Kiralitet Spegelbild - en ny form av läkemedel Av Birgitta Norstedt Wikner, Specialist i klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset

Transkript

1 Nummer 7 november 2003 Innehåll Spegelbild - en ny form av läkemedel...1 Ett naturfenomen av intresse för behandling med läkemedel...2 en i kliniskt praxis...3 Marziné avregistrerat av intresse för protonpumpshämmarna? -Ja, åtminstone för Omeprazol, vilket närmare utvecklas nedan!...4 Frågelådan...4 Ordföranden har sista ordet...5 Norra Stockholms läkemedelskommitté inbjuder till seminarium KOL - vår nya folksjukdom Moderator Föreläsare Björn Mossberg Gunilla Bolinder Datum 3 december, 2003 Tid Kl. 18:00-20:00 Buffé serveras från 17:00 Plats Målgrupp Praktikertjänst/ Konferensvalvet, Holländargatan 10 Läkare och sjuksköterskor Vi bekräftar din anmälan! För närmare information kontakta: Norra Stockholms läkemedelskommitté, Åsa Overgaard E-post asa.overgaard@bkv.sll.se Spegelbild - en ny form av läkemedel Av Birgitta Norstedt Wikner, Specialist i klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset är fenomenet att en molekyl kan uppträda i två former som är varandras spegelbilder. Föreningarna har en identisk sammansättning, men skiljer sig åt i det tredimensionella planet. Ordet härstammar från det grekiska ordet cheir som betyder hand och våra händer är ju också varandras spegelbilder. Nomenklatur Syntetiseras en kemikalie i ett laboratorium och lika andelar av de båda spegelbilderna fås fram bildas ett racemat. De enskilda hälfterna brukar betecknas som R- respektive S-form (en äldre beteckning är D- respektive L-form) och kallas för enantiomerer. Specifika luktreceptorer Våra luktreceptorer är mycket specifika, vilket får den praktiska konsekvensen att tex föreningen limonen som existerar i en R- och i en S- form, kommer att lukta apelsin då R-limonen, respektive citron då S- limonen, passar i receptorn. Nyframställning av läkemedel År 1990 var 20% av nya läkemedel rena enantiomerer (innehåller bara den ena av de två spegelbilderna). Tio år senare är 75% av nya läkemedel enantiomerer. Utvecklingen går med andra ord mot en mer selektiv renframställning av enbart enantiomerer. Chirala switches När ett patent går ut för ett läkemedel är ju naturligtvis läkemedelsföretagen intresserade av att få över patienterna på en ny enantiomer istället för att riskera att doktorn väljer ett generika. Här är det viktigt att genom kliniska studier bevisa huruvida enantiomeren är överlägsen det äldre racematet antingen i effekt eller genom färre biverkningar, för att motivera det högre priset som en renframställning innebär. Racemat eller enantiomer; frågor av betydelse Är den ena enatiomeren inaktiv? Kan den kanske till och med blockera den önskade effekten? Är biverkningarna kopplade till enbart den ena enatiomeren? Kan den inaktiva enantiomeren påverka den aktiva enantiomerns farmakokinetik? Olika enantiomerer vid olika indikationer Ett hypotetiskt exempel här är den ickeselektiva beta-receptorblockeraren timolol (Blocadren). R-enantiomeren är betydligt mindre potent som betareceptorblockerare än S-enantiomeren, men bara tre gånger mindre potent vid minskning av det intraokulära trycket. Rent teoretiskt skulle man därför kunna tänka sig att man skulle använda S- enantiomeren vid kardiovaskulära sjukdomar och R-enatiomeren vid glaukom. forts. på nästa sida

2 L-Dopa kom först Det första läkemedlet som togs fram genom så kallad industriell katalytisk ( sättet att framställa stora mängder, med hjälp av ett ämne som påskyndar reaktionen utan att själv förbrukas) assymetrisk ( dvs framställning av den ena enatiomeren i överskott) analys var L-Dopa. Man försökte först ge Parkinson patienterna racematet DL- Dopa som emellertid visade sig ha liten effekt och många biverkningar. Den rena L-isomeren L-Dopa däremot, kom att revolutionera behandlingen av Mb Parkinson Hade Neurosedyntragedin kunnat undvikas? Man har i efterhand diskuterat om Neurosedyntragedin på 60-talet hade kunnat undvikas om enbart den ena enatiomeren av racematet talidomid hade används som läkemedel. Bakgrunden till den diskussionen är att den sedativa effekten korrelerar väl med plasmakoncentrationen av R- enantiomeren. Teratogena effekter kommer troligtvis från S-enantiomeren. Svaret på ovanstående fråga måste dock bli nej, eftersom det sker en spontan inversion i kroppen med en jämnvikt mellan R och S formen. Ett naturfenomen av intresse för behandlingen med läkemedel Fördelar respektive nackdelar med enantiomerspecifika läkemedel Enantiomerspecifika läkemedel kommer allmer att utgöra normen. Dessa ställer högre krav på läkemedelsframställningen och medför därmed en högre kostnad. Racemat är betydligare billigare att framställa och medför i vissa fall ingen klinisk nackdel. Kliniska studier är därför av stor vikt för att visa om effekten av olika läkemedel är bättre, eller om antalet biverkningarna är färre vid enantiomerspecifika läkemedel. Höger och vänster handske är identiska men inte utbytbara Av Aleksander Mathé, professor i psykiatri, Avd för klinisk farmakologi, Karolinska Institutet Cheiros betyder hand på grekiska och alla föremål som inte kan superponeras på sin spegelbild (superposed on its mirror image) är kirala. Den absolut vanligast förekommande molekylär struktur som ger upphov till kiraliteten är en kolatom (kol är 4-valent ) med fyra olika sidogrupper som resulterar i en asymmetrisk molekyl. Detta innebär att två isomerer som är spegelbild av samma molekyl, och kallas för enantiomerer, existerar. Ursprunget till denna kunskap är Louis Pasteurs upptäckt för över 150 år sedan att tartarsyra förekommer som två kristallsalt som roterar polariserat ljus åt två motsatta håll (Beteckningar: D eller +, dextrorotation; L eller -, levorotation). Senare nomenklatur använder benämningar R (rectus), och S (sinister) och är baserad på sidogruppens förhållande till den kirala kolatomen, dvs det är den tredimensionella strukturen som skiljer molekylerna åt trots att de har samma konfiguration och bruttoformel. Karl Landsteiner, verksam under 1:a hälften av förra seklet, visade definitivt att biologiska system skiljer mellan de optiska isomererna. I detta sammanhang är det av intresse att alla aminosyror som utgör byggstenar för organismens proteiner är av L-typ; ett fenomen som fortfarande väntar på sin evolutionära förklaring. Medan de 21 essentiella aminosyror är alla L- enantiomerer, har de flesta kolhydrater D-konfiguration. Grundfysiologiska processer är homokirala, dvs uppvisar fullständig stereospecificitet. Detta innebär att stereoisomerer oftast har helt olika effekter pga olika interaktioner med receptorer och enzymer. I motsats till kirala molekyler är akirala (icke kirala) molekyler sådana som kan superponeras på sin spegelbild (som illustration, jämför handskar och skor med en kopp eller tärning ). Vikten av dessa fenomen för ändamålsenligt syntes av och behandling med läkemedel låter sig knappt överskattas och betydelsen av kiraliteten betonades genom att Nobelpriset i kemi år 2001 tilldelades tre vetenskapsmän som forskade på detta område ( chemistry/laureates/2001/press.html ). Ungefär hälften av nya läkemedel som registrerats sista decenniet är kirala och hälften akirala. Av nyintroducerade kirala preparat sedan sekelskiftet är ca 75% single enantiomerer och 25% racemat (1:1 blandning av R- och S-enantiomerer) (for 10 år sedan var förhållande det omvända). Möjligtvis är detta en följd av bl a FDAs och andra motsvarande myndigheters rekommendationer att kirala preparat skall vara en singel enantiomer och inte racemat. I racemiska läkemedel kan en enantiomer utgöra det verksamma medlet medan den andra är utan effekt, är en antagonist eller har en annan verkningsprofil som kan ha icke önskvärda effekter i sammanhanget. Behandling med racemat är ofta mera komplicerat pga skillnader mellan de två enantiomerer i proteinbindning, njurclearance, stereoselektiv enzymatisk metabolism, effekter av den ena enantiomeren på den andras forts. på nästa sida

3 farmakokinetik samt att en enantiomer kan uppvisa selektiva drug-drug interaktioner. Utöver frånvaron av negativa aspekter kan behandling med en singel enantiomer medföra distinkta positiva aspekter, t ex reduktion av totala dosen, klarare dos-respons förhållande, förminskad farmakokinetisk och farmakodynamisk variabilitet, samt ingen toxicitet förorsakad av den inaktiva enantiomeren. en i klinisk praxis Bronkodilaterare, NSAID, Metadon, SSRI och andra antidepressiva Av en mängd läkemedel där kiraliteten spelar en signifikant roll, presenteras här nedan några exempel som åskådliggör kiralitetens effekter och kan ha betydelse i klinisk praktik. Salbutamol Preparatet är en potent beta-2 receptor agonist som dilaterar bronker utan att påverka hjärtfrekvens. Det är ett racemat vars bronkodilaterande effekt beror på R-enantiomeren. S- enantiomeren påverkar effekter av den aktiva formen eftersom den har långsammare clearance och något annorlunda biverkningsprofil (Handley, 1999; Handley et al, 1998) NSAID som är propionsyrederivat: Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen Verkningsmekanismen, inhibition av cyklooxygenas, är beroende uteslutande på S-enantiomeren. Eftersom Ibuprofenets R-enantiomer konverteras i kroppen till S-formen och konversions-hastighet och utsträckning uppvisar interindividuella skillnader skulle det vara mer ändamålsenligt om alla ibuprofen preparat var singleenantiomerer. R-ketoprofens konvertering till S-enantiomer i kroppen är minimal och tillverkaren har framställt en singel S-form, dessutom som trometaminsalt. Jämfört med racematet har enantiomeren snabbare anslagseffekt, bättre tolerabilitet och mindre dos krävs (Barbano et al, 2001). Naproxen har från början lanserats som singel enantiomer. Metadon R-enantiomeren har avsevärt högre affinitet för mu och kappa receptorer och dess antinociceptiva effekt är ett tiotal gånger högre. Terapeutiska effekter korrelerar med R-enantiomer men inte S-enantiomer koncentrationer i plasma. Plasma proteinbindning samt njurclearance är däremot högre för S-enantiomeren. Eftersom metabolismen är också stereospecifikt, är det viktigt för behandlingen att kunna mäta R- enantiomeren och inte totala metadon nivåerna i plasma (Eap et al, 2000 och 2001; Foster et al, 2000). SSRI och andra antidepressiva, Fluoxetin Är ett racemiskt preparat vars båda enantiomerer har likadan effekt på serotoninupptag. Däremot är S- enantiomer av huvudmetaboliten norfluoxetin inte lika potent upptags hämmare som den från R-formen. Olika farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper av dessa fyra substanser har resulterat i ett flertal patent samt potential att lansera R-norfluoxetin som ett antidepressivum och S-norfluoxetin som förebyggande medel vid migrän (Eap et al, 2001; Fuller et al, 1992; Robertson et al, 1998; Wong et al, 1995). Escitalopram Är S-enantiomer medan citalopram är racemat (kvoten S- / R-formen är 1:1). Studier på råtta och mus har visat att anslagstiden för antidepressiva och anxiolytiska effekter av S-citalopram är snabbare än för citalopram samt att dessa effekter motverkas av R- enantiomeren. (Sánchez, 2003; Sánchez et al, 2003; Mörk et al, 2003). Vekningsmekanismen tycks vara antagoniserande effekter av R- citalopram på S-enantiomerens frisättning av serotonin och bindning till serotonintransporter. Escitalopram är ett effektivt antidepressivt läkemedel och dessutom har i dubbelblinda randomiserade studier visat sig vara effektivare än det racemiska citalopram (Montgomery et al, 2001; Wade och al, 2002; Gorman et al, 2002; Lepola et al, 2003 ). Dessa kliniska karakteristika är troligtvis en följd av att negativa effekter av R-enantiomeren har eliminerats genom att escitalopram är en singel S-enantiomer. Mirtazapin Är ett racemiskt läkemedel som påverkar både den noradrenerga och serotonerga neurotransmission (Timmer et al, 2000 ). Det intressanta är att S- enantiomeren visar mångfaldigt större affinitet för postsynaptiska alfa-2 receptorer och blockad av presynaptiska alfa-2 samt 5-HT-2, medan R-enantiomeren framför allt är en potent antagonist av 5-HT3- receptorn (de Boer et al, 1995 ). Således förstärker S- och R-enantiomerer varandras antidepressiva effekter. Sammanfattningsvis, denna korta översikt visar hur tredimensionell molekylär arkitektur, vars en aspekt är kiralitet, är av stor betydelse för grund biologiska skeenden samt för farmakologiska egenskaper hos våra läkemedel. De flesta nyintroducerade kirala läkemedel är nuförtiden singel enantiomerer då detta medför bestämda fördelar för patienter. Varje fenomen brukar dock ha sina undantag; medan R-enantiomer av salbutamol och escitalopram är bättre än sina racemat så skulle mirtazapin, av allt att döma, bli ett stympat läkemedel om det switchades till ett singel enantiomer preparat Marziné avregistrerat Med anledning av att Marziné avregistrerades ändras rekommendationen för behandling av rörelsesjuka i Kloka Listan. Det nya rekommenderade preparatet är Postafen, en Histamin-1-antagonist som liknar Marziné. Postafen är kategori A-klassat vid graviditet och har en bättre biverkningsprofil än andra Histamin 1-antagonister. Postafen kan köpas receptfritt. Jeanette Mörk Leg apotekare Expertgruppen för matsmältningsorganen

4 - av intresse för protonpumpshämmarna? -Ja, åtminstone för omeprazol, vilket närmare utvecklas nedan! Av, docent, överläkare, S:t Görans sjukhus 1988 kunde Astra registrera omeprazol som ett ulcus- och reflux-läkemedel, med avsevärt mer potenta syrahämmande egenskaper jämfört med de tidgare storsäljande ulcusmedlen av H2-receptorantagonist-typ. Liksom dessa var omeprazol ett skonsamt läkemedel. George Sachs forskning vid UCLA i Los Angeles kunde visa att syrahämningen kom till stånd genom hämning av den syraprducerande parietalcellens H/K-ATPas eller protonpump, som åstadkommer exocytos av H-joner i utbyte mot K- joner. Inom ett antal år efterträddes H2- receptorantagonisten Zantac av omeprazol, huvudsakligen känt under namnet Losec, som världens mest sålda läkemedel. Båda läkemedlens storhet kan säkert hänföras till en betydande förskrivning, utöver godkänd indikation. Flera protonpumpshämmare har under 90-talet registrerats av konkurrerande läkemedelsföretag: lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol. Dessa är i princip likvärdiga med Losec, som dock till nyligen har förblivit den överlägsna marknadsledaren. Med det under början av 2000-talet annalkande slutet för ASTRA ZENECA s patenträtt till omeprazol, har företaget arbetat intensivt med framtagandet av Losecs efterföljare. År 2000 registrerades så efterföljaren Nexium, i Sverige som första land, och denna nya protonpumpshämmare började säljas Den är en mycket nära släkting till Losec eftersom den består av den isolerade vänstervridande optiska isomeren (s-isomeren) av omeprazol. Losec, däremot, utgörs av ett racemat av både denna och den höger-vridande d:o (r-isomeren). Den nu aktuella s-isomeren, esomeprazol i Nexium har visat sig lever-metaboliseras huvudsakligen genom ett annat enzymsystem än r-isomeren. En ökad exponeringsgrad eller plasmakoncentrations-kurva erhålles därför med esomeprazol jämfört med r-isomeren, varför resultatet blir en något mer potent och långvarig syrahämning med Nexium jämfört med racematet, Losec. Således är Nexium ett nygammalt läkemedel, som vi faktiskt redan har använt om än i utspädd form. Och det utspädda omeprazol av Läkemedelsverket bedömt som likvärdigt med Nexium, kan vi numera förskriva som billigt generiskt omeprazol. Sammanfattningsvis kan sägas att läkemedlen i protonpumpshämmargruppen alla har den gemensamma, och enda signifikanta, farmakologiska effekten att hämma ventrikelns HCl-sekretion. Detta är den terapeutiska principen och varje protonpumpshämmare har härvidlag sin egen dos-effektkurva, och för var och en av dem bör det teoretiskt finnas en dos som ger maximal, submaximal eller annan definierad syrahämning. Kunskapen varierar angående vad som är optimal syrahämning och vad som är optimal behandlingstid för olika peptiska tillstånd. Nexium är den senaste i raden av protonpumpshämmarna och har möjligen en något mer potent och möjligen något snabbare insättande syrahämning per mg jämfört med racematet Losec. Men skillnaden har av Astra Zeneca inte bedömts som mer betydande än att företaget valt det säkra framför det osäkra genom att kraftigt marknadsföra olika behandlingsindikationer för 2 DDD (definierad dygnsdos) Nexium i form av 40 mg tabletten, en dosnivå nödvändig för att visa behandlingsfördelar gentemot konkurrenternas protonpumpshämmar-behandlingar med 1 DDD. Det kan föreligga en skillnad mellan de olika protonpumpshämmarna på så vis att de äldre (hit hör omeprazol) kan ha en något större interaktionspotential med andra läkemedel än de nyare. Dock är det tveksamt om denna skillnad har någon klinisk signifikans. Biverknings-panoramat skiljer sig inte heller mellan dem på ett kliniskt signifikant sätt. Frågelådan Fråga SSRI-läkemedlen (antidepressiva) kan ge upphov till blödningsproblematik. Kan ni utveckla ämnet? Ingrid Brinkmanis, allmnänläkare, Västervården Vällingby. Svar 1 SSRI i sig ökar blödningsrisken något, en effekt som kan vara på både gott och ont. Vid kombination med vissa andra medel ökar risken ytterligare. Enligt en studie ökar risken för övre GIblödningar med 5 gånger om man kombinerar SSRI och lågdos ASA, och med 12 ggr om man kombinerar SSRI mednsaid. Vid stroke tycker man sig inte ha sett ökade risker, men hemorragier utgör å andra sidan bara c:a 10 % av strokepopulationen. Björn Mårtensson Universitetslektor, psykiatriska kliniken, Karolinska sjukhuset. Referenser: Susanne Oksbjerg Dalton et al. Use of selective... Arch Intern Med 2003;163:59-64 Francisco José d Abajo et al. Association between... BMJ 1999;319:

5 Svar 2 I Sverige samlas alla biverkningar i ett nationellt register. Anmälningar om misstänkt biverkning utreds vid någon av Läkemedelsverkets enheter för regional biverkningsrapportering. En sådan enhet finns vid Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset. För SSRI läkemedlen sträcker sig rapporteringen från 1980 och framåt. Under perioden har sammanlagt 160 blodrelaterade biverkningar rapporterats. Av dessa har 24 bedömts som ej sannolikt relaterade till läkemedlet. Således bedömdes i 136 fall samband föreligga. I ordning rör de tre vanligaste rapporterna hematom, trombocytopeni eller näsblödning. Även allvarliga händelser som pancytopeni, aplastisk anemi och agranulocytos finns rappor- terade. Sannolikt föreligger en betydande underrapportering. Behandlande läkare bör vara medveten om denna risk vid insättning och iterering. Pierre Lafolie Docent, överläkare Klinisk farmakologi Karolinska sjukhuset Ordföranden har sista ordet När jag skriver detta är jag just hemkommen från 11th United European Gastroenterology Week, (UEGW) årligt europeiskt gastromöte, denna gång avhållet i ett fortfarande sensommarljummet Madrid, 2-5 november. Förstahandsintrycket förblir hur påtaglig kommersialiseringen är av dessa stora internationella medicinska möten. Det börjar redan före mötet med ett otal utskick från industrin med kallelser till deras olika satellitsymposier, som är rena marknadsföringsjippon för deras läkemedel, oftast under ledning av någon välkänd medicinsk förgrundsgestalt som modererar mötet mot vederbörlig arvodering (=köpt av företaget). Väl på mötet försöker företagen bräcka varandra med pampiga utställningsmontrar, där diverse större och mindre prylgåvor utdelas till besökaren, helt utan motprestation eller mot deltagande i någon kortare frågesportstävling. Givetvis dominerade på detta möte marknadsförarna av de olika protonpumpshämmarna men även marknadsförarna av det som borde vara smala specialistpreparat börjar vädra morgonluft. Detta tack vare resultaten av internationella behandlingsstudier, som anses visa behandlingsfördelar för deras ofta mycket dyra och potenta men också biverkningsbehäftade läkemedel. Var och en av oss inser att industrins sponsring och marknadsföring i samband med dessa stora möten (sextusen läkare bedöms ha besökt Madridmötet) kostar pengar och likaså var dessa pengar slutligen betalas! Tacka vet jag producentobunden läkemedelsinformation! Jag gjorde en sökning på sökordet dyspepsi bland de flera tusen anmälda föredragssammanfattningarna och fick 40 napp. Några fåtal studier rapporterar behandlingsförsök med ett algextrakt (författat av bl.a. vår kommittémedlem Pierre Lafolie) eller ett rödpepparextrakt vid reflux/dyspepsi/ibs. Inget föredrag ökar dock vår förståelse av patofysiologien bakom eller hjälper oss med den kliniska handläggningen av symtomen vid dessa tillstånd. En kanadensisk studie försöker definiera optimal effekt och optimal besparing med PPIbehandling i en dyspepsialgoritm!! Då var det en befrielse att höra professor Chris Hawky från UK under ett symposium med titeln Guidelines for management of Dyspepsia Han tyckte nämligen att alla sådana guidelines borde skrotas! Varför? Jo, just för att nästan alla bland annat försöker definiera under vilka förutsättningar en provbehandling med PPI är berättigad, trots att behandlingsdiagnos saknas! Personligen är jag helt enig med Chris Hawky; PPI skall inte användas vid odiagnosticerad dyspepsi utan endast om godkänd behandlingsindikation med övervägande sannolikhet föreligger. Docent, överläkare, S:t Görans sjukhus Ordförande i Norra Stockholms läkemedelskommitté Ansvarig utgivare Redaktör Karin Jarnehammar Marknadsassistent Åsa Overgaard Redaktionsråd Lena Bergstrand, Ingrid Jägre, Pierre Lafolie, Aleksander Mathé, Åke Pehrsson, Telefon Åsa Overgaard Telefax e-post lakemedelskommitten@bkv.sll.se Postadress Norra Stockholms läkemedelskommitté Box 6909, Stockholm Internpostadress Norra Stockholms läkemedelskommitté, Beställaravd Stockholm, Crafoords v. 5, 4 tr, Sabbatsberg