid gikt kan ske med hjälp av röntgendiagnostik, datortomografi (CT), dubbel-energi-ct (DECT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller ultraljudsdiagnostik (UL). Med dessa modaliteter kan man finna förändringar som hör ihop med ledinflammation, ofta förändringar som är specifika, ibland till och med patognomona för gikt. Röntgenundersökning Röntgenundersökningar har utförts under mer än 100 år för diagnostik av ledsjukdomar. Den första rapporten gavs av Huber redan 1896, och 1912 sammanställde Alban Köhler den dåvarande kunskapen med orden att det är osannolikt att det kommer att ske någon stor utveckling av röntgendiagnostik av gikt under de närmaste åren (10). I hans artikel beskrivs röntgenfynd vid gikt: de cirkulära välavgränsade destruktionerna, som ibland utgör tre fjärdedelar av en cirkel och som senare kom att kallas biljettklipp eller overhanging edge (11), övriga leddestruktioner samt tofi med endast mycket svagt röntgentäta uratkristaller, som var svåra att utvärdera med dåtidens röntgenteknik. Röntgenfynden är idag välkända och ofta typiska (12) (Figur 6), men kan ibland vara mera inkonklusiva. Även om röntgenfynden ofta är typiska är både destruktioner och tofi sena manifestationer av sjukdomen (13) medan DECT, MRT och ultraljud kan påvisa fynd som diagnostiserar eller stödjer misstanken om gikt betydligt tidigare i sjukdomsförloppet. Medialt om caput metatarsale 1 finns ett svagt röntgentätt tofus med uratutfällningar. I caput metatarsale 1 finns typiska giktdestruktioner med biljettklippsutseende. Bild: Mats Geijer. Figur 7. Ultraljudsbild med dubbelkonturtecken, där uratkristaller fällts ut på ytan av det hyalina ledbrosket och snöstormsliknande bild av uratkristaller i synovialvätskan. Bild: Ylva Aurell, Röntgenkliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:

13 Datortomografi Datortomografi (CT) med konventionell teknik kan användas för att bättre framställa och detektera leddestruktionerna (14). Med CT ses också uratkristallerna som tätare vävnad med högre Hounsfield-värde (HU) på ungefär 160 HU. CT har under det senaste decenniet kommit att utvecklas med dubbelenergiteknik (DECT), där apparater med både ett (15) och två (16) röntgenrör kan användas. Principen är att kroppen undersöks med två olika energier, oftast 80 och 140 kvp. Vävnader med olika sammansättning attenuerar röntgenstrålningen olika vid de två energinivåerna och vävnaderna kan på så vis karaktäriseras bättre. Många olika användningsområden finns redan och många tänkbara har föreslagits. För diagnostik av gikt kan man med denna metod enkelt skilja på förkalkningar och uratkristaller och man kan få såväl en tredimensionell bild av skelettet, där uratkristallerna har en färg och kalcium en annan (17) (se Figur 3 i behandlingsrekommendationen), som en volymsberäkning av uratkristallerna. Eftersom uratkristallerna har en mycket långsammare fluktuation än S-urat har detta uppenbara implikationer för både diagnostik (18) och behandlingsuppföljning (19) vid gikt. I litteraturen har diskuterats hur många och vilka leder som är lämpligt att undersöka med DECT för diagnos och för uppföljning av gikt (20). Det är oklart om alla perifera leder bör undersökas (21), enbart symtomatiska leder (22 23) eller bara fötter (24). Något konsensusbeslut finns ännu inte och av hänsyn till kostnader, och delvis även strålbelastning, är det rimligt att antalet leder som undersöks är så få som möjligt (20). Stråldosen vid DECT av perifera leder för diagnostik av gikttofi har beräknats till 0,5 msv per perifer led (16), det vill säga ungefär 2,5 msv för undersökning av händer/handleder, armbågar, knän och fotleder/fötter. Detta är i samma storleksordning som den årliga dosen från naturlig bakgrundsstrålning. Magnetkamera Magnetresonanstomografi (MRT) är utvärderat i betydligt färre studier än övriga modaliteter, troligen på grund av dess höga kostnad och begränsade tillgänglighet jämfört med övriga modaliteter. MRT-fynden vid gikt är annorlunda än vid till exempel reumatoid artrit (RA), där benmärgsödem förebådar usurer. Vid gikt ses benmärgsödem framför allt vid usurer och osteomyelit, medan rena giktdestruktioner har en annan tillkomstmekanism än destruktioner vid RA och normalt omges av lite eller inget benmärgsödem. Tofi har varierande utseende på MRT. Signalen på T1-viktade bilder (där signalen främst kommer från protoner i fett) brukar vara låg, medan signalen på T2-viktade eller andra vattenkänsliga sekvenser (där signalen främst kommer från protoner i vatten) kan variera från låg till hög. Förmodligen påverkas signalen av mängden förkalkningar och kristallutfällningar samt mängden inflammatorisk granulationsvävnad (19). Ultraljud Ultraljudsfynden vid gikt är erosioner, synovit och utgjutning, som vid andra artritformer. Ultraljudsundersökning är betydligt känsligare än klinisk undersökning för bedömning av utgjutning och de intraartikulära kringflytande konglomeraten av giktkristaller har ett typiskt snöstormsliknande utseende (25). En dubbelkontur, där en högekogen struktur skiljs från högekogent ben av en lågekogen zon har beskrivits som specifik för gikt (26) (Figur 7). Detta har uppfattats som uratkristaller som utfällts på ytan av hyalint brosk utanpå det subkondrala benet. Detta tecken hittades av ursprungsförfattarna hos 92 % av 23 patienter med uratkristaller i aspirat (26) och har bekräftats i senare studier (27), men ett liknande utseende kan förekomma även vid pyrofosfatsynovit. Ultraljudsundersökningar bör utföras med en högfrekvenstransducer på 12 MHz eller högre och är då en bra metod för att utvärdera misstänkt gikt. Ultraljud saknar joniserande strålning och är betydligt billigare än MRT. För en van undersökare kan en ultraljudsundersökning av predilektionsstället i metatarsofalangealled 1 och eventuella ytterligare symtomatiska leder utföras på ungefär en kvart (13). Ett begränsat protokoll som omfattar fyra leder (knäna och stortårnas grundleder) har föreslagits (28). Ultraljud hittade typiska förändringar hos 97 % av patienter med artrocentesverifierad gikt och minst en attack under de senaste tre månaderna. Problemet med ultraljud är att det är operatörsberoende, har en lång inlärningskurva och har en begränsad reproducerbarhet vid uppföljning. Både ultraljud (29) och DECT (19) kan användas för terapikontroll och undersökning av regress av uratutfällningar. Sammanfattningsvis är enskilda kliniska parametrar av relativt lågt diagnostiskt värde, med undantag för tofi och behandlingssvar på kolkicin (3). Uratkristaller undersökta med DECT och dubbelkontur vid UL har ett högt diagnostiskt värde (3). Dock har flertalet studier med DECT och UL utförts på kliniska patientmaterial med långvarig sjukdom och ytterligare studier är nödvändiga för att placera de nya undersökningsmetoderna på deras rätta plats i den diagnostiska arsenalen, framför allt beträffande tidig diagnostik av gikt och för att klargöra deras roll i diagnostik och klassifikation av gikt (30 31). Referenser 1. Reuss-Borst MA Cardinal symptom acute monarthritis The clinical picture of gout. Der Klin. 2013; 42: Schlesinger N, Radvanski DC, Young TC, et al. Diagnosis and Treatment of Acute Gout at a University Hospital Emergency Department. Open Rheumatol J. 2015;9: Sivera F, Andrès M, Falzon L, et al. Diagnostic value of clinical, laboratory, and imaging findings in patients with a clinical suspicion of gout: a systematic literature review. J Rheumatol Suppl. 2014; 92: Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH, et al. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis. Arch Intern Med. 2010;170: Leiszler M, Poddar S, Fletcher A. Clinical inquiry. Are serum uric acid levels always elevated in acute gout? J Fam Pract. 2011;60: Cottrell E, Crabtree V, Edwards JJ, Roddy E. Improvement in the management of gout is vital and overdue: an audit from a UK primary care medical practice. BMC Fam Pract. 2013;14: Chandratre P, Roddy E, Clarson L, et al. Health-related quality of life in gout: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2013; 52: Neogi T, Jansen TLTA, Dalbeth N, et al Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2015; 74: Dehlin M, Stasinopoulou K, Jacobsson L. Validity of gout diagnosis in Swedish primary and secondary care - a validation study. BMC Musculoskelet Disord. 2015;16: Köhler A. Typical alterations of the bone in gout. Arch Roentgen Ray. 1912;17: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 3:2016