Multipel skleros. Multipel skleros - behandling. Multipel skleros - behandling. Multipel skleros - behandling. Inflammation. Neurologiska sjukdomar

Transkript

1 Neurologiska sjukdomar Multipel skleros Alzheimers sjukdom Multipel skleros Autoimmun, cellmedierad, demyeliniserande sjukdom. Sjukdomen går ofta i skov, med tiden utvecklas ofta olika funktionsnedsättningar. Symptom varierar från patient till patient, beroende på vilka delar av CNS som angrips, och med tiden. Multipel skleros - behandling Glukokortikoider vid akuta skov, antiinflammatorisk och immunsupprimerande effekt. Interferon beta (Avonex, Betaferon, Extavia, Rebif) naturligt förekommande cytokin (protein), administreras intramuskulärt eller subkutant. Oklar verkningsmekanism men kan försvaga antigenpresentation. Multipel skleros - behandling Natalizumab (Tysabri), humaniserad monoklonal antikropp, riktad mot en adhesionsmolekyl på leukocyters (ej neutrofiler) cellyta (ett integrin, VLA-4), förhindrar interaktion med adhesionsmolekyl på endotelceller (VCAM-1, vascular cell-adhesion molecule ) och därmed transport av leukocyter över blod-hjärn-barriären. Glatiramer (Copaxone), blandning av peptider bestående av 4 aminosyror och relaterade till myelinprotein som kan tänkas vara antigent vid MS. Administreras subkutant. Inflammation Multipel skleros - behandling Fingolimod (Gilenya), första perorala läkemedlet mot MS. Metaboliseras till aktiv metabolit, fingolimodfosfat, som binder till sfingosin 1-fosfat-receptor 1 (S1PR1) på lymfocyter. Blockerar lymfocyternas förmåga att lämna lymfkörtlarna och minskar infiltration av patogena lymfocyter till CNS. Rang & Dale Fig 6.2 1

2 Multipel skleros - behandling Cannabis (Sativex), extrakt av Cannabis sativa, för lindring av symptom hos patienter med måttlig till alvarlig spasticitet orsakad av MS. Munspray för absorption från munhålan. Godkänt Symptom: - Rigiditet (stelhet i leder vid passiv rörelse pga bristande kontroll av muskeltonus i agonist/antagonist muskler). - Tremor (darrningar, piller-rullande, skakningar). - Hypokinesi (rörelsearmod, hämmad motorik, svårighet att initiera rörelser). Leder till bla: maskansikte, mikrofoni (svagt tal, ofta långsamt och monotont), karakteristisk framåtlutande kroppsställning, avsaknad av medrörelser vid gång. Dopamin i hjärnan Beror på degeneration av nigro-striatala dopaminbanan som ingår i det extrapyramidala motoriska systemet vilket bla reglerar muskeltonus och koordination av komplexa rörelser. Str = Striatum SN = Substantia nigra Hyp = Hypotalamus P = Hypofysen Hip = Hippocampus Am = Amygdala Ac = Nucleus accumbens Sep = Septum VTA = Ventrala tegmentum C = Cerebellum Rang & Dale Fig 38.3 Orsak till degeneration av nigro-striatala banan vanligen oklar. Symptom först vid förlust av 60-80% av dopaminhalten i striatum. Toxiska fall förekommer, tex efter intag av MPTP (1- methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, en biprodukt vid vissa försök att framställa det narkotiska, morfinliknande preparatet petidin). Reversibel Parkinsonism förekommer som biverkning vid behandling med klassiska (typiska) antipsykotiska läkemedel, tex haloperidol. - behandling Antikolinergika: har viss effekt framförallt mot tremor. Enda möjligheten att behandla Parkinsonism orsakad av antipsykosläkemedel. Trihexyfenidyl (Pargitan), biperiden (Akineton). Typiska antikolinerga biverkningar som muntorrhet, förstoppning, urinretention, förvirring (speciellt äldre) etc. Huvudbehandlingen av utgår från att förstärka dopaminerga effekter i hjärnan. Görs med hjälp av l-dopa, dopaminagonister, enzymhämmare (MAO-B-hämmare, COMT-hämmare). 2

3 Syntes av dopamin Dopamin kan inte användas för att behandla Parkinsons sjukdom, passerar inte blodhjärn-barriären. DOPA (l-dopa) passerar blodhjärn-barriären, prekursor till dopamin (efter det hastighetsreglerande steget i syntesvägen). - l-dopa l-dopa ges tillsammans med perifer dekarboxylashämmare (benserazid, karbidopa, passerar ej blodhjärn-barriären) för att förhindra omvandling av l-dopa till dopamin utanför CNS. Undviker därmed till viss del perifera biverkningar av l-dopa som illamående och kräkningar, ökar även mängden l-dopa som blir tillgängligt i CNS. Exempel: Madopark, Sinemet. CNS-biverkningar av l-dopa inkluderar hyperkinesier (ofrivilliga rörelser) och psykotiska symptom som synhallucinationer. Rang & Dale Fig l-dopa l-dopa har vanligen god effekt initialt, med tiden blir effekten sämre, kanske pga att sjukdomen progredierar (färre och färre dopaminerga neuron kvar i nigrostriatala banan, behövs för att omvandla l-dopa till dopamin). On-off problematik uppkommer. On = god rörlighet eventuellt tillsammans med hyperkinesier och psykiska biverkningar, off = dålig rörlighet. Snabba och oförutsägbara svängningar mellan on och off kan uppkomma med tiden. Parkinson - andra dopaminerga medel Dopaminagonister: pramipexol, ropinirol, rotigotin. Bromokriptin och kabergolin är också dopaminagonister men ger risk för fibrotiska biverkningar med skador på lungor, lungsäck och/eller hjärta. MAO-B-hämmare: monoaminoxidas (MAO) bryter ner katekolaminer i nervterminaler. Dopaminerga nervterminaler innehåller huvudsakligen MAO-B. Hämmas detta enzym kan mera dopamin lagras upp i kvarvarande nervterminaler. Selegilin och rasagilin är båda irreversibla hämmare av MAO-B. Selegilin metaboliseras till bla amfetamin och metamfetamin. Parkinson - andra dopaminerga medel Parkinson - dopaminerga medel COMT-hämmare: entakapon, tolkapon, hämmar enzymet katekol-o-metyl-transferas fra i levern. Används endast tillsammans med l-dopa, leder till minskad nedbrytning av l-dopa i levern, ökad AUC (exponering) för l-dopa och därmed ökad tillgänglighet av l-dopa i CNS. Rang & Dale Fig

4 Alzheimer Mild form: Minnesstörning, koncentrationssvårigheter, lätt afasi, orienteringssvårigheter i nya miljöer. Depressiva symtom och apati/initiativlöshet. Patienten har insikt i sina problem, kan till viss del kompensera med hjälp av olika strategier. Utvecklas till svåra minnesproblem, språklig förmåga avtar, motorisk förmåga avtar, institutionsvård krävs. Alzheimer Hjärnatrofi Vida fåror i cortex Vidgade ventriklar Alzheimer Acetylkolin i hjärnan Många typer av nervceller degenererar, förlust av vissa kolinerga neuron (tex i Nucleus basalis Meynert) anses av speciell betydelse för vissa kognitiva brister (tex minnesförlust). Tillgänglig behandling av Alzheimer består i stor utsträckning av acetylkolinesterashämmare som förhindrar nedbrytning av acetylkolin och därmed förstärkt kolinerg transmission. Rang & Dale Fig 38.7 Str = Striatum Th = Talamus Sep = Septum Hyp = Hypotalamus Hip = Hippocampus PPT/LD = pedunculopontina och laterodorsala tegmentum kärnor C = Cerebellum Alzheimer - behandling Acetylkolinesterashämmare (donepezil, rivastigmin, galantamin) förstärker kolinerg transmission i hjärnan. Ger viss förbättring av kognitiva funktioner (jämför förvirring som biverkning av antikolinergika hos äldre). Indikation: mild till medelsvår Alzheimer. Memantin antagonist på glutamats NMDA-receptor. Indikation: måttlig till svår Alzheimer. är en samlingsterm för ett mångfald av subjektiva och objektiva manifestationer av plötsligt påkommande neuronal hyperaktivitet i CNS. Manifestationer kan vara motoriska, sensoriska eller psykiska, med eller utan medvetandestörningar. Orsak ofta okänd men kan vara infektioner (meningit, encefalit), tumörer, skallskador, stroke, etc. 4

5 Generaliserade anfall (engagerar hela hjärnan): -Tonisk-kloniska anfall: Medvetslöshet, ihållande muskelkramp (tonisk fas), muskelryckningar (klonisk fas). -Absenser (barn, ungdomar): korta (< 30 sekunder) tillstånd med sänkt medvetande, tom, stirrande blick. Rang & Dale Fig 44.1 Partiella anfall (engagerar begränsad del av hjärnan): Enkla anfall = bevarat medvetande. Komplexa anfall = stört medvetande. Status epilepticus: ihållande epileptiska anfall eller återupprepade anfall utan återhämtning mellan anfallen. Kräver snabb behandling. Symptom beror på vilken del av hjärnan som engageras, tex kortikofokala anfall (ofta enkla) kan ge lokala kramper, sensoriska störningar eller synfenomen. Psykomotoriska anfall kan innebära attacker av förvirrat beteende. - behandling Läkemedel mot epilepsi bygger på att antingen blockera excitatoriska funktioner i nervsystemet (natriumkanalblockare med use-dependence, påverkan på kalciumkanaler, ökad kaliumpermeabilitet) eller på att förstärka inhibitoriska funktioner (GABA). Antiepileptika - natriumkanalblockare Blockerar spänningskänsliga natriumkanaler på ett användningsberoende sätt. Ju mer kanalerna används desto mer blockeras de ( use-dependence ). Tillåter lågfrekvent aktivitet i nervceller men blockerar hög frekvens av aktionspotentialer. Rang & Dale Fig

6 Antiepileptika - natriumkanalblockare Fenytoin: Stor individuell variation i kapacitet att metabolisera fenytoin, doser ligger nära enzymmättnad, liten terapeutisk bredd, många interaktioner. Rang & Dale Fig 44.4 Plasmakoncentrationen stiger snabbare än väntat på grund av att enzymer närmar sig mättnad. Svårt att ställa in patienter på korrekt dos fenytoin. Antiepileptika - natriumkanalblockare Karbamazepin, ger induktion av leverenzymer, ökar nedbrytning av andra läkemedel som kan få minskad effektivitet, tex p-piller. Används även mot neuropatisk smärta (trigeminus neuralgi). Oxkarbazepin, metabolit svarar för huvudsaklig akivitet. Lamotrigin, används även mot neuropatisk smärta samt för profylax mot bipolär sjukdom. Lakosamid, rufinamid, zonisamid, nyare preparat. Antiepileptika - GABA-förstärkning Bensodiazepiner, förstärker effekten av GABA genom att binda in till ett speciellt bindningsställe på GABA A - receptorer och öka receptorernas affinitet för GABA. Frisatt GABA ger därmed större inhibitorisk effekt på mottagande nervceller. Klonazepam används endast mot epilepsi. Andra bensodiazepiner används som lugnande medel och/ eller som sömnmedel. Diazepam används även mot status epilepticus. Antiepileptika - GABA-förstärkning Vigabatrin, irreversibel hämmare av enzymet GABAtransaminas som medverkar i inaktivering av GABA. Orsakar synfältsdefekter hos ca. 1/3. Valproinsyra, hämmar också GABA-transaminas, ger därmed ökade GABA-koncentrationer i hjärnan. Används även mot manier. Stiripentol, antas också förhöja GABA-nivåer och förstärka GABA-effekter. Antiepileptika - kalciumkanalblockare Gabapentin, designad som GABA-analog men påverkar inte GABA-receptorer. Antas blockera spänningskänsliga kalciumkanaler, kan hämma frisättning av signalsubstanser. Används även mot neuropatisk smärta. Antiepileptika - kaliumkanalöppnare Retigabin, antas verka genom att öppna kaliumkanaler (KCNQ2 och KCNQ3) vilket gör nervceller mindre retbara. Mutationer i dessa kaliumkanaler har tidigare visats förekomma i vissa fall av ärftlig epilepsi. Pregabalin, som ovan, även mot neuropatisk smärta (och ångest). Etosuximid, används mest mot absenser. 6

7 Antiepileptika - övrigt Felbamat, topiramat har oklara verkningsmekanismer. Antiepileptika har ofta mycket biverkningar och många har teratogena effekter (orsakar missbildningar). 7