Prevalence of reduction of the heart s left ventricular longitudinal function in patients with aortic stenosis

Transkript

1 Institutionen för kvinnors och barns hälsa Biomedicinska analytikerprogrammet Examensarbete 15hp Prevalence of reduction of the heart s left ventricular longitudinal function in patients with aortic stenosis Nasim Estelle Rabe Praktisk handledare: Tomasz Baron, MD, PhD Adress: Uppsala Clinical Research Center, Dag Hammarskjölds väg 38, Uppsala Telefon: E-post: tomasz.baron@ucr.uu.se Examinator: Anneli Stavreus-Evers, PhD Adress: Institutionen för Kvinnors och Barns Hälsa, Akademiska Sjukhuset, Uppsala Telefon: E-post: anneli.stavreus-evers@kbh.uu.se 1

2 ABSTRACT Background: Left ventricular function is particularly important to investigate since it has prognostic significance in some heart diseases such as aortic stenosis. One of the relatively new methods to evaluate this is deformation analysis that can produce a measure of global longitudinal strain with speckle-tracking. Objective: The objective was to examine the possibility of measuring left ventricular longitudinal function in patients with aortic stenosis from ECG-gated computed tomography images with the new software Segment CT and investigate prevalence of its reduction. Additionally, a second objective was to evaluate the feasibility of global longitudinal strain analysis from ECG-gated computed tomography in comparison with echocardiography and ejection fraction in a subset of patients. Material and methods: This study included 97 patients with severe aortic stenosis who underwent evaluation before planned treatment with transcatheter aortic valve implantation during at Uppsala Hospital. Global strain was calculated from ECG-gated computed tomography and echocardiography with dedicated software. Results: Left ventricular function measured by global strain was impaired in all patients while ejection fraction was decreased in 31 %. Mean global longitudinal strain by ECG-gated computed tomography was 6.46±3.51 % and by echocardiography 10.69±4.23 %. The mean difference between the methods was 4.23 %, which was statistically significant (p=0.02) while the correlation was good (r=0.74). 2

3 Conclusions: The strain analysis of ECG-gated computed tomography images was successful in less than a half of the patients. The results of the two methods showed good correlation but not agreement, further research is thus needed with a higher number of patients. Keywords: ECG-gated computed tomography, Echocardiography, Global longitudinal strain, Speckle-tracking, Segment CT. 3

4 INTRODUKTION Hjärtat är ett av kroppens viktigaste organ och en muskel som är uppdelad i fyra olika rum: höger förmak (right atrium, RA), vänster förmak (left atrium, LA), högerkammaren (right ventricular, RV) och vänsterkammaren (left ventricular, LV). Hjärtfunktionen påverkas av samspelet mellan höger och vänster förmak samt kamrarna. Emellertid kan vänsterkammarfunktionen vara speciellt viktig att undersöka eftersom den har prognostisk betydelse vid vissa hjärtsjukdomar som till exempel kardiomyopatier och klaffvitier. Aortastenos är en hjärtsjukdom som beskrevs första gången 1663 av den franske läkaren Lazare Rivière ( ) [1]. Förekomsten av sjukdomen ökar med åldern och är ca 12 % bland den del av befolkningen som är 75 år och äldre [2]. Dessutom är prevalensen högre hos män än kvinnor [3]. Aortastenos är den vanligaste klaffsjukdomen i världen där hjärtklaffarnas rörlighet och förmåga att framför allt öppnas är begränsad. På grund av förträngning och förkalkning i aortaklaffen hindras blodflödet mellan LV och aortan vilket orsakar vänsterkammarhypertrofi och ökar risken för nedsättning av vänsterkammarfunktionen. 1 Aortastenos kan orsakas av reumatisk feber men kan även uppstå på grund av medfödd bikuspid aortaklaff (att aortaklaffen är två- istället för tredelad). Det finns dessutom olika riskfaktorer som vid exponering under lång tid kan medföra att även friska klaffar påverkas som till exempel rökning, högt kolesterolvärde, högt blodtryck och diabetes

5 Angina, dyspné, yrsel och svimning är de vanligaste symptomen hos patienter med aortastenos. På grund av att utvecklingen av sjukdomen ofta är långsam, har dock patienten vanligtvis successivt anpassat sin fysiska aktivitet. Det är därför extra viktigt med en noggrann undersökning och anamnes av symptomen för att hitta patienten i rätt tid och ge rätt behandling. De flesta patienter med aortastenos behandlas med perkutant klaffbyte (transcatheter aortic valve implantation, TAVI) via ljumsken eller med öppen hjärtkirurgi. Aortaklaffinterventionen kan oftast ge patienten ökad livslängd, symptomlindring och förbättrad livskvalitet. I bedömningen inför interventionen ingår bland annat kartläggning av vänsterkammarens storlek, massa och systoliska funktion vars vanligaste mått är vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) [4]. För att utvärdera dessa parametrar kan man använda sig av olika avbildningsmetoder som till exempel ekokardiografi, hjärt-datortomografi/datorstyrd skiktröntgen (hjärt- DT) eller hjärt-magnetisk resonanstomografi (hjärt-mr). Dessa metoder kan kompletteras med varandra när ytterligare anatomisk eller funktionell information behövs [5]. Den vanligaste metoden som används för undersökning och utvärdering av hjärtfunktion är ekokardiografi. Transthorakal ekokardiografi används som förstahandsmetod för bestämning av LVEF och där ett värde 55 % anses som normalt. Måttet på ejektionsfraktionen (EF) är ett viktigt mått på hjärtats pumpfunktion och kan ge viktig information om hjärtats funktionella och patologiska tillstånd [6]. 5

6 Patienter med aortastenos har oftast bevarad EF och vänsterkammarfunktionen hos dem bedöms som normal baserat endast på ejektionsfraktionsmätning. Studier har dock visat att många av dessa patienter har nedsatt longitudinell funktion av LV som kan bedömas med så kallad deformationsanalys. Deformationsanalys med tvådimensionell (2D) speckle-tracking är en metod som är relativt ny. Intresset för att mäta deformation med denna metod har ökat i den vetenskapliga världen eftersom det är ett robust och känsligt index för att tidigt detektera en subklinisk myokarddysfunktion [7]. Deformationsanalys är en vinkeloberoende metod för bedömning av hjärtfunktionen där deformation (förändring av längden i ett segment) och deformationshastighet (hur fort längden förändras i ett segment) i LV kan analyseras i kort- och längsaxel. I kortaxel analyseras radiellt strain (RS) och circumferentiellt strain (CS) och i längsaxel analyseras global longitudinell strain (GLS) i tre apikala vyer: fyrkammar-, trekammar- och tvåkammarvy. RS, CS och GLS är enhetslösa och uttrycks i procent (%). Med deformationsanalys med 2D speckle-tracking kan även hjärtsegmentens rotation och torsion (skillnaden mellan basal och apikal rotation i förhållande till vänsterkammarens längd) i olika hjärtmuskellager analyseras. Det finns flera studier som tyder på att bedömning av myokarddeformation med speckle-trackingteknik ger en utökad klinisk information om regional och global kammarfunktion [8,9]. Den är en ny värdefull metod för att kunna komplettera eller även ersätta EF och speciellt användbar eftersom många patienter med aortastenos har normal EF [10]. 6

7 Deformationsanalys med 2D speckle-tracking gjordes från början med hjälp av ekokardiografiska bilder på grund av att deras tidsupplösning var bäst. Sedan började man analysera deformation på bilder från hjärt-mr undersökningar. Nyligen har en mjukvara, Segment CT, utvecklats som möjliggör mätning av GLS på hjärt-dt bilder men denna metod är inte väletablerad ännu. Metoden använder sig av EKG-triggade hjärt-dt där man får EKG-information genom inkopplade EKGelektroder och rörliga bilder från hjärtat på samma gång. Detta ger ännu bättre inblick i vänsterkammarfunktionen än LVEF och dess kliniska nytta har påvisats i många studier. 2 Deformationsanalys med 2D speckle-tracking av EKG-triggade hjärt-dt bilder är nu under snabb utveckling och är en relativt snabb metod, där många tvärsnittsbilder med hög kvalitet och bra upplösning summeras i datorn och kan presenteras som en tredimensionell (3D) bild [11]. Denna metod ger mer exakt information om LV och ejektionsfraktionsmätning än den äldre ekokardiografimetoden [12]. Att få en bättre insikt av vänsterkammarfunktionen kan bidra till att klaffingrepp utförs vid rätt tillfälle och på rätt patient. Syftet med denna studie var att undersöka möjligheten att mäta GLS med EKGtriggad hjärt-dt och utvärdera prevalens av GLS nedsättning i relation till EF samt jämföra dess resultat med transthorakal ekokardiografi hos patienter med uttalad aortastenos som genomgår utredning inför TAVI. Dessa patienter fick genomgå både ekokardiografi och hjärt-dt undersökningar inom 2-4 veckors mellanrum innan planerad TAVI

8 MATERIAL OCH METOD Studiematerial I den här studien användes retrospektivt insamlade hjärt-dt och ekokardiografiska bilder från 97 konsekutiva patienter med uttalad aortastenos och regelbunden sinusrytm. Dessa patienter genomgick utredning innan planerad behandling med TAVI vid Akademiska Sjukhuset i Uppsala mellan år 2016 och Utrustning Ekokardiografiundersökningen utfördes med hjälp av en ekokardiograf (Philips ie33, GE Vivid 7 och 9, Amsterdam, Nederländerna). De insamlade bilderna analyserades först med hjälp av programvaran EchoPAC (Version 7.0, Stockholm, Sverige) och därefter med mjukvaran TOMTEC (AutoStrain, Unterschleißheim, Tyskland). EKG-triggad hjärt-dt genomfördes med hjälp av 128 snitt DT skanner (Siemens Somatom Definition Flash, München, Tyskland). Insamlade hjärt-dt bilder analyserades först med programvaran Syngo.via (Version VB10A, Siemens Healthineers Global, Erlangen, Tyskland) och därefter med mjukvaran Segment CT (Version 2.2 R7025, Medviso, Lund, Sverige). Ekokardiografi Ekokardigrafiundersökningarna utfördes av en erfaren legitimerad biomedicinsk analytiker genom att ultraljudsgivaren placerades på patienternas bröstkorg, där man normalt kan finna de standardiserade ekofönstren. Därefter valdes de optimala bilderna för undersökningen och alla insamlade bilder med resultat sparades sedan i 8

9 nätverkslagringssystemet (Picture Archiving and Communication System, PACS) 3. De insamlade ekokardiografiska bilderna analyserades av en erfaren kardiolog och LVEF beräknades med hjälp av Simpson-biplanmetoden. Hjärt-datortomografi EKG-triggad hjärt-dt utfördes av en erfaren röntgensjuksköterska med klinisk rutinmetod. Röntgenstrålning sändes genom bröstkorgen från olika vinklar mot hjärtat medan patienten låg i en datortomograf med kopplade EKG-elektroder. Den registrerade informationen bearbetades och omvandlades till 2D bilder som visades på en datorskärm. EKG-triggade hjärt-dt bilder analyserades primärt av en erfaren radiolog med hjälp av analysprogrammet Syngo.via där man räknade fram vänsterkammarens systoliska funktion och kammarvolymer i systole och diastole. Via retrospektiv skanning samlades information in om hjärtat under hela hjärtcykeln och tillsammans med undersökningsdata lagrades även EKG informationen. 4 Samtliga bilder sparades i PACS. Deformationsanalys med tvådimensionell (2D) speckle-tracking Analysen utfördes med hjälp av programvaran Segment CT där små ekomönster i myokardiet reflekterades på en gråskalebild som fläckar. Man kunde följa mönstret över tid och få en helhetsbild av hjärtat under en hjärtcykel. Man kunde även få information om hur långt, med vilken hastighet och i vilken riktning 3 Ett nätverk där medicinska digitala bilder lagras

10 hjärtmuskelsegmentet rörde sig. Med hjälp av deformationen bedömdes graden av förkortning i vänster kammarsegment under systole. Resultaten utrycktes både linjärt i ett diagram och även som en bull s-eye plot i 17 segment med olika färger beroende på hjärtväggens rörlighet. EKG-triggade hjärt-dt bilder som sparades i PACS, överfördes efter kodning till den externa mjukvaran Segment CT där analyser genomfördes genom att räkna fram GLS, CS och RS för varje patient. GLS för de insamlade ekokardigrafiska bilderna räknades fram med hjälp av dataanalysprogrammet TOMTEC av en erfaren kardiolog. Etik Studien var ett kvalitetssäkringsprojekt och det fanns ett skriftligt uppdrag från verksamhetschefen där det tydligt beskrevs att studenten bara hade tillgång till avidentifierad data. Som studentprojekt där publikation av resultat i annan form än examensarbete inte var planerad, genomfördes inte någon etikprövning. Studien var ren dataanalys och utfördes med hjälp av insamlade bilder. Detta innebar inte någon extra provtagning eller obehag/smärta för patienterna. Statistik Bearbetad och insamlad data från programmet sparades i Excel. Där beräknades medelvärde och standardavvikelse för olika parametrar. Skillnaden mellan GLS från hjärt-dt bilder och ekokardiografiska bilder räknades fram med hjälp av t-test i Excel. 10

11 RESULTAT Det gick att utföra deformationsanalys med EKG-triggade hjärt-dt bilder för mindre än hälften av patienterna med Segment CT. Resultatet för GLS med hjärt-dt bilder räknades fram från 42 patienter, varav 22 kvinnor och 20 män med ett åldersgenomsnitt på 77±9 år. Patienternas medelvikt var 73±14 kg, medellängden 167±10 cm och medelvärdet på kroppsytan (body surface area, BSA) var 1,84±0,22 m 2. Medelvärdet på vänsterkammarens slutdiastolika volymindex (LV EDVI) var 98,71±47,84 ml. Bland de 42 patienterna hade 29 (69 %) bevarad LVEF 55 %. Medelvärdet på LVEF var 62,76±16,57 % och medelvärdet på GLS med EKG-triggad hjärt-dt var 6,61±3,16 %. Det räknades även fram medelvärden på CS och RS för hjärt-dt bilderna. CS var 8,61±3,88 % och RS var 17,76±13,22 %. I en subgrupp av nio patienter (fyra kvinnor och fem män) jämfördes GLS av hjärt-dt bilder med ekokardiografiska bilder. Medelvärdet på GLS från ekokardiografiska bilder beräknades till 10,69±4,23 %. Medelvärdet på GLS från hjärt-dt bilder i samma grupp om nio patienter var 6,46±3,51 %. Skillnaden mellan de här två metoderna var 4.23 % vilket var statistiskt signifikant (p=0,02). Däremot det fanns bra korrelation (r=0,74) mellan metoderna (figur 1). 11

12 GLS med ekokardiografiska bilder i % -18,00-16,00-14,00-12,00-10,00-8,00-6,00-4,00-2,00 0,00 0,00 y = 0,7124x + 1,1498 R² = 0, ,00-4,00-6,00-8,00-10,00-12,00 GLS med hjärt-dt bilder i % Figur 1. Korrelationsanalys mellan GLS med hjärt-dt bilder och GLS med ekokardiografiska bilder för nio utvalda patienter med en signifikant skillnad (p=0,02). DISKUSSION Resultatet från denna studie visade att alla patienterna med uttalad aortastenos hade nedsatt GLS och därmed nedsatt deformation trots bevarad EF hos en stor majoritet av patienterna. Detta var ett förväntat resultat eftersom patienter med aortastenos oftast har en bevarad LVEF och vänsterkammarhypertrofi [13]. På grund av ökad fibros och försämrad elasticitet i LV försämras deformationen. Resultatet bekräftade att LVEF inte är tillräckligt för en fullständig bedömning för LV systoliska funktion och inte är en bra ersättningsmarkör till förkortning av kammarväggarna hos patienter med aortastenos [14]. GLS-måtten från de ekokardiografiska bilderna gav bättre värde (mindre patologiskt värde) jämfört med GLS-måtten från DT-bilderna vilket kan vara metodspecifikt. Vid jämförelse mellan de här två metoderna kunde man se att det 12

13 fanns korrelation mellan GLS måtten från hjärt-dt bilder och ekokardiografiska bilder trots signifikant skillnad mellan de. Detta var ett positivt resultat och visade att det är möjligt att använda deformationsanalys med EKG-triggade hjärt-dt bilder. Däremot om korrelationen inte hade varit signifikant, hade man kunnat dra slutsats att denna metod inte är bra för deformationsanalys. Enligt en tidigare studie med ekokardiografiska bilder försämras hjärtdeformationen med åldern och den är även olika för män och kvinnor [15]. Det finns olika referensvärden för deformationsanalys från ekokardiografiska bilder medan normalvärde baserat på DT bilder saknas. Enligt en norsk studie hos utvalda friska individer med ekokardiografiska bilder uppges normalvärdet för GLS hos kvinnor till 17,4±4,6 % och hos män till 15,6±4,6 % medan för friska personer över 60 års ålder är normalvärdet för GLS hos kvinnor till 15,9±4,8 % och hos män till 15,4±4,8 % vilket påvisar dess försämring [16]. På grund av att studien är en nordisk undersökning och norska patienters hälsonivå inte skiljer sig så mycket från svenska kunde man dra slutsatsen att angivna referensvärden skulle kunna bedömas som överförbara i det här sammanhanget. Jämförelse mellan dessa normalvärden och de beräknade värdena i den här studien visar på en nedsättning av vänsterkammarfunktionen hos samtliga patienter. Resultaten från programmet Segment CT utrycktes både linjärt i ett diagram och även som en bull s-eye plot i 17 segment med olika färger beroende på hjärtväggens rörlighet vilket underlättade att studera olika segment. Dålig kvalitet, för smal sektor 13

14 och artefakter på de insamlade bilderna samt oregelbunden hjärtrytm eller hög hjärtfrekvens hos patienten medförde felkällor för analys av resultat. Det utfördes dubbelkörningar för några patienter för att kontrollera och bekräfta resultaten. Skillnaden mellan de olika körningarna låg under 5 % vilket var acceptabelt och även bekräftas från tidigare studier som har påvisat att deformationsanalys har hög reproducerbarhet [17]. Programmet Segment CT var lätt att använda och det fanns tydliga instruktioner och filmer på företagets hemsida. Man kunde hantera programmet efter ett par dagars träning. Programmet var även upplagt för att kunna mäta hjärtats RA och RV vilket ökade möjligheten av undersökning av dessa delar vid behov. Studien begränsades på grund av att det inte gick att analysera alla patienters insamlade hjärt-dt bilder, sannolikt på grund av tekniska orsaker med mjukvaran. Programmet Segment CT uppdaterades några gånger under arbetets gång och det gick till slut att analysera 43 % av patientfallen. Jämförelsen mellan de här två metoderna utfördes med ett fåtal patienter och man kunde inte dra en helt säker slutsats. När man använder en mjukvara för analys, är målet att 100 % av resultaten ska vara utvärderingsbara. I den här studien visade mjukvaran, Segment CT, att den hade behov av att utvecklas för att kunna minimera fel för framtida analys. På grund av att det finns ett signifikant samband mellan nedsatt funktion av LV och nedsatt GLS kan man med hjälp av deformationsanalys hitta fler patienter i ett tidigare skede som har nedsatt vänsterkammarfunktion än med EF som är den mest 14

15 etablerade metoden. Detta kan vara till stor hjälp för att operation ska planeras vid rätt tillfälle. För att kunna dra en säkrare slutsats behövs vidare forskning i området med ett högre antal patienter. Det skulle även vara bra att tillämpa metoden med andra mjukvaror som kan analysera DT-bilder. Man kunde också utveckla metoden så att de patienter som inte har regelbunden sinusrytm skulle kunna inkluderas i studien för att kunna ge rätt behandling vid rätt tillfälle till alla patienter som har aortastenos. REFERENSER [1] Leopold JA. Cellular mechanisms of aortic valve calcification. Circ Cardiovasc Interv 2012;5(4): [2] Osnabrugge RL, Mylotte D, Head SJ, Van Mieghem NM, Nkomo VT, LeReun CM, et al. Aortic stenosis in the elderly: disease prevalence and number of candidates for transcatheter aortic valve replacement: a meta-analysis and modelling study. J Am Coll Cardiol 2013;62(11): [3] Andell P, Li X, Martinsson A, Andersson C, Stagmo M, Zöller B, et al. Epidemiology of valvular heart disease in Swedish nationwide hospital-based register study. Heart 2017;103(21): [4] Rajesh GN, Thottian JJ, Subramaniam G, Desabandhu V, Sajeev CG, Krishnan MN. Prevalence and prognostic significance of left ventricular myocardial late 15

16 gadolinium enhancement in severe aortic stenosis. Indian Heart J 2017;69(6): [5] Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Fleisher LA, et al AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2017;135(25):e1159-e1195 [6] Baron T, Berglund L, Hedin EM, Flachskampf FA. Test-retest reliability of new and conventional echocardiographic parameters of left ventricular systolic function. Clin Res Cardiol 2019;108(4): [7] Minkowitz S, Haramati LB, Zalta B, Spindola-Franco HF, Christos PJ, Levsky JM. Can left ventricular function be assessed on non-ecg-gated CT? Clin Imaging 2014;38(5): [8] Yingchoncharoen T, Agarwal S, Popović Z, Marwick TH. Normal ranges of left ventricular strain: a meta-analysis. J Am Soc Echocardiogr 2013;26(2): [9] Geyer H, Caracciolo G, Abe H, Wilansky S, Carerj S, Gentile F, et al. Assessment of myocardial mechanics using speckle tracking echocardiography: fundamentals and clinical applications. J Am Soc Echocardiogr 2010;23(4):

17 [10] Dahou A, Bartko PE, Capoulade R, Clavel MA, Mundigler G, Grondin SL, et al. Usefulness of global left ventricular longitudinal strain for risk stratification in low ejection fraction, low-gradient aortic stenosis: result from the multicenter True or Pseudo-Severe Aortic Stenosis study. Circ Cardiovasc Imaging 2015;8(3):e [11] Voigt JU, Pedrizzetti G, Lysyansky P, Marwick TH, Houle H, Baumann R, et al. Definitions for a common standard for 2D speckle tracking echocardiography: consensus document of the EACVI/ASE/Industry Task Force to standardize deformation imaging. J Am Soc Echocardiogr 2015;28(2): [12] Greupner J, Zimmermann E, Grohmann A, Düble HP, Althoff TF, Borges AC, et al. Head-to-head comparison of left ventricular function assessment with 64-row computed tomography, biplane left cineventriculografphy, and both 2- and 3- dimensional transthoracic echocardiography: comparison with magnetic resonance imaging as the reference standard. J Am Coll Cardiol 2012;59(21): [13] Kowalski M, Herbots L, Weidemann F, Breithardt O, Strotmann J, Davidavicius G, et al. One-dimensional ultrasonic strain and strain rate imaging: a new approach to the quantitation of regional myocardial function in patients with aortic stenosis. Ultrasound Med Biol 2003;29(8):

18 [14] de Simone G, Devereux RB, Roman MJ, Ganau A, Saba PS, Alderman MH, et al. Assessment of left ventricular function by the midwall fractional shortening/endsystolic stress relation in human hypertension. J Am Coll Cardiol 1994;23(6): [15] Muraru D, Cucchini U, Mihäilä S, Miglioranza MH, Aruta P, Cavalli G, et al. Left ventricular myocardial strain by three-dimensional speckle-tracking echocardiography in healthy subjects: reference values and analysis of their physiologic and technical determinants. J Am Soc Echocardiogr 2014;27(8): [16] Dalen H, Thorstensen A, Aase SA, Ingul CB, Torp H, Vatten LJ, et al. Segmental and global longitudinal strain and strain rate based on echocardiography of 1266 healthy individuals: the HUNT study in Norway. Eur J Echocardiogr 2010;11(2): [17] Thorstensen A, Dalen H, Amundsen BH, Aase SA, Stoylen A. Reproducibility in echocardiographic assessment of the left ventricular global and regional function, the HUNT study. Eur J Echocardiogr 2010;11(2):