Talidomid vs Velcade vid melfalanrefraktärt myelom NMSG 17/07. EudraCT nummer Version 6, slutlig version, Svensk version

Transkript

1 NMSG 17/07 EudraCT nummer Version 6, slutlig version, Svensk version

2 2 INNEHÅLL Förkortningar 3 1. Studieledning 4 2. Bakgrund och överväganden Bakgrund 4 Motiv för studien 6 Etiska aspekter 6 Etiska principer, GCP, godkännande från myndigheter, etc Syfte. Endpoints. Statistik 7 4. Studiedesign Översikt 8 Läkemedelshantering 9 Inklusionskriterier 9 Exklusionskriterier 10 Patientinformation och informerat samtycke 11 Utredning före inklusion 11 Livskvalitetmätning före inklusion 11 Anmälan och randomisering 11 Behandlingsinstruktion Velcade 12 Behandlingsintruktion Talidomid 13 Cross-over Uppföljning och utvärdering Uppföljningstid, kontrollintervall 14 Undersökningar vid varje kontroll 14 Registering av effekt 14 Kriterier för respons och progress 15 Kriterier för terapisvikt 15 Registrering av toxicitet 15 Registrering av medicinförbrukning 15 Registrering av livskvalitet 16 Rapportering av allvarliga biverkningar och händelser (SAE) Definitioner 16 Rapporteringsskyldigheter för ansvarig prövare 16 Rapporteringsskyldigheter för studiens sponsor 17 Dödsfall Administration Finansiering Publiceringspolicy Referenser 19 Sid.

3 3 Förkortningar ADL CR CRAB CRF CTCAE EORTC EPO FLC GCP LMWH MP MY-24 NMSG PD PFS PR QLQ ROTI SAE SAR SD SUSAR TTP VGPR activities of daily living complete response Calcium (förhöjt), Renal failure, Anemia, Bone lesions case report form Common Terminology Criteria for Adverse Events European Organisation for Research and Treatment of Cancer erytropoetin free light chains Good Clinical Practice light molecular weight heparin melfalan - prednison Myeloma 24 Items Questionnaire Nordic Myeloma Study Group progressive disease progression free survival partial response quality of life questionnaire (myeloma) related organ or tissue impairment serious adverse events serious adverse reactions stable disease suspected unexpected serious adverse reactions time to progression very good partial response

4 4 1. Studieledning Sponsor Martin Hjorth, Medicinkliniken, Sjukhuset i Lidköping, martin.hjorth@vgregion.se Ledningsgrupp Lene Meldgaard Knudsen, Odense Universitetshospital, Odense, l.meldgaard@dadlnet.dk Öyvind Hjertner, St. Olavs Hospital, Trondheim, oyvind.hjertner@stolav.no Nina Gulbrandsen, Ullevål Universitetshospital, Oslo, niul@uus.no Per Pedersen, Odense Universitetshospital, Odense, helleogper@dadlnet.dk Deltagande kliniker Se bilaga 1. Sekretariat Datahantering: Onkologiskt Centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Statistiker: Ingmarie Johansson, Onkologiskt Centrum, Göteborg 2. Bakgrund och överväganden Bakgrund Myelom orsakas av malign proliferation av plasmaceller i benmärgen. Sjukdomen är inte botbar men kan med ett antal olika behandlingsstrategier hållas under kontroll under en längre eller kortare tid hos flertalet patienter. Medianåldern vid diagnos är 71 år. Överlevnaden varierar från omkring 6 år i mediantid hos yngre till 3 år hos äldre patienter. Behandling ges endast vid symptomgivande sjukdom. Vad gäller val av behandlingsstrategi vid nydiagnostiserat myelom finns i dag konsensus om att högdos melfalan med autologt stamcellsstöd är bästa behandling för patienter upp till 65 års ålder (1-3). För äldre patienter och yngre med kontraindikation mot högdos är peroralt melfalan-prednison (MP) rekommenderad behandling (1). Båda behandlingarna ger vanligen god sjukdomskontroll men flertalet patienter upplever förr eller senare återfall eller progress av sjukdomen. Valet av behandling i den situationen är beroende av vilken behandling patienten fått initialt och vilken behandlingseffekt som erhållits. För patienter som behandlats med högdos melfalan kan ny högdosbehandling övervägas om den initiala behandlingen givit en god eller komplett respons med lång varaktighet. Peroralt MP kan också övervägas om ny högdosbehandling inte bedömes lämplig. Om responstiden varit kort är utsikterna till ny varaktig respons på behandling med melfalan liten varför annan behandling bör övervägas. I NMSG - UK Myeloma Forum Guidelines (1) anges 12 månader som riktmärke vid valet mellan ny högdosbehandling och annan terapi. På många centra anses dock ny melfalanbehandling som ett sämre alternativ än andra behandlingsregimer även vid senare recidiv.

5 5 För patienter som behandlas med peroralt MP och som utvecklar respons och platåfas görs normalt uppehåll i behandlingen. När sjukdomen progredierar återinsättes MP om den initiala behandlingen givit en respons med lång duration. Om återfallet inträffar tidigt efter utsatt behandling är utsikterna till ny respons små och annan behandling bör övervägas. I NMSG - UK Myeloma Forum Guidelines anges 6 månader som riktmärke vid valet mellan återinsatt MP och annan terapi efter utsatt behandling i platåfas. Begreppet melfalanrefraktärt myelom omfattar (a) de patienter som inte uppnått respons på den initiala behandlingen; (b) de patienter som fått återfall eller behandlingskrävande sjukdomsprogress så tidigt efter högdos melfalan respektive utsatt MP att ny behandling med melfalan inte bedöms meningsfull; (c) patienter som inte uppnått ny respons efter återinsatt melfalan (högdos eller peroralt MP). För patienter med melfalanrefraktärt myelom finns i dag ingen konsensus om bästa behandlingsval (4). Flera behandlingsalternativ finns: talidomid, bortezomib, cyklofosfamid, högdos dexametason, kombinationer av dessa medel samt kombinationer med vinkristin och adriamycin. De studier som finns publicerade är med få undantag fas 1-2-studier med relativt få patienter och patientmaterialen domineras oftast av patienter med relaps utan uppgift om melfalanrefraktäritet. De medel som kommit till mest utbredd användning i de Nordiska länderna i dag är talidomid och bortezomib. Talidomid introducerades 1958 som sömnmedel i Europa och flera andra länder, men upptäckten av betydande teratogen effekt gjorde att medlet drogs in i början av 1960-talet. Den första rapporten om gynnsam effekt på myelom publicerades Senare har en rad fas 2 studier visat gynnsam effekt på relapserande och refraktärt myelom. I en fas 2 studie på patienter med melfalanrefraktärt myelom inom NMSG fann vi en responsfrekvens (minst PR) på 19% (5). I en metaanalys av publicerade studier fann man sammantaget en responsfrekvens på 29% och en progressionsfri överlevnad på 10,5 månader (6). Någon dos-respons effekt kunde inte påvisas. Talidomid med tillägg av högdos dexametason har studerats i ett litet antal fas 2 studier med responsfrekvens på 50-60% (7-9). Bortezomib (Velcade ) är godkänt i Norden för patienter med progressivt myelom som fått minst en tidigare behandling och som därutöver genomgått eller inte är aktuella for högdos melfalan. Dokumentationen som ligger till grund för godkännandet av bortezomib är två fas 2 studier (10, 11) och en fas 3 studie (12). I de två fas-2-studierna studerades också tillägg av dexametason. Sammantaget visar studierna en responsfrekvens (minst PR) för bortezomib enbart på omkring 30-35% och en mediantid till progress (TTP) på 7 månader. Tillägget av dexametason är svårvärderat p.g.a. få patienter men tycks öka responsfrekvensen med 10-15%. Talidomid och bortezomib synes alltså ge en responsfrekvens i samma storleksordning. Det föreligger en stor heterogenicitet bland publicerade studier varför det är svårt att dra några slutsatser om endera medlets eventuella fördel ur effektsynpunkt. Jämförande studier saknas. Båda medlen har hög biverkningsfrekvens som skiljer sig från de vi ser vid konventionell cytostatikabehandling. Gemensamt för båda är att neuropati är en vanligt förekommande biverkan. Risken för neuropati är bäst studerad för talidomid (13, 14). Båda medlen ger i första hand sensorisk neuropati, bortezomib därutöver ej sällan neuropatisk smärta. Mekanismerna bakom neuropatin är inte klarlagd för någondera medlet. Den är oftast men

6 6 inte alltid reversibel och kan i enstaka fall leda till långvariga besvär. Det är inte heller klarlagt om neuropati orsakad av endera medlet förvärras vid byte till det andra. För talidomid är de vanligaste övriga biverkningarna förstoppning, fatigue, somnolens, hjärtsvikt och bradykardi, koordinationsstörning och hudutslag (5). Biverkningarna är till stor del dosrelaterade. En ökad risk för venös tromboembolism har rapporterats. Bortezomib har ett annorlunda biverkningsmönster: Trombocytopeni, feber, allmän sjukdomskänsla, illamående, diarréer, hudförändringar, etc. En ökad risk för Herpes zoster har rapporterats. Även för bortezomib gäller att biverkningsnivån delvis är dosrelaterad. Motiv för studien Det föreligger få randomiserade kliniska studier vid återfall efter första linjens behandling vid myelom. Talidomid och bortezomib i kombination med dexametason är två behandlingsregimer som båda är aktuella i denna situation. Motivet för studien är att undersöka vilken av dessa behandlingsregimer som ger bäst respons med längst varaktighet och bäst livskvalitet. Genom cross-over vid terapisvikt vill vi också se om det har någon betydelse vilket medel man inleder behandlingen med. Etiska aspekter Studien är planerad så att de rekommenderade dosregimerna för talidomid och Velcade i så hög grad som möjligt återspeglar vad som i de nordiska länderna i dag uppfattas som optimal behandling. Planeringen av cross-over vid terapisvikt kan också sägas återspegla klinisk praxis där man vid svikt på Velcade ofta går över till talidomid och vice versa i den utsträckning så är möjligt med hänsyn tagen till biverkningar av behandlingarna. I den kliniska vardagen kommer en del patienter inte att erbjudas talidomid eller Velcade p.g.a. förhållanden som kontraindicerar behandlingen, t.ex. nervskada. Hos andra patienter kan behandling med Velcade inte genomföras p.g.a. förhållanden som omöjliggör täta mottagningsbesök för injektionsbehandling. Dessa och liknande patienter kommer till följd av exklusionskriterierna inte att kunna ingå i studien. Omfattningen av blodprover, andra undersökningar och mottagningsbesök enligt studieprotokollet motsvarar vad som i dag gäller som god klinisk praxis och det är inte planerat några extra undersökningar utöver detta. Sammantaget gäller att patienter som ingår i studien kommer att få en behandling och uppföljning som inte skiljer sig från behandling utanför ramen för studien. Såväl risker som förväntade fördelar för den enskilda patienten förväntas inte skilja sig från patienter som behandlas utanför studieprotokollet. Jämförelsen mellan de två behandlingsregimerna både vad gäller responsfrekvens, varaktigheten av respons och inte minst livskvaliteten under behandlingen kommer att ha stor betydelse vid behandling av framtida patienter med myelom. Med denna bakgrund finner vi det etiskt motiverat att genomföra studien..

7 7 Etiska principer, GCP, godkännande från myndigheter, etc. Studien följer Helsingforsdeklarationens etiska principer. Studien har godkänts av Läkemedelsverk, Datatilsynet och Etikprövningsnämnd eller motsvarande i Danmark, Norge och Sverige. Studien genomförs i enlighet med detta studieprotokoll, GCP-regler och gällande myndighetskrav. Studien monitoreras i Danmark av respektive GCP-enhet och kan, som led i kvalitetssäkring av GCP-enheten bli föremål för extern auditering. I Sverige genomförs monitoreringen av Onkologiskt centrum i Göteborg och i Norge av Kontor for klinisk kreftforskning i Trondheim. 3 Syfte. Endpoints. Statistik. Syfte Syftet med studien är att undersöka vilken av två behandlingsregimer, Velcade med tillägg av dexametason och talidomid med tilläg av dexametason, som har störst sannolikhet att ge en remission med så lång varaktighet och hög livskvalitet som möjligt hos patienter med melfalanrefraktärt myelom. Primär endpoint Primär endpoint är progressionsfri överlevnad (PFS). Sekundära endpoints Sekundära endpoints är responsfrekvens (PR och VGPR), responsduration, tid till annan behandling, toxicitet och livskvalitet. Endpoints efter cross-over är responsfrekvens, progressionsfri överlevnad och toxicitet efter terapibytet samt sammanlagd tid i respons från studiestart Statistisk metodik För analys av händelser fram till primär endpoint gäller följande: Progressionsfri överlevnad (PFS) räknas från datum för start av behandling till datum för definitiv terapisvikt eller död. Censurering vid bortfall t.ex. om patient väljer att avsluta studien. Responsduration räknas från datum för först uppmätta M-komp som fyller kriteriet för partiell respons (PR) till datum för definitiv terapisvikt. Censurering vid dödsfall och bortfall enl. ovan. Tid till annan behandling räknas från datum för start av behandling till datum för start av annan behandling eller datum för beslut om att avsluta aktiv sjukdomshämmande behandling. Censurering vid dödsfall och bortfall enl. ovan. Vid jämförelse mellan grupper med avseende på PFS, responsduration och tid till annan behandling används tvåsidigt log rank test baserat på Kaplan-Meier kurvor. Vid jämförelse mellan grupper med avseende på responsfrekvens används Fisher s exakta test. I alla analyser ingår samtliga inkluderade patienter enligt principen intention to treat.

8 8 Händelser efter uppnådd primär end-point och cross-over till den alternativa behandlingen kommer i första hand att redovisas med deskriptiv statistik. Statistisk kalkyl Utgångspunkter: Tillgänglig dokumentation ger inte stöd för att endera av talidomid eller Velcade skulle vara överlägset med avseende på progressionsfri överlevnad (PFS). Förväntat medianvärde för PFS vid behandling med Velcade är 7 månader. Vi anser att en skillnad i PFS mellan Velcade och talidomid är värd att påvisa om den är minst 50%. Följande beräkning bygger på hypotesen att talidomid ger en 50% längre PFS d.v.s. median 10,5 månader, men är giltig även om talidomid ger en 50% kortare PFS än Velcade. Beräkning görs med 80% styrka och α på 5% och på lika stora grupper (1:1). Inklusionshastigheten är 12 patienter per månad. Med en inklusionstid på 24 månader och en total studietid på 28 månader krävs totalt 288 patienter. Med ett förväntat bortfall på 5-10% planeras för inklusion av totalt 300 patienter, vilket kräver en inklusionstid på 25 månader och total studietid 29 månader. En interimsanalys planeras när ca 192 patienter randomiserats 16 månader efter start av inklusion. Om då en signifikant skillnad i PFS med p <0,003 (0,3%) framkommer skall patientinklusionen avslutas, i annat fall fortsättes studien. 4 Studiedesign Randomisering Talidomid + Velcade + + dexametason + dexametason Velcade + Talidomid + + dexametason + dexametason Översikt Studien är en öppen randomiserad multicenterstudie där patienter med melfalanrefraktärt myelom randomiseras 1:1 mellan behandling med Velcade och talidomid med cross-over vid refraktäritet mot respektive behandling. I båda behandlingsarmarna ges initialt tillägg av dexametason enligt något olika doseringsregimer men med samma totaldos. Uppföljning för

9 9 utvärdering av effekt och toxicitet sker med samma intervall i båda armarna, initialt var 3:e vecka under minst 12, ev. 24 veckor, därefter var 6:e vecka. Utvärdering av behandlingseffekt sker i enlighet med The International Myeloma Working Group Uniform Respons Criteria (15). Värdering av toxicitet sker enligt CTCAE-gradering ( Rekommenderade dosregimer för Velcade och talidomid är så långt som möjligt anpassade till nu gällande konsensus inom de nordiska länderna vad gäller optimal behandling. För både Velcade och talidomid gäller att medlet skall användas tills det är förbrukat, d.v.s. patienten är refraktär mot medlet eller toxicitet omöjliggör fortsatt användning. Utvärdering av livskvalitet sker genom patientenkäter som skickas direkt till patienten. Läkemedelshantering Velcade Velcade rekvireras från apotek på vanligt sätt. Talidomid I studien används T. Talizer (Victoria Pharma A/S) 50 mg. Licens behöver ej sökas för i studien ingående patienter. Talizer levereras till de enskilda klinikerna från en central distributör eller apotek i respektive land. Instruktioner för rekvisition finns i Bilaga 3. Alla förpackningar som skall användas i studien är märkta med "För klinisk prövning" (Sverige) eller motsvarande i Danmark och Norge, samt med studiekoden NMSG 17/07 och Sponsors namn, adress och telefonnummer. Dexametason T. Dexametason 4 mg användes till patienter i studien och förskrivs på recept. I Danmark kan även tabletter à 40 mg användas. Licens behöver ej sökas för i studien ingående patienter. Inklusionskriterier Samtliga kriterier A, B och C skall vara uppfyllda. A. Behandlingskrävande myelom enligt International Myeloma Working Group Criteria (16) (Bilaga 5). B. Refraktäritet mot melfalan definierat med ett av följande alternativ: För högdosbehandlade patienter: a) primär terapisvikt b) behandlingskrävande relaps efter CR eller progress efter PR inom 12 månader efter högdos melfalan eller senare om ny behandling med melfalan ej bedömes meningsfull c) utebliven respons eller tidig progress efter en 2:a högdosbehandling. Vid peroral melfalanbehandling: a) primär terapisvikt b) behandlingskrävande progress inom 6 månader efter utsatt behandling i platåfas eller senare om ny behandling med melfalan ej bedömes meningsfull

10 10 c) utebliven respons vid återinsatt MP Med primär terapisvikt avses a) 25% ökning av M-komp i serum (dock minst 5 g/l absolut ökning) och/eller urin (dock minst 200 mg/24 h absolut ökning), alternativt involverad FLC (dock minst 100 mg/l absolut ökning; gäller endast patienter utan mätbar M- komp i serum eller urin) eller b) patienter som inte uppnått partiell respons och som har kvarvarande tecken på aktiv sjukdom (ROTI). Med behandlingskrävande progress efter uppnådd respons menas a) 25% ökning av M-komp (detaljkriterier enligt ovan) och samtidigt tecken på aktiv sjukdom (ROTI) eller b) nytillkomna tecken på aktiv sjukdom (ROTI) trots oförändrad M-komp. C. Patienten skall, oberoende av kön, vara informerad och införstådd med risken för fosterskador, fr.a. vid användning av talidomid, men också Velcade, och förbinda sig att följa förebyggande krav enligt följande: a) Fertil kvinna skall använda en effektiv preventivmetod (avhållsamhet, p-piller, spiral, depåinjektion av gestagen, subdermal implantation, transdermalt depåplåster) under 4 veckor före behandlingsstart, hela behandlingstiden och 4 veckor efter behandlingens slut samt även under ev. behandlingsuppehåll. b) Graviditetstest med negativt utfall skall vara utfört i samband med förskrivning av talidomid. Vid talidomidbehandling skall graviditetstest utföras minst var 4:e vecka under hela behandlingstiden och 4 veckor efter avslutad behandling. c) Manlig partner till fertil kvinna skall använda kondom under hela behandlingstiden inklusive ev. doseringsavbrott och intill 1 vecka efter avslutad behandling, om kvinnan inte använder säker preventivmetod. d) Vid påvisad graviditet under pågående behandling med Velcade eller talidomid bör behandlingen avbrytas omedelbart. Information om risken för fosterskada skall ges och eventuellt obstetriker kontaktas för rådgivning. Exklusionskriterier A. Tidigare behandling med talidomid, bortezomib (Velcade) eller lenalidomid (Revlimid). B. Sensorisk neuropati grad III eller högre eller neuropatisk smärta grad II före behandlingsstart. Undantag: Patienter med neuropati som sequele efter tvärsnittslesion av ryggmärgen. C. Annan svår sjukdom t.ex. annan aktiv malignitet eller svår hjärtsjukdom. D. Transformation till plasmacellsleukemi eller aggressivt lymfom. E. Frekventa mottagningsbesök för Velcadeinjektioner ej genomförbart F. Bristande följsamhet till protokollet kan förväntas p.g.a. psykisk sjukdom, missbruk etc. G. Graviditet H. Förväntad bristande följsamhet till graviditetsförebyggande krav enligt inklusionskriterierna punkt C. I. Grav trombocytopeni (TPK <25 x 10 9 /l).

11 11 J. Icke sekretoriskt eller oligosekretoriskt myelom där responsutvärdering inte är möjlig p.g.a. M-komp i serum <10 g/l, M-komp i urin <200 mg/24 tim och FLC i serum < 100 mg/l. Patientinformation och informerat samtycke Skriftlig patientinformation och blankett för informerat samtycke finns som bilaga (Bilaga 6) Riktlinjer för muntlig information Riktlinjer för genomförandet av patientinformationen finns som bilaga (Bilaga 7) Utredning före inklusion Vid utvärderingen av studien är det av värde att kunna skilja mellan patienter med refraktär och relapserande sjukdom samt mellan olika klinisk bild vid relaps. I övrigt provtagning enligt sedvanlig klinisk rutin. Benmärgsprov och skelettröntgen är ej obligat utan utförs endast vid klinisk indikation. Följande skall registreras: A. Definition av patientkategori och relapstyp enligt Bilaga 8. B. Sedvanliga rutinlaborationer: Hb, LPK, Neutrofiler, TPK, P-kreatinin, P-calcium (eller joniserat Calcium), P-albumin. C. S-elfores och urinelfores med kvantitering av lätta kedjor/24 h. Fria lätta kedjor i plasma om M-komp i blod är <10 g/l och M-komp i urin är <200 mg/24 h. D. Uppgift om svårighetsgrad av skelettsjukdom grundat på tidigare eller aktuell röntgenundersökning. E. Performance status enligt ECOG (Bilaga 10) F. Beta-2-mikroglobulin i plasma G. Värdering av neuropati enligt CTCAE-kriterier (Bilaga 12) H. Livskvalitetregistering Livskvalitetmätning före inklusion Första formuläret för livskvalitetregistrering lämnas till patienten så snart samtycke erhållits. Formuläret skall fyllas i innan behandling startas och innan patienten meddelas resultatet av randomiseringen. Ifyllt protokoll lämnas av patienten till ansvarig prövare eller kontaktsjuksköterska för studien som skickar protokollet till livskvalitetsekretariatet i Oslo. Anmälan och randomisering Anmälan och randomisering sker elektroniskt efter inloggning på Alla patienter som screenas för inklusion i studien registreras i en särskild Patientlogg på respektive klinik (Bilaga 4).

12 12 Efter stratifiering med avseende på högdosbehandling (ja/nej) sker randomisering med blockdesign. Bekräftelse på randomiseringen utskickas med brev från Onkologiskt centrum i Göteborg. Behandlingsinstruktion Velcade Initial dosering Velcade: 1,3 mg/m 2 dag 1, 4, 8 och 11 i varje behandlingscykel med start av ny cykel dag 22. Behandlingen upprepas var 3:e vecka till maximal respons + en eller max 2 cykler. Initial dosering dexametason: Alla patienter får initialt tillägg av dexametason 20 mg p.o. dag 1-2, 4-5, 8-9 och Vid kontraindikation mot kortikosteroider får dexametason uteslutas eller dosen reduceras. Dosreduktion Velcade: Vid icke hematologisk toxicitet grad 3 eller hematologisk toxicitet grad 4 görs uppehåll med Velcade. Om symptomen på toxicitet kan avhjälpas eller minskar till en lägre grad återinsättes Velcade med dosen reducerad med 25% = 1 dosnivå. Vid tecken på neurotoxicitet reduceras dosen Velcade enligt schema i Bilaga 14. Dosreduktion dexametason: Full dos dexametason bör ges under minst 2 cykler, därefter får dosen individualiseras beroende på behandlingseffekt och biverkningar. Efter uppnådd PR kan dexametason uteslutas. Återinsatt Velcade efter uppehåll: Hos patienter där behandling avslutats efter uppnådd maximal respons bör behandlingen återupptas vid begynnande tecken på progress. Behandlande läkare avgör själv dosering och injektionsintervall. Följande rekommendationer är att se som riktlinjer. De här rekommenderade doserna av Velcade kan dock behöva reduceras med hänsyn till tidigare toxicitet: Vid symptomgivande progress definierat med nytillkomna symptom och/eller ROTI med eller utan samtidig ökning av M-komp (enligt kriterierna i nästa stycke) föreslås full dos Velcade 1,3 mg/m 2 + dexametason 2 injektioner/vecka under 2 veckor följt av 1 veckas uppehåll, upprepade cykler. Vid icke symptomgivande progress, definierat med en ökning av M-komp med 25% från lägsta värdet (dock minst 5 g/l absolut ökning av M-komp i serum och/eller 200 mg/24 h i urin, alternativt 100 mg/l involverad FLC), utan samtidig utveckling av ROTI, kan Velcade återinsättas i lägre dosering redan innan symptom utvecklas. Dosrekommendation 1,3 mg/m 2 1 injektion/vecka under 3 veckor följt av 1 veckas uppehåll, upprepade cykler. Om Velcade avslutats p.g.a. toxicitet kan behandling återinsättas i reducerad dosering om biverkningarna gått i regress. Antalet cykler med dosering enligt ovan får bestämmas individuellt beroende av vilken effekt som uppnås. God behandlingskontinuitet och högsta tolerabla dos bör eftersträvas för att få ut maximal nytta av behandlingen.

13 13 Övrig medicinering: Velcade medför sannolikt en ökad risk för aktivering av Herpes Zoster. Dokumentationen är otillräcklig för generell rekommendation men profylax med aciklovir kan övervägas individuellt. Behandlingsinstruktion talidomid Patienten skall ha skriftlig doseringsanvisning för talidomid. Initial dos talidomid: 50 mg t.n. under 3 veckor. Vid bristande respons ökas dosen med 50 mg var 3:e vecka till maximal tolerabel dos, max 200 mg, dock sällan >100 mg. Vid respons bibehålles oförändrad dos. Fortsatt dosering talidomid: Hos patienter som inte uppnår PR behålles dosen tills terapisvikt. Hos patienter som uppnår PR bibehålles dosen så länge M-komponenten är i fortsatt sjunkande. Hos patienter som uppnår respons och platåfas görs uppehåll med behandlingen efter 3 månader i platåfas. Platåfas definieras med högst 20% variation i M- komp i 3 konsekutiva mätningar med minst 3 veckors intervall. Initial dosering dexametason: Alla patienter får initialt tillägg av dexametason 40 mg p.o. dag 1-4. Behandlingen upprepas var 3:e vecka. Vid kontraindikation mot kortikosteroider får dexametason uteslutas eller dosen reduceras. Dosreduktion dexametason: Full dos dexametason bör ges under minst 2 cykler, därefter får dosen individualiseras beroende på behandlingseffekt och biverkningar. Vid uppnådd PR avslutas dexametason. Återinsatt talidomid efter behandlingsuppehåll: Hos patienter där behandling avslutats efter uppnådd maximal respons bör behandlingen återupptas vid begynnande tecken på progress definierat med en ökning av M-komp med 25% från lägsta värdet (dock minst 5 g/l absolut ökning av M-komp i serum och/eller 200 mg/24 h i urin alternativt 100 mg/l involverad FLC), d.v.s. innan patienten utvecklar ROTI. Vid symptomgivande progress efter behandlingsuppehåll ges också tillägg av dexametason. Om ny platåfas uppnås efter återinsatt behandling rekommenderas fortsatt underhållsbehandling med lägsta dos som ger bibehållen platåfas. Övrig medicinering: Profylax mot obstipation bör ges till alla patienter. Trombosprofylax rekommenderas inte generellt men kan övervägas individuellt. Given profylax registreras i CRF. Cross-over Kriterier för cross-over A. Behandlingskrävande terapisvikt under pågående behandling med Velcade respektive Talidomid.

14 14 B. PD efter utsatt behandling och Velcade resp. Talidomid kan inte återinsättas p.g.a. toxicitet. C. Patienten får vid tidpunkten för cross-over inte ha sensorisk neuropati grad III eller neuropatisk smärta grad II till följd av tidigare behandling. Behandling efter cross-over Efter cross-over ges behandling med Velcade respektive Talidomid enligt samma riktlinjer som ovan. 5. Uppföljning och utvärdering Uppföljningstid Patienten följs tills behandling och uppföljning enligt protokoll avlutats och patienten påbörjat annan behandling, eller till 4 månader efter sista patientinklusionen. Livskvalitetregistreringen fortsätter dock även efter avslutad protokollsenlig behandling. Kontrollintervall Alla patienter kontrolleras var 3:e vecka minst 4 gånger. Patienter som fortsätter med Velcade >4 cykler följs sedan med kontroll var 3:e vecka så länge behandlingen fortsätter intill max 8 cykler, d.v.s. 24 veckor, därefter var 6:e vecka. Patienter som behandlas med Talidomid kontrolleras var 3:e vecka tills platåfas uppnåtts, därefter var 6:e vecka. Undersökningar vid varje kontroll: A. Rutinlaborationer med relevans för ROTI: Hb, P-Ca, P-Kreat, nya skeletthändelser B. M-komp i plasma och/eller urin, alternativt fria lätta kedjor i plasma, beroende på vilken parameter som valts för utvärdering C. Utvärdering av behandlingseffekt D. Kontroll av neurotoxicitet med patientskattning (Bilaga 11) och CTCAE-gradering (Bilaga 12). E. Registrering av övrig toxicitet enligt CTCAE-gradering (Bilaga 13) F. Registrering av given dos Velcade, talidomid och dexametason sedan föregående kontroll G. Registrering av pågående behandling med erytropoetin, trombosprofylax och antibiotikaprofylax. Registrering av effekt M-komp i serum används för utvärdering om den före start av behandling är 10 g/l. Urinutsöndring av monoklonala lätta kedjor används för utvärdering om den före start av behandling är 200 mg/24 h. För patienter utan någon av dessa markörer kan fria lätta kedjor i plasma användas för utvärdering, förutsatt att koncentrationen före start av behandling är 100 mg/l och kvoten patologisk.

15 15 Organpåverkan av myelom (ROTI) värderas genom klinisk bedömning och kontroll av kalciumnivå, njurfunktion, Hb och skelett (CRAB). Bedömningen av ROTI är avgörande för effektvärderingen hos patienter som inte uppfyller kriterier för PD eller PR. Tecken på minskande organpåverkan talar för positiv behandlingseffekt och motiverar fortsatt behandling. Tecken på oförändrad eller ökande organpåverkan talar för terapisvikt. Kriterier för respons och progress (se också Bilaga 9) VGPR Mycket god partiell respons: Minskning av S-M-komp med >90% och U- M-komp till <100 mg/24 h + regress av ROTI PR Partiell respons: Minskning av S-M-komp med >50% och U-M-komp med >90% eller till <200 mg/24 h + regress av ROTI PD Progressiv sjukdom: Endera av följande: a) 25% ökning av M-komp i serum (dock minst 5 g/l absolut ökning) och/eller urin (dock minst 200 mg/24 h absolut ökning), alternativt involverad FLC (dock minst 100 mg/l absolut ökning; gäller endast patienter utan mätbar M-komp i serum eller urin) b) Ökning av andelen plasmaceller i benmärg med 25% (dock minst 10% absolut ökning) c) tillkomst av nya eller tillväxt av kända bendestruktioner eller mjukdelsplasmocytom d) nytillkommen hyperkalcemi SD + ROTI Stabil sjukdom med kvarstående organpåverkan: Patienten uppfyller inte kriterier för PR eller PD och har kvarstående kliniska tecken på ROTI SD ROTI Stabil sjukdom med minskande organpåverkan: Patienten uppfyller inte kriterier för PR men har kliniska tecken på minskande ROTI. Kriterier för terapisvikt Endera av följande: A. PD enligt ovanstående kriterier under pågående behandling. B. SD + ROTI, d.v.s. patienter som inte uppnått partiell respons och som har kvarvarande tecken på aktiv sjukdom. C. PD efter utsatt behandling och Velcade resp. talidomid kan inte återinsättas p.g.a. toxicitet. Registrering av toxicitet Registrering av följande toxicitetsvariabler görs vid varje uppföljningstillfälle på CRF och graderas enligt CTCAE-kriterierna: neurotoxicitet, hematologisk toxicitet, blödning, feber och infektion, gastrointestinala biverkningar, CNS-toxicitet, dermatologisk toxicitet, venös tromboembolism och kardiella händelser. Registrering av medicinförbrukning Velcade: Givna doser sedan föregående kontroll

16 16 Talidomid: Ordinerad dos/dag sedan föregående kontroll och uppgift om följsamhet till ordinationen. Dexametason: Kumulativ given dos sedan föregående kontroll EPO, ASA, lågmolekylärt heparin (LMWH), warfarin, aciclovir, trim-sulfa: Pågående medicinering ja/nej. Registrering av livskvalitet Velcade, talidomid och dexametason är potenta läkemedel med en rad biverkningar som påverkar patienternas livskvalitet. Vi vet i dag inte vilken behandling patienten tolererar bäst. För att registrera patienternas livskvalitet under de två olika behandlingsregimerna kommer frågeformuläret EORTC QLQ-C30 att användas tillsammans med MY-24, som är ett frågeformulär specifikt utformat för myelompatienter. De första frågeformulären lämnas till patienten i samband med skriftlig information om studien av ansvarlig läkare eller sjuksköterska innan behandlingen startar. Sjuksköterskan skickar sedan de ifyllda formulären i frankerat kuvert till livskvalitetssekretariatet i Oslo. Senare frågeformulär skickas från livskvalitetssekretariatet i Oslo direkt till patienten tillsammans med frankerade kuvert för att fyllas i efter 6 veckor, 12 veckor och 6 månader, och därefter var 6:e månad tills patienten avlider eller studien avslutas. Rapportering av allvarliga biverkningar och händelser (SAE) Definitioner Med SAE (Severe Adverse Events) avses alla allvarliga biverkningar och andra händelser, oberoende av om samband med behandlingen bedöms föreligga eller ej. Med allvarlig menas en händelse som leder till död, livshotande händelse, oplanerad eller förlängd sjukhusvistelse, allvarlig eller permanent invaliditet, eller kongenital anomali. Med SAR (Severe Adverse Reaction) avses en SAE som orsakas av behandlingen, d.v.s. läkemedelsreaktion. En SAR kan vara förväntad utifrån läkemedlets kända biverkningsprofil eller oväntad. En misstänkt icke förväntad allvarlig biverkan benämns SUSAR (Suspected Unexpected Severe Adverse Reaction). Rapporteringsskyldigheter för ansvarig prövare Alla misstänkta allvarliga oönskade händelser (SAE) skall rapporteras inom 24 tim efter det att de inträffat eller kommit till ansvarig prövares kännedom. Rapporteringen görs direkt till studiens sponsor på särskilt formulär, bilaga 15-1, via fax ( ). Därefter skall prövaren snarast möjligt lämna en detaljerad skriftlig rapport (Bilaga 15-2). Händelser som är direkt relaterade till grundsjukdomen eller progress av denna behöver inte rapporteras. Exempel på sådana händelser är: - cytopeni som inte leder till händelse av klinisk betydelse - dödsfall där dödsorsaken bedömes vara progress av myelomsjukdomen - sjukhusinläggning orsakad av myelomsjukdomen - viktförlust, trötthet, elektrolytrubbningar orsakade av myelomsjukdomen - smärtbehandling

17 17 - ångestreaktioner - inläggning för palliation - vård på hospiceavdelning eller terminalvård Följande betraktas inte som allvarlig händelse i denna studie: En händelse som resulterar i sjukhusinläggning eller förlängd sjukhusvistelse om enda orsaken därtill är någon av följande: - blodtransfusion - genomförande av undersökningsprocedurer - inläggning av permanent venös infart Rapporteringsskyldigheter för studiens sponsor Sponsor ansvarar för att all relevant information om SUSAR:s registreras och rapporteras till Läkemedelsverk och Etikprövningsnämnd el. motsvarande i det land händelsen inträffat samt till övriga berörda kontrollmyndigheter inom EES. SUSAR:s som är dödliga eller livshotande rapporteras snarast möjligt och senast inom 7 dagar efter att det inträffade blivit känt hos sponsor, med en uppföljande rapport inom ytterligare 8 dagar. Övriga SUSAR:s rapporteras inom 15 dagar. Rapportering av SUSAR:s skall ske elektroniskt till EMEA:s databas Eudravigilance. Sponsor är även skyldig att informera alla prövare om SUSAR:s som inträffar eller rapporterats. En gång per år skall sponsor tillsammans med nationella koordinatorer tillställa Läkemedelsverk och Etikprövningsnämnd eller motsvarande i Danmark, Norge och Sverige en en lista över alla SAE som inträffat under perioden tillsammans med en bedömning av säkerheten för de patienter som ingår i studien. Dödsfall Dödsfall av annan orsak än myelomprogress registeras på samma sätt som SAE och inrapporteras inom 24 timmar eller så snart dödsfallet kommit till prövarens kännedom. 6. Administration Organisation Centralt sekretariat Onkologiskt Centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg. Det centrala sekretariatet ansvarar för datahantering, databas och statistikerkonsult. Kliniknivå På varje deltagande klinik finns en ansvarig prövare/investigator och en kontaktsjuksköterska/forskningssköterska.

18 18 Livskvalitetsekretariat Registrering och analys av livskvalitetdata sker på sekretariatet för livskvalitet, Ullevål Universitetssjukhus, Oslo. Monitorering I Sverige sköts monitoreringen av Onkologiskt Centrum i Göteborg, i Danmark av GCPenheterna vid respektive universitetssjukhus, i Norge av Kontoret för Klinisk Kreftforskning på St. Olavs Hospital i Trondheim. Monitoreringen genomförs genom en kombination av central och lokal (on site) monitorering. I studien används elektroniska CRF som ifylles on-line vid varje patientbesök. Monitorerare genomför besök på varje deltagande klinik före eller i nära samband med första patientinklusionen och sedan efter var 4:e inkluderad patient, efter avslutad studie samt vid behov. Ansvarig prövares uppdrag Ansvarig prövare har övergripande ansvar för studiens genomförande på respektive klinik, att den lokala organisationen fungerar utifrån studiens behov, att tillräckliga resurser har avdelats och att studien genomförs enligt protokoll. Kontaktsjuksköterska/forskningssköterskans uppdrag Kontaktsjuksköterska/forskningssköterska bistår ansvarig prövare med patientkontroller och ifyllande av CRF. Sköterskan fungerar som kontaktperson gentemot monitorerare och bistår monitoreraren vid lokalt monitoreringsbesök. Sköterskan fyller också i patientloggen över screenade patienter. Regionala koordinatorers uppdrag Regional koordinator ansvarar för information om studien inom respektive region och rekrytering av deltagande kliniker. Regional koordinator fungerar också som rådgivare till lokala prövare. Nationella koordinatorers uppdrag Nationella koordinatorer har övergripande ansvar för studiens genomförande i respektive land. Nationell koordinator i Danmark och Norge får genom delegation från sponsor ansvaret för rekrytering av och avtal med ansvariga prövare samt för monitoreringen inom respektive land.

19 19 7. Finansiering Studien är en akademisk studie utan stöd från läkemedelsindustrin. Läkemedel bekostas av respektive klinik. Genomförandet av studien är beroende av ekonomiskt stöd från NMSG. Anslag till studiens genomförande skall sökas från offentliga institutioner inom respektive land. Studiens budget uppskattas till att omfatta 4-5 milj. SEK, där den största enskilda posten utgöres av ersättning till deltagande kliniker. Ersättningen till deltagande kliniker är beroende av vilka anslag som erhålles. Full kostnadstäckning eftersträvas motsvarande SEK per inkluderad patient. Om denna ersättningsnivå inte kan finansieras skall ersättningen vara 5000 SEK per inkluderad patient vilket motsvarar lön för omkring 20 tim arbete för sjuksköterska. 8. Publiceringspolicy Resultaten från studien skall publiceras i en internationell tidskrift. Vancouverreglerna gäller för medförfattarskap i enlighet med NMSG:s publikationsregler. Deltagarna i ledningsgruppen utgör skrivgrupp och NMSG:s regionala koordinatorer medförfattare. Deltagande prövare och kliniker redovisas i Addendum. Studiens ledningsgrupp beslutar inom sig författarordningen. 9. Referenser 1. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma Br J Haematol 2006;132(4): Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, Turesson I, Westin J, Nielsen JL, Wisloff F, Brinch L, Carlson K, Carlsson M, Dahl IM, Gimsing P, Hippe E, Johnsen H, Lamvik J, Lofvenberg E, Nesthus I, Rodjer S. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Nordic Myeloma Study Group. Blood 2000;95(1): Lenhoff S, Hjorth M, Westin J, Brinch L, Backstrom B, Carlson K, Christiansen I, Dahl IM, Gimsing P, Hammerstrom J, Johnsen HE, Juliusson G, Linder O, Mellqvist UH, Nesthus I, Nielsen JL, Tangen JM, Turesson I. Impact of age on survival after intensive therapy for multiple myeloma: a population-based study by the Nordic Myeloma Study Group. Br J Haematol 2006;133(4): Lenhoff S, Hjorth M, Turesson I, Westin J, Gimsing P, Wisloff F, Ahlberg L, Carlson K, Christiansen I, Dahl IM, Forsberg K, Brinch L, Hammerstrom J, Johnsen HE, Knudsen LM, Linder O, Mellqvist UH, Nesthus I, Nielsen JL. Intensive therapy for multiple myeloma in patients younger than 60 years. Long-term results focusing on the effect of the degree of response on survival and relapse pattern after transplantation. Haematologica 2006;91(9): Waage A, Gimsing P, Juliusson G, Turesson I, Gulbrandsen N, Eriksson T, Hjorth M, Nielsen JL, Lenhoff S, Westin J, Wisloff F. Early response predicts thalidomide efficiency in patients with advanced multiple myeloma. Br J Haematol 2004;125(2): Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, Naumann R, Goldschmidt H, von Lilienfeld-Toal M, Orlopp K, Schmidt-Wolf I, Gorschluter M. A systematic review of phase-ii trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2006;132(5): Dimopoulos MA, Zervas K, Kouvatseas G, Galani E, Grigoraki V, Kiamouris C, Vervessou E, Samantas E, Papadimitriou C, Economou O, Gika D, Panayiotidis P, Christakis I, Anagnostopoulos N. Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann Oncol 2001;12(7): Alexanian R, Weber D, Anagnostopoulos A, Delasalle K, Wang M, Rankin K. Thalidomide with or without dexamethasone for refractory or relapsing multiple myeloma. Semin Hematol 2003;40(4 Suppl 4):3-7.

20 20 9. Palumbo A, Bertola A, Falco P, Rosato R, Cavallo F, Giaccone L, Bringhen S, Musto P, Pregno P, Caravita T, Ciccone G, Boccadoro M. Efficacy of low-dose thalidomide and dexamethasone as first salvage regimen in multiple myeloma. Hematol J 2004;5(4): Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, Rajkumar SV, Srkalovic G, Alsina M, Alexanian R, Siegel D, Orlowski RZ, Kuter D, Limentani SA, Lee S, Hideshima T, Esseltine DL, Kauffman M, Adams J, Schenkein DP, Anderson KC. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348(26): Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, Siegel D, Irwin D, Richardson PG, Niesvizky R, Alexanian R, Limentani SA, Alsina M, Adams J, Kauffman M, Esseltine DL, Schenkein DP, Anderson KC. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004;127(2): Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, Ben- Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, San-Miguel JF, Blade J, Boccadoro M, Cavenagh J, Dalton WS, Boral AL, Esseltine DL, Porter JB, Schenkein D, Anderson KC. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352(24): Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Plasmati R, Cangini D, Tacchetti P, Perrone G, Pastorelli F, Tura S, Baccarani M, Cavo M. Neurological toxicity of long-term (>1 yr) thalidomide therapy in patients with multiple myeloma. Eur J Haematol 2005;74(3): Mileshkin L, Stark R, Day B, Seymour JF, Zeldis JB, Prince HM. Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol 2006;24(27): Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Blade J, Barlogie B, Anderson K, Gertz M, Dimopoulos M, Westin J, Sonneveld P, Ludwig H, Gahrton G, Beksac M, Crowley J, Belch A, Boccadaro M, Cavo M, Turesson I, Joshua D, Vesole D, Kyle R, Alexanian R, Tricot G, Attal M, Merlini G, Powles R, Richardson P, Shimizu K, Tosi P, Morgan G, Rajkumar SV. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20(9): Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121(5):