Hur stor andel arbetsrelaterade cancerdödsfall kan förklaras av kemiska carcinogeners samverkanseffekter?

Transkript

1 AFA-projekt, slutrapport Hur stor andel arbetsrelaterade cancerdödsfall kan förklaras av kemiska carcinogeners samverkanseffekter? Inledning Idén bakom detta projekt var hämtad från AFAs sammanställning Allvarliga arbetsskador och långvarig sjukfrånvaro år Där angavs att ca 230 personer under de senaste 10 åren fått sina tumörsjukdomar klassade som arbetsskada. Asbest angavs som orsak i ca 150 fall. Det slog oss att denna siffra var betydligt högre än teoretiska beräkningar som angav att mindre än en person/år skulle få asbestrelaterad cancer. Förklaringarna till skillnaden kan vara många, bland annat att den teoretiska siffran grundas på den nivå som anges av gränsvärdet, medan de som ingick i AFAs statistik sannolikt varit högre exponerade. En annan tänkbar förklaring som intresserade oss var att man kan misstänka att interaktioner har förstärkt asbestens carcinogena effekter, och att samverkan mellan asbest och andra carcinogener i arbetslivet låg bakom de höga siffrorna. Om så vore fallet kan dagens strategier för att förhindra cancer i arbetslivet vara felaktigt inriktade eller otillräckliga. Ett iögonenfallande exempel är just det att man listar cancerfallen efter en en kemikalie i statistiska sammanställningar. Detta sker ofta i såväl vetenskaplig litteratur som i allmänna media. Man använder den mest väldokumenterade faktorn, men tar inte med allt annat som personen varit exponerad för under livet. Ett annat exempel är att gränsvärden vanligen är satta för en kemikalie i taget, och att interaktionsproblematiken sällan finns med i bedömningen som leder till ett gränsvärde. Synsättet baseras på en tradition som utvecklats sedan länge och som varit adekvat för de förhållanden som varit. Synsättet ger tydlighet, men är också naturligt då det är baserat på tidiga studier med höga exponeringar. Nackdelen är att det tenderar att sopa interaktionsproblematiken under mattan och som kan bli alltmer aktuell. En möjlig hypotes är t.ex. att dagens gränsvärden är så lågt satta att vore personer enbart exponerade för en enda kemikalie skulle praktiskt taget alla vara skyddade. De fåtal cancerfall som tyvärr ändå uppträder kanske mest beror på just samverkanseffekter. Med denna arbetshypotes har vi bedrivit forskning kring samverkanseffekter på cellnivå under flera år. Avsikten är att via mekanistiska studier få grepp om vilka kombinationer av carcinogena kemikalier som kan ge farliga samverkanseffekter. Den forskningen har varit givande och bedömts mycket positivt av tidskriftsredaktörer, men det har varit svårt att få fonder att bevilja forskningsmedel. Med utgångspunkt i denna bakgrunden beslöt vi att ansöka om medel från AFA för att gå igenom ca 10 års yrkesrelaterade cancerfall. Efter diskussioner med AFA beslöt vi att söka medel för en orienterande pilotstudie. Vår fråga var: i hur stor andel av de fall som AFA klassat som yrkescancer kan man finna tecken på att fler än en carcinogen faktor spelat roll för canceruppkomsten?

2 Metodik Vi var medvetna om att upplägget kunde ge problem. Dels var vi osäkra på hur mycket information som fanns i varje akt. Den oron var överdriven därför att i praktiskt taget alla fall fanns ordentliga utredningar om exponeringsförhållanden gjorda av försäkringskassa, yrkesmedicinare eller liknande. Dessutom fanns nästan undantagslöst kopior på sjukhusjournaler med information om sociala förhållanden som yrke, rök- och spritvanor. En osäkerhet som kvarstår är dock hur allsidigt exponeringsförhållandena utretts. Då praxis säger att det räcker med att påvisa en godkänd exponering kan man i en del fall anta att man nöjt sig med just en exponering som passat med tumörtyp och latenstid. Detta kan ha lett till att kombinationsexponeringar underrapporterats. Ett annat problem med vår metod är att alla tänkbara yrkescancerfall inte anmäls till AFA. Enligt allmän dödsorsaksstatistik avlider ca 100 personer varje år i mesoteliom, en cancersjukdom som anses nästan enbart orsakas av asbest och asbestexponering är ju starkt förknippad med yrkesverksamhet. Orsakerna till detta är vi okunniga om. Inledningsvis sökte vi och beviljades etiskt tillstånd från Karolinska Institutets etiska kommitté för att gå in i de aktuella akterna. Med hjälp av AFA erhöll vi en lista på mer än 200 fall som klassats som yrkescancer av AFA. Vi fick också möjlighet att arbeta på AFA och att kunna gå in i AFAs datorsystem och läsa de dokument som samlats i varje fall. Som nämnts ovan fanns i flertalet fall utredningar om exponeringsförhållanden samt sjukhusjournaler med anamnes. Några få fall fick uteslutas därför att informationen var otillräcklig, eller enbart fanns på mikrofilm. Cirka 200 fall gicks igenom. Vi noterade uppgifter om yrken, exponeringsfaktorer, exponeringens längd och åren för exponering och så kallad visandedag. Särskild tonvikt lades på att i akterna identifiera fler än en exponeringsfaktor. Information om rökning eftersöktes i alla fall och i flertalet fall fanns sådan info. I några få fall fanns varken positiv eller negativ uppgifter och dessa räknades som icke-rökare. Feströkare räknades inte heller. I många fall kan man misstänka att personen också varit passiva rökare, men i inget fall såg vi uppgifter om detta. Inte heller dessa fall räknades som rökare. Allt vårt material, med de uppgifter som angetts ovan, finns nu samlat på papper och i datorfiler som bevaras hos oss. Personuppgifter inskränker sig till ålder och kön. I övrigt är informationen avidentifierad. En kvalitetskontroll av vårt sätt att gå igenom akterna och att värdera informationen genomfördes också. 15 fall valdes slumpmässigt och gicks igenom av Gun Nise, erfaren yrkeshygieniker. Gun gick igenom fallen på samma sätt som vi och bedömde huruvida exponeringen skulle anses komplex eller inte. I alla fall utom ett gjorde Gun samma bedömning som vi, varför vi drar slutsatsen att vår bedömning är kvalitetsmässigt tillfyllest.

3 Resultat I en första utvärdering har vi försökt besvara vår huvudfråga: i hur stor andel förelåg kombinationsexponeringar. Vi fann att i 36 % av fallen fanns fler än en yrkesfaktor som vi bedömde kan ha bidragit till canceruppkomsten. I en del fall angavs t.ex. dieselavgaser, som i sig själv är en komplex blandning, som orsak. I andra fall angavs t.ex. asbestexponering med samtidig eller senare exponering för t.ex. kromsvetsrök, radioaktiv strålning, radon, bensen, sot mm. 66 % av personerna hade rökt mer än ca 10 cigaretter/per dag i flera år. Om man räknar alla som hade mer än en yrkesfaktor och/eller rökt blir siffran 80 %. Dvs, i fyra av fem fall förelåg sådan information om exponeringen att vi bedömer att kombinationseffekter kan ha bidragit till canceruppkomsten. Materialet kan även vara användbart på annat sätt. Bland annat har vi in en preliminär analys sett att latenstiden för asbestrelaterad cancer utan kombinationsexeponering tycks vara längre än asbestexponering med kombinationsexponering. Om detta står sig i ytterligare granskning, och om data i akterna är tillförlitliga, är det viktig information. Det skulle kunna betyda att man kan ge rådet till personer som varit asbetsexponerade tidigt i livet att undvika rökning eller andra cancerframkallande agens. Diskussion Vår pilotstudie anger att AFAs akter har tillräcklig kvalitet och kan tolkas för att belysa vår frågeställning. Vi drar därmed slutsatsen att vår studie bekräftar våra antaganden. Vi finner tecken på att en stor majoritet av dem som fått sina tumörer klassade som yrkesrelaterade har varit kombinationsexponerade. Resultaten är däremot inte något klart bevis på kombinationseffekter är orsaken till yrkescancer, utan en indikation på att så kan vara fallet och att pilotstudien bör följas upp. För att ta fram konkreta bevis krävs kontrollgrupper och ytterligare kontroll av kvaliteten av de data som finns i akterna. Vi har ännu inget klart bild av hur pilotstudien skall följas upp. Hur kan våra data komma till nytta? Som vi nämnde i vår ansökan tror vi att de kan väcka debatt, och därför skickade vi en artikel till DN Debatt som publicerades (texten medsändes, se även DNs hemsida Vi diskuterade våra data med Per Gustavsson, yrkesmedicinsk epidemiolog med cancerinriktning, och bad vi honom medverka i artikeln. Bland annat visade det sig att han är part i en IARC-studie inriktad på just interaktionseffekter. Vi fann att information om IARC-studien förstärkte våra argument. Som framgår av artikeln, hoppas vi på en debatt om hur information om kombinatonsexponeringar skall tas in i försäkringsjuridiska bedömningar. Detta är självklart en svår fråga där vi inte har några färdiga svar. En orsak till detta är att kunskapen om interaktionseffekter är otillräcklig.

4 Vi tror också att våra data kommer lägligt i den debatt som kommit igång kring kombinationseffekter av så kallade hormonstörande ämnen. Vi menar att beläggen för kombinationseffekter av carcinogener är minst lika starka som beläggen för kombinationseffekter av hormonstörande ämnen. Dessutom finns belägg för att hormonstörande ämnen samverkar med carcinogener. Glädjande är att EUs miljöministerråd gett EU-kommissionen i uppdrag att se över lagstiftning och riskbedömningspolicy vad avser kombinationseffekter. Förhoppningsvis kan vårt debattinlägg bidra till att cancerinteraktioner inte glöms bort. Vi hoppas också att svenska fonder skall ta intryck. I den reduktionistiska anda som råder har det varit svårt att få anslag för forskning på området. Förhoppningsvis kan våra data luckra upp motståndet. I detta har vi stöd från EUs miljöministerråd som i sitt uppdraget till EU-kommissionen framhöll behovet av att medlemsländerna trappar upp sin forskning kring kombinationseffekter. Vi hoppas att så sker i Sverige. Vi vill framhålla att vi inte kritiserar tex. AFAs försökringsjuridiska bedömningar. Den följer, så vitt vi förstår, allmänt gällande praxis som finns etablerad i policydokument och bland flertalet experter på försäkringskassor, yrkesmedicinska kliniker och på universitetsinstitutioner både i Sverige och internationellt. Vad vi vill få debatt om är om inte hela synen på kemiska hälsorisker är föråldrad. Enligt vår syn är den för starkt inriktad på enskilda kemikaliers effekt och grundad på gamla tiders höga exponeringar. På den punkten får vi stöd i en artikel i Nature (2009 Jul 9;460:208-12), där dagens inriktning på testningen och riskhanteringen av kemikalier ifrågasätts. Slutligen vill vi nämna ytterligare en observation som vi skulle vilja följa upp; vi påträffade inte något fall där kvartsexponering angavs som faktor. Detta är förvånande med tanke på att kvartsexponering torde vara vanligt och är klassat som cancerframkallande av IARC. Av ytterligare intresse är att kvarts carcinogena mekanism talat för att sammverkanseffekter med många andra carcinogener är att förvänta. Att gå igenom materialet på nytt för att ta reda på hur ofta yrken med kvartsexponering förekommit skulle således vara av intresse. Möjligen kan en sådan genomgång fästa uppmärksamhet på kvarts som carcinogen yrkesfaktor och ge ett tydligt exempel på carcinogena interaktioner. Måhända kan det också ge vägledande information om hur interaktioner skall behandlas i försäkringsjuridiska bedömningar. Vänliga hälsningar Johan Högberg

5 Bilaga (text i artikel publicerad pp DN Debatt Yrkescancer en samverkanseffekt? Kemikalierisker i yrkeslivet har sedan länge hanterats med hjälp av gränsvärden och Sverige har varit ett föregångsland. Vi har lagstadgade gränsvärden och en jämförelse, gjord för 10 år sedan, angav att de svenska gränsvärdena i genomsnitt var lägst i världen. Låga gränsvärden ger bra skydd mot kemiska hälsoeffekter men garantera inte totalt skydd. En uppenbar begränsning är att de fokuserar enskilda kemikalier. Samverkanseffekter kommer i skymundan. Med samverkanseffekter menas här att två eller flera kemiska ämnen inte bara adderar sina hälsoeffekter utan ytterligare förstärker varandras effekt, s.k. synergi. Speciellt när det gäller cancerframkallande och hormonstörande ämnen är situationen oroande. Otaliga djurförsök visar att carcinogener (kemikalier som kan ge cancer) samverkar på ett potent sätt. Små doser av två ämnen ger i kombination, men inte separat, tumörer (dvs = 1). Man brukar förklara detta med att tumörer utvecklas i flerstegsprocesser och att samverkansämnen har förmågan att bidra med varsitt steg. Exponeringarna behöver inte ske samtidigt. Nyföddhetsperioden kan tex. vara en känslig fas för exponeringar som ökar riskerna i vuxenlivet. Kunskapsläget, som också stöds av jämförande (epidemiologiska) befolkningsstudier, kan tolkas som att samverkanseffekter på cancerutvecklingen inte är ovanliga. I en orienterande pilotstudie har två av oss (JH och US) gått igenom nästan alla dödsfall (220 fall) som under de senaste åren klassats som yrkescancerfall i AFAs försäkringssystem. Klassningen har gjorts enligt de riktlinjer som genom åren utvecklats för att skilja ut den fraktion av tumörer som beror på yrkesexponering. Det kan vara värt att framhålla att en liten del av alla tumörer som drabbar svenskar ses som yrkesskada. Av de cirka personer som får cancer varje år brukar endast ett 20-tal godkännas av AFA som arbetsrelaterade. Vi vet inte hur många som anmäls utan att godkännas. Men det finns beräkningar från EU, som inte är baserade på försäkringsjuridiska bedömningar, om att mer än personer per år dör av yrkesrelaterad cancer inom EU. För att klassa en tumör som yrkesskada krävs en tydlig exponering för en kemikalie som är allmänt accepterad som cancerframkallande. Det finns listor på sådana carcinogener. Men trots att det räcker med en faktor fanns uppgifter om två eller fler exponeringar i den avlidnes yrkeshistoria i 36 % av fallen, och som vi bedömer kan ha bidragit till tumöruppkomsten. Exempel är dieselavgaser, kromsvetsrök, radioaktiv strålning, radon, bensen, sot mm. Men inte nog med detta, 66 % av personerna hade rökt. Rökning är som alla vet en allmänt accepterad cancerframkallande livsstilsfaktor som kan ge cancer i en mängd organ. Rökning har visats samverka med, eller kan antas samverka med, de flesta yrkescarcinogener. Om vi räknar samman dem som hade två eller fler yrkesfaktorer med dem som hade rökt, eller hade fler yrkesfaktorer och dessutom rökt, blir siffran 80 %. Dvs., i fyra fall av fem yrkesrelaterade cancerfall fanns data som talar för att samverkanseffekter kan ha spelat roll. Klassningssystemets struktur anger att 80 % snarare är en underskattning än en överskattning av den verkliga siffran.

6 Belyser vår studie ett nytillkommet problem? Yrkescancer är känt sedan 1700-talet, och vårt svar är att samverkanseffekter sannolikt alltid har funnits. Vid de höga exponeringsnivåer som gällde förr i tiden var det få som intresserade sig för dem. Det viktiga är att i dagsläget kan de vara centrala för de risker som återstår. Vi utesluter inte heller att de ökat om jobbytena blivit fler på senare år. Men detta återstår i så fall att visa. Vår studie har svagheter, men vi vill ändå göra resultaten kända då de kan ge snabb vinst. Vi har tre kommentarer med den inriktningen. 1) Vi vill se en diskussion om hur samverkanseffekter kan tas in i framtida bedömningar av cancerfall. Dagens riktlinjer betonar de etablerade yrkescarcinogenerna, som var för sig visats ge cancer. Fokuserandet på en faktor kan göra att man missar fall där två eller flera faktorer samverkat, faktorer som var för sig ter sig harmlösa. 2) Om samhället har en nollvision för yrkesrelaterad cancer bör man satsa på forskning som hittar de farliga kombinationerna. I somras publicerade den välkända tidskriften Nature en artikel med tesen att regelsystemet för kemikaliehantering dragit in tänkandet kring kemikalierisker i alltför snäva banor. Riskbedömare tänker en carcinogen i taget, och även forskningsråden verkar tänka alltför snävt. Med dagens arsenal av ny forskningsmetodik finns nya möjligheter att peka ut de farliga samverkanseffekterna. Lovande är att WHOs cancerforskningsinstitut (International Agency for Research on Cancer) nu koordinerar ett internationellt epidemiologiskt projekt ( Synergy ) som är inriktat på att undersöka kombinationseffekter av yrkescarcinogener. Här har svenska forskningsråd en förebild. En av oss (PG) deltar, men resultat beräknas komma först Lovande är också att Miljödepartementet lyfte frågan på EUs miljöministerråd den 22 december. Miljöministrarna beslöt då att ge EU-kommissionen i uppdrag att se över i vilken utsträckning befintlig EU-lagstiftning kan hantera kombinationseffekter, t.ex. när man gör riskbedömningar av kemikalier och sätter gränsvärden. Kommissionen kan ge rekommendationer om vilka ändringar i lagstiftningen som behövs. I uppdraget framhålls också behovet av policyåtgärder, forskning och riskbedömningsmetoder. Man uppmuntrar kommissionen och medlemsländerna att trappa upp forskningen samt kartläggningen av existerande data. Sammantaget bör detta ge förbättringar på sikt, och våra siffror speglar det potentiella behovet. 3) Forskning och lagstiftning tar tid; kan man göra någonting praktiskt redan nu? Ja, vi tror det. Vid vår genomgång såg vi många fall där personer haft det ena skitiga jobbet efter det andra och på så sätt dragit på sig alltför många carcinogenexponeringar. Ett vanligt scenario är att personer först blivit exponerade för asbest och sedan haft andra riskfyllda jobb. Många har dessutom rökt. Visserligen är nyanvändning av asbest förbjuden, men beräkningar anger att nya asbesttumörer kommer att drabba människor i ytterligare 40 år. En möjlighet är att den som har blivit asbestexponerad tidigare i livet kan klara sig länge, eller aldrig ens hinna få cancer, om han/hon undviker andra carcinogener. Ulla Stenius Per Gustavsson universitetslektor, Institutet för Miljömedicin, Karolinska Institutet professor, Institutet för Miljömedicin, Karolinska Institutet

7 Johan Högberg professor, Institutet för Miljömedicin, Karolinska Institutet