Fertilitet och gynekologisk cancer

Transkript

1 Fertilitet och gynekologisk cancer Maligna ovarialtumörer rer hos unga och fertila Fertilitetsbevarande behandlingsalternativ Ovarialfunktionen efter kemoterapi Ovarialfunktionen efter strålbehandling Bengt Tholander Enh.. f. gynekologisk onkologi Radiumhemmet Karolinska Universitessjukhuset

2 Fertilitet och gynekologisk cancer Maligna ovarialtumörer rer hos unga och fertila Maligna ovarialtumörer rer är r dess bättre b ovanliga, men kan innebära svåra utmaningar Den drabbade kvinnan behöver bästa b möjliga professionella handläggning: Effektiv samverkan mellan olika specialister och vårdgivarev Individuellt anpassad behandling och information

3 Fertilitet och gynekologisk cancer Maligna ovarialtumörer rer hos unga och fertila Behandlingens mål: m Bot av tumörsjukdomen Bibehållen fertilitet Minimering av biverkningar / seneffekter

4 Histologiska typer av maligna ovarialtumörer rer Epitelial Ovarialcancer (>85%) Invasiv ovarialcancer + borderlinetumörer rer Stromacellstumörer rer (5%) Granulosacellstumörer rer + övriga Germinalcellstumörer Dysgerminom Malignt teratom, gulesäckstum ckstumör rer (äggcellst.) (2-3%) Carcinosarkom m.fl. (1%) Metastaser av annan cancer (5-10%)

5 Maligna ovarialtumörer rer hos unga och fertila Epiteliala maligna ovarialtumörer rer Borderlinetumör Invasiv epitelial ovarialcancer ovanlig Icke epiteliala maligna ovarialtumörer rer Gonadala stromacellstumörer rer Granulosacellstumör, Sertoli-Leydigcellstum Leydigcellstumör Germinalcellstumörer rer (äggcellstum., groddtum.) Dysgerminom Gulesäckstum ckstumör (endodermal sinustumör) Omoget teratom

6 Maligna epiteliala ovarialtumörer rer hos unga och fertila Invasiv epitelial ovarialcancer ovanlig Ärftlig predisposition familjeanamnes! Mucinös lokaliserad ovarialcancer Övergång i invasiv cancer i borderlinetumör Högt differentierade lokaliserade tumörer av andra typer Borderlinetumör Serös Mucinös

7 Fertilitetsbevarande strategier vid misstänkt malign ovarialtumör Preoperativ diagnostik, planering, mål: m Att minimera antalet överrasknings- diagnoser under pågående p operation Konservativ kirurgi, mål: m Adekvat diagnos, histopatologi Extirpation av primärtum rtumör Adekvat staging Att spara ena adnexet och uterus

8 Fertilitetsbevarande strategier vid misstänkt malign ovarialtumör Preoperativ diagnostik och planering Vaginalt ultraljud + palpation, anamnes CA-125 i serum - gärna Jacobs index Såväl l ultraljud som CA-125 kan vara osäkra Om malignitetsmisstanke överväg: Konsultation av erfaren tumörkirurg Op.-planering planering som tillåter ter staging,, avancerad kir. Ev. remiss till tumörkirurgiskt specialiserad klinik I selekterade fall CT/MR, S-AFP, S β-hcg, (CEA)

9 Fertilitetsbevarande strategier vid misstänkt malign ovarialtumör Konservativ kirurgi följ Tumör-ARG ARG s rek. Malign diagnos ofta överraskande trots allt Tvåstegsf stegsförfarande bör r tillämpas: Primär r Unilateral SOE eller ovarialresektion Undvik biopsi från n ett till synes normalt adnex Bukcytologi + px från n buken, omentresektion Extirpation eller punktion av misstänkta lymfkörtlar Slut buken. Avvakta slutligt PAD. Fryssnitt ofta osäkert När r PAD föreligger f kan relaparotomi utföras

10 Fertilitetsbevarande strategier vid misstänkt malign ovarialtumör Laparoskopisk kirurgi Följ Kan användas ndas i stor omfattning lj Tumör-ARG ARG s rek. Konservativ operativ attityd Ta alltid bukcytologi,, inspektera hela buken, ev. px Undvik spill, använd nd påsep Undvik laparoskopisk kirurgi vid: Stark malignitetsmisstanke Cysta > 10 cm eller exkrescenser / solida partier Konvertera till laparotomi vid: Adherent tumör, som inte lätt l kan frias helt

11 Fertilitetsbevarande kirurgi vid invasiv ovarialcancer Förutsättningar, ttningar, kriterier: Ung patient med barnönskan nskan Stadium IA, (ej ruptur, kapselgenombrott) Högt differentierad, diploid tumör Adekvat staging (inkl. appendectomi vid mucinös ca)

12 Fertilitetsbevarande kirurgi vid borderlinetumör Förutsättningar, ttningar, kriterier Stadium IA eller IC Inga påvisade p visade invasiva implantat i buken Staging inte strikt nödvn dvändig Patienter som genomgått adekvat staging har inte bättre överlevnad än n de som inte gjort det Dock rekommenderas appendektomi vid mucinösa former

13 Icke epiteliala ovarialtumörer rer

14 Icke-epiteliala epiteliala ovarialtumörer rer Utgör r cirka 10 % av primära ra maligna sjukdomar i ovariet. Diagnos ställs oftast i tidiga stadier. God prognos vid adekvat behandling! Drabbar ofta unga! Bot med bevarad fertilitet är r ofta en realistisk målsm lsättning

15 Germinalcellstumörer rer 2 33 % av maligna ovarialtumörer rer Dysgerminom Gulesäckstum ckstumör Omoget (malignt) teratom Övriga sällsynta s former

16 Germinalcells tumörer - symptom Ung patient års ålder Snabbväxande högmalign h tumör stor volym, vid upptäckt smärtor ofta akut komplikation RupturRuptur TorsionTorsion Blödning

17 Fertilitetsbevarande kirurgi vid germinalcellstumörer rer Idag botas nästan n alla med kirurgi och kemoterapi. Därför r primärt rt konservativ kirurgi! Extirpera primärtum rtumören, ren, unilateral SOE, men spara alltid uterus och andra adnexet, även vid spridd tumörsjukdom! Fryssnitt svårbed rbedömt. Avvakta definitivt PAD! Begär r dock PAD-svar inom en vecka Tag AFP + β-hcg i serum peroperativt Staging + tumörreduktion av spridd sjukdom Extirpation / biopsi av förstorade f lymfkörtlar

18 Dysgerminom Barn och unga kvinnor 10-15% bilaterala Lymfogen metastasering >50% diagnos i stadium Ia Utomordentligt känsliga k nsliga förf Kemoterapi Strålbehandling

19 postoperativ Dysgerminom postoperativ handläggning Stadium Ia vid optimal kirurgisk staging Aktiv expektans Noggrann klinisk uppföljning. Tillförlitlig markör r finns inte 15 25% får f r recidiv! Alternativ: Etoposid + Cisplatin x 2 Kurativ behandling möjlig m vid recidiv

20 Dysgerminom - behandling Stadier > Ia,, kirurgi med bibehållande av ena adnexet,, om friskt, samt uterus. Tumörreduktion Extirpation av förstorade f lymfkörtlar Kemoterapi, BEP-kur x 3 Fertiliteten kan i stor utsträckning bevaras.

21 Dysgerminom - recidiv Recidiv kan framgångsrikt behandlas med kemoterapi eller strålbehandling. Överlevnaden i stadium Ia närmar sig 100%

22 Gulesäckstum ckstumörer Högmaligna och snabbväxande 70% upptäcks i stad Ia < 5% är r bilaterala Medianålder vid insjuknande 19 år Tidigare överlevde fåf patienter 2år. 2 Adjuvant behandling är r troligen helt nödvn dvändig! Idag botas de allra flesta

23 Omogna teratom - handläggning Stadium Ia med högt h differentierad tumör r (grad( 1) 1 kräver ej adjuvant behandling Grad 1,2,3, anger halten omoget neuroepitel Utsådd av mogen gliavävnad vnad på peritonealytorna ger ej högre h stadium Alla övriga fall kräver kemoterapi

24 Germinalcellstumörer rer (ej dysgerminom) Komplett resektion, kemoterapi VAC 76 % DFS GOG BEP 96% DFS GOG Rekommendation: BEP x 3, 21 dagars intervall.

25 Germinalcellstumörer rer - kirurgi Dilemma C:a 80% av patienterna opereras initialt av icke specialist inte sällan s akutoperationer Hur gör g r vi när n r stadiet inte är r verifierat? 32% fick ändrat stadium vid relaparatomi Curtin et al. -94 Re-operation rekommenderas ej primärt rt, utan istället kemoterapi (i litteraturen)

26 Germinalcellstumörer rer - behandling Icke optimalt stadieindelad patient Sannolikt stadium I Dysgerminom: (uppföljning) / (B)EP x 2-3 Övriga: BEP x 3 Okänt stadium: BEP x (2) - 3

27 Gulesäckstum ckstumör och omoget teratom Kemoterapi BEP kur Bleomycin IE i.m.. Dag 1, 5, 15 Etoposid 100 mg / m 2 i.v.. Dag 1 5 Cisplatin 20 mg / m 2 i.v.. Dag 1 5 Ny cykel dag 21

28 Germinalcellstumörer rer -kemoterapi Etoposid sena komplikationer Myelodysplasi Leukemi Risken för f r leukemi < 2% vid doser 2000 mg/m 2

29 Gonadala stromacellstumörer Granulosacellstumörer Adult typ 95 % Juvenil typ - 5 % Sertoli-Leydigcellstumörer Övriga, sällsynta

30 Granulosacellstumör Östrogenproducerande (75%) Polyp Uterus PR + Inhibin +

31 Viriliserande ovarialtumörer rer Lipidcellstumör Sertoli-Leydigcellstum Leydigcellstumör Testosteron + (35%) Inhibin +

32 Gonadala stromacellstumörer rer Mestadels lågmaligna gmaligna tumörer rer Diagnos i tidiga stadier Granulosacellstumör vanligast i 50 årsåldern Övriga typer hos patienter < 40 år Vid östrogenproduktion ökad risk för f endometriecancer och troligen mammarcancer

33 Granulosacellstumörer 5% bilaterala tumörer 80-90% diagnostiseras i stadium I Östrogena symptom (2/3)

34 Fertilitetsbevarande kirurgi vid Granulosacellstumör - Stromatumörer rer - Förutsättningar, ttningar, kriterier Stadium IA, (ej ruptur, kapselgenombrott) Adekvat staging Histologiskt beskedlig bild Fraktionerad abrasio för r att utesluta endometriecancer / atypisk hyperplasi

35 Granulosacellstumörer rer Kompletterande behandling Har adjuvant behandling någon plats? Tumörer i stad Ia behöver ej adjuvant behandling Oklart hur vi skall förhf rhålla oss till rupturerade tumörer. Paklitaxel + Karboplatin i första f rsta hand om kemoterapi är r indicerad

36 Sertoli-Leydigcellsstumörer < 0,5% av maligna tumörer Medelålder 25 år Virilisering (75 %) < 5% är bilaterala Flertalet tumörer diagnostiseras i stadium Ia < 20% av de lokaliserade tumörerna recidiverar 5-års överlevnad 70-90%

37 Ovarialfunktionen efter kemoterapi Cytostatikaterapi kan påverka p verka ovarialfunktionen genom: Follikeldestruktion Utveckling av stromafibros Det leder till: Minskad östrogenproduktion Förhöjda nivåer av FSH och LH

38 Ovarialfunktionen efter kemoterapi Graden av ovarialpåverkan verkan beror på: p Typen av cytostatika Kumulativ dos Patientens ålder vid exposition Ovariell funktionell aktivitet vid exposition

39 Typ av cytostatika och risk för f ovarialdysfunktion Risk Säkerställd Ofullst.. kändk Ofullst.. kändk Ofullst.. kändk Ej sannolik Cytostatikagrupp Alkylerare Platinumderivat Antracykliner Mitoshämmare Podofyllotoxiner Övriga cytostatika Antimetaboliter Droger Cyklofosfamid Melfalan mfl Cisplatin Doxorubicin Vinkristin, Taxaner Etoposid Bleomycin Mitomycin Actinomycin D Methotrexat,, 5-FU5 Gemcitabin mfl

40 Inverkan av ålder och cyklofosfamid-dos dos på risken för f ovarialdysfunktion Kvinnor behandlade för bröstcancer Ålder Kumulativ dos Andel med amenorré > 40 år 5,2 gram 100 % Alla permanent år 9,3 gram 80 % varav 30% permanent år 20,4 gram 60% Alla permanent

41 Ålderns betydelse för f r risken att utveckla ovarialdysfunktion pga kemoterapi 88 långtidsl ngtidsöverlevande kvinnor efter behandlad malign sjd i barnaåren ren Alla fick enbart kemoterapi Cyklofosfamid, aktinomycin D, metotrexat, vinkristin mfl droger Ingen utvecklade ovariell dysfunktion 13 pat fick 20 gram cyklofosfamid 3 fick 29 gram Stillman et al. Am J Obstet Gynecol 1981

42 Ålderns betydelse för f r risken att utveckla ovarialdysfunktion pga kemoterapi 40 kvinnor behandlade för f r maligna germinalcellstumörer rer Medianålder 15 år r (spridning 6 29) 10 premenarche,, 30 i fertil ålder vid behandling med VAC-regimen 9 av 10 började b menstruera. En amenorroisk 25/30 i fertil ålder hade regelbunden mens, 5 hade oregelbundna blödningar, varav en fick för r tidig menopaus Gershenson et al. J Clin Oncol 1988

43 Ovarialfunktionen efter strålbehandling Vid födelsen f finns 1 miljon äggceller i ovarierna. Endast mognar till ovulation Strålning påverkar p prolifererande celler Ovariet är r därfd rför r mindre strålk lkänsligt än testikeln Ovariets strålk lkänslighet ökar med åldern, eftersom antalet äggceller minskar

44 Ovarialfunktionen efter strålbehandling med engångsdos ngsdos Dos till ovarier (Gy) Ålder Effekt 0,6 Gy > 15 år Ej deletär 1,5 Gy år Ej deletär 1,5 Gy >40 år Liten risk 2,5 5,0 Gy år 60 % amenorré 40 % temporär > 40 år 100% amenorré 5,0 8,0 Gy 15 40år 70% amenorré > 40 år 100% amenorré > 8,0 Gy > 15 år 100% 100% amenorré

45 Profylaktisk ooforopexi inför strålbehandling Ovarierna förskjuts f medialt och fixeras i medellinjen Strålbehandling mot bäckenfb ckenfält ges med centralt blyskydd Stråldosen till ovarierna blir 10% av ordinerad dos Ovarialfunktionen bibehölls i 50 % av fall med Mb Hodkgin som strålades Ray et al Radiology 1971

46 Lateral transposition av ovarier inför r strålbehandling Ovarialstjälken lken med kärlen k mobiliseras och förflyttas f uppåt Ovarierna fixeras i parakoliska rännorna ovan bäckeningb ckeningången, ngen, utanför r strålf lfältetltet Markeras med röntgentätata clips Görs med fördel f laparoskopiskt Stråldosen blir 5 % av ordinerad dos Kan användas ndas för f r cervixcancerpatienter

47

48 Ovariell stimulering vid IVF och risk för f ovarialcancer Holländsk cohort med fertilitetsproblem och minst en IVF-behandling. n = Ej IVF-behandlade kontroller. n = Enkät t samt journaldata 74% respons rate Orsaker till infertilitet Uppgifter om given IVF-behandling Link till Holländska Cancerregistret.

49 Ovariell stimulering vid IVF och risk för f ovarialcancer Tid efter IVF Ovarialcancer < 10 år No correlation Borderline- tumör 4.8 (95%CI ) > 10 år 2,6 (1,3 4,7) 6,2 (2,6 7,1) Buis, Burger et al; Abstract Int J Gyn Cancer 2006