Kalciumflödeshämmare och betablockerare. Johanna Nordmark Grass

Transkript

1 Kalciumflödeshämmare och betablockerare Johanna Nordmark Grass

2 Akuta förgiftningar i Sverige Sjukhusvårdade fall Ca per år, varav ca 500 barn Förfrågningar till GIC ca Mortalitet Totalt ca 900 dödsfall per år På sjukhus dock låg mortalitet, ca 0,5 %

3 Döden och kalciumflödeshämmare/betablockerare GIC Jan 2010 Aug 2016 Allvarlig förgiftning = Förgiftning med hemodynamisk påverkan där vätskeinfusion inte var tillräcklig terapi. 59 fall Mortalitet minst 12 % Cirkulationsstillestånd minst 27 %

4 Kalciumflödeshämmare CCB Betablockerare - BB

5 Vad är chock? OTILLRÄCKLIG VÄVNADSPERFUSION = OTILLRÄCKLIG O 2 -LEVERANS

6 Chock Hypovolem: Blödning, GIförluster, otillräckligt intag Obstruktiv: Lungemboli, ventilpnthx, hjärttamponad Sympatiska nervsystemet Kardiogen: Ischemi, arytmi, hjärtkontusion, sepsis, läkemedel: CCB+ BB Distributiv: Sepsis, anafylaxi, spinal skada, vasodilaterande läkemedel: CCB

7 Sympatiska nervsystemet Katekolaminer Adrenalin Noradrenalin Adrenerga receptorer G-protein-kopplade Alfa-receptorer Beta-receptorer

8 Risk för allvarlig intoxikation Svårt att förutsäga Preparattyp? Dos? Blandintoxikation med andra preparat med påverkan på cirkulationen? Underliggande kardiovaskulär sjukdom?

9 Vi måste tala om

10 Kalcium - ben, koagulation, nerver/ CNS, muskler

11 Spänningskänsliga kalciumkanaler av L- typ. Long-lasting Glatt och hjärtmuskulatur Spänningsberoende Ca ++ - influx under depolarisering ger: Ca ++ -frisättning från sarkoplasmatiska retiklet (SR) Ca ++ binder troponin C. Möjliggör för aktin och myosin att bindas och ge en muskelkontraktion. Goldfrank s Toxicologic Emergencies, 10 th edition

12 Kalciumkanaler av L-typ. Hjärtats pacemaker celler

13 Kalciumflödeshämmare Blockerar L-typkanaler Glattmuskulatur kärldilatation - vasoplegi Hjärtmuskel Försämrad kontraktionsförmåga Pacemakerceller sänkt hjärtfrekvens Pancreas minskad insulinfrisättning

14 Olika typer av kalciumflödeshämmare Dihypropyridiner Pin -suffix Amlodipin, klevidipin, isradipin, felodipin, nifedipin, nimodipin Kärlselektiva i terapeutiska doser Vid överdos framför allt vasodilatation Och reflektorisk takykardi Vid massiv överdos också hjärtpåverkan

15 Olika typer av kalciumflödeshämmare Nondihydropyridiner Verapamil, diltiazem Högre affinitet för myokardiet Överdos nedsatt myokardkontraktilitet, rytmrubbningar, vasoplegi

16 β- receptorer β 1 Ökad hjärtfrekvens Ökad hjärtmuskelkontraktilitet β 2 Glattmuskelrelxation kärl/bronker Metabolism; Insulinfrisättning, glykogenolys, glukoneogenes, lipolys β 3 Lipolys

17 Betablockerare Icke-selektiva (β 1 och β 2 ) Propranolol, Sotalol, Pindolol Selektiva (β 1 ) Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Esmolol α och β-blockare Labetalol, Karvediol

18 Betablockare Överdos Selektiva: Bradykardi, AV-block, Myokarddepression Oselektiva: + bronkospasm, kärlkontraktion α och β-blockare: + vasodilatation

19 Betablockare Överdos Specialare Propranolol: Membranstabiliserande. Klass I effekt. Breddökade QRS och arytmirisk Sotalol: Klass III effekt, K + -kanalblock. Risk för Qtc-förlägning och Torsade de points

20 Betaadrenerg stimulering - β 1 (β 2 ) β β-stimuli G-protein Adenylcyklas ATP camp Proteinkinas A

21 Betaadrenerg stimulering - β 1 (β 2 ) Proteinkinas A Ökade Ca ++ -nivåer i sarkoplasmatiska retiklet (SR) Ökad Ca ++ -frisättning från SR under systole/kontraktion Ökad Ca ++ -influx intracellulärt via kalciumkanaler av L- typ Ökad kontraktilitet Ökad hjärtfrekvens

22 Betablockare och kalciumantagonister β L-typ Kalcium kanal Ca ++ Ökat ic Ca ++ Ökad kontraktilitet Ökad hjärtfrekvens β-stimulering dålig effekt. SR ATP camp Protein kinas A

23 CCB Vasoplegi α α-stimulering dålig effekt G- protein L-typ kalciumkanal Fosfolipas C DAG Proteinkinas C IP 3 Ca ++ -frisättning från SR

24 Behandling CCM, 2016

25 Handläggning

26 Handläggning Ventrikelsköljning I tidspann Atropin Cirkulationspåverkadstor försiktighet! Kol Sedvanliga kontraindikationer

27 Symtomatisk behandling ADRENALIN NORADRENALIN VÄTSKEBOLUS VASOPRESSIN DOBUTAMIN GLUKAGON KALCIUM METYLENBLÅTT INTRALIPID MILRINON ATROPIN PACEMAKER LEVOSIMENDAN HÖGDOS INSULIN ECMO

28 U=R x I MAP = R x CO CO= SV x HF OM LÅGT BLODTRYCK PGA VASOPLEGI BÖR HJÄRTAT SVARA MED HYPERDYNAMIK!!

29 Symtomatisk behandling kräver monitorering!!! Puls, blodtryck Perifert kärlstatus kapillär återfyllnad Urinproduktion Laktat Hjärteko CO-monitorering

30 CIRKULATIONSTERAPI Steg 1 Vätskeinfusion. Ringeracetat. Bolus ml/kg. Responder?? Om bradycardi: Atropin, 0,5 mg iv

31 Om otillräckligt UTVÄRDERA!! Vasoplegi/myokardsvikt? Adrenergika: Dobutamin/ Noradrenalin/ Adrenalin Kompetetiv agonism Supranormala doser! RISK Arytmier, ökad syrgaskonumtion, ökat afterload UTVÄRDERA β? α?

32 Rescue drug Risk för både kardiell och vaskulär påverkan. Bolus adrenalin 0,01 mg/ml. 0,5-1 ml 1 ml adrenalin 0,1mg /ml spädes med 9 ml NaCl. Tills man hunnit..

33 Högdos insulin-euglykemiterapi HIE Vid förgiftning med CCB och/eller BB och samtidig myokardpåverkan Omedelbart/parallellt med adrenergika om direkt livshotande tillstånd Alternativt om konventionell behandling inte leder till prompt förbättring

34 Insulin och hjärtat och förgiftning Rekommenderas som första linjens terapi vid cirkulationssvikt och myokardpåverkan i internationella guidelines Djurförsök Observationsstudier, fallserier och fallrapporter Förbättrad överlevnad jämfört med konventionell behandling Insulindos: 1-10 E/ kg/ timme CCM 2016

35 CCB/BB djur HIE Reikerås et al: Clin Phys 1985 Kline et al: J Pharmacol Exp Ther 1993 Kline et al: Crit Care Med 1995 Kline et al: J Cardiovasc Pharmacol 1996 Kline et al: Cardiovasc Res 1997 Preparat Intervention Art och antal BB - propranolol HIE Bolus 0,5 E/kg + inf 0,5E/ kg/h + Bolus 300 E CCB - verapamil 1:NaCl, 2: Adr, 3: Glukagon 4: HIE 240 E/h CCB - verapamil 1: NaCl, 2: Ca, 3: Adr, 4: Glukagon, 5:HIE 240 E/h CCB- verapamil i ökande dos CCB- verapamil i ökande dos 1:NaCl, 2: HIE 60 E/h, 3: HIE utan verapamil 1: NaCl, 2: Adr, 3: Glucagon, 4: HIE 60 E/h Hund 8 Hund 24 (6x4) Hund 30 (6x5) Hund 15 (5x3) Hund 20 (5x4) Outcome Förbättrat glukosupptag. Förbättrad hjärtfunktion med oförändrad oxygenkosumtion 1:6/6, 2:2/6, 3: 3/6 4: 0/6 1:6/6, 2:3/6, 3:2/6, 4:3/6, 5: 0/6 Vid verpamilchock HIE bättre glukosupptag, bättre myokardfunktion Högre LD 100 om HIE Förbättrad Kerns et al: Ann Emerg Med 1997 Holger et al: Clin Tox 2007 Engebretsen et al: Clin Tox 2010 BB - Propranolol 1: NaCl, 2: Adr, 3: Glukagon, 4:HIE 240 E/h BB- Propranolol 1: Adr + vasopressin, 2: HIE 2-10 E/kg/h CCB - Nifedipin 1: NaCl, 2: HIE 2-10 E/kg/h 3: HIE + fenylefrin Cole et al: Clin Tox 2013 BB - Propranolol 1: NaCl, 2 :HIE 1 E/kg/h, 3: 5 E/kg/h, 4:10 E/kg/h Hund 24 (6x4) 1:6/6, 2: 5/6, 3:2/6, 4:0/6 Gris 10 (5x2) 1: 6/6, 2:0/6 Gris 15 (5x3) 1:4/5, 2:1/5, 3:0% Gris 16 (4x4) 1:2/4, 2: 1/4 3:1/4, 4:0/4

36 CCB/BB human HIE Observationsstudier Preparat Intervention Antal fall Outcome Greene et al. Intensive Care Med CCB HIE inf 0,5 2 E/kg/h ± bolus Bolus 3 Utan Bolus 4 Bolus Mortalitet 0 Ickebolus Mortalitet 1/4 Fallserier Espinoza et al. Am J Ther 2013 Holger et al. Clin tox 2011 Boyer et al. Pediatr Emerg Care 2011 Boyer et al. N Eng J Med 2001 CCB HIE. Bolus 0,5-1 E/kg, Inf 0,5 1 E/kg/h CCB HIE bolus + Inf 1-10 E/kg av 46 följde rekommenderad behandling. Mortalitet 9/46 4 Mortalitet 0/4 Uttrappning av vasopressorer/inotropi CCB HIE 0,5-1 E/kg/h 3 Mortalitet 0/3. Förbättrad hemodynamik CCB HIE 0,5 E/kg/h 2 Mortalitet 0/2 Snabb hemodyn återhämtning Yuan et al: J Toxicol Clin Toxicol 1999 CCB HIE 4-70 E/h 4 Mortalitet 0/4 Förbättrad hemodynamik Fallrapporter CCB + BB HIE Ett flertal.

37 Metabola effekter Lipolys FFA FFA-metabolism - ökad syrgasbehov, arytmibenägenhet, nedsatt kontraktilitet Myokardiets glukosmetabolism CCB blockerar insulinfrisättning

38 Direkt inotropi Tilltagande inotrop effekt utan ökat glukosupptag i doser >0,5 E/kg/timme (Reikeras et al, Clin Physol, Cole et al; Clin Tox, 2013) Kalciummedierad effekt oberoende av camp eller L-typ kalcium-kanaler (von Lewinsky et al; Ciculation Hsu et al; J heart Lung Trasnplant, 2006) INSULIN Ca +++

39 Risker Hypoglykemi Hypoglykemi Maxeffekt av insulin på B-glukos ca 0,3-0,5 E insulin/kg (Reikerås 1985, Sterns 2016) CCB ger minskad endogen insulinfrisättning Maxbehov: 0,4-0,65 g glukos/kg/timme Risk för hypoglykemi kvarstår efter avslutad behandling

40 Risker Elektrolytrubbningar INSULINEFFEKT Hypokalemi Max hypokalemisk effekt av insulin 0,3 E/kg (Sterns 2016) Risk för rebound särskilt om njursvikt Hypofosfatemi HYPOTON GLUKOSLÖSNING Hyponatremi

41 Risker Övervätskning g glukos/h ml 10 %- glukoslösning i timmen l/dygn! Högkoncentrerad glukoslösning Aktiv vätskedrivning Koncentrera övriga infusioner om möjligt

42 HIE Hur gör man? Ring GIC! Utvärdera myokardfunktion, EKO Insulin: Bolus 1E snabbverkande insulin/kg. Infusion E/kg/h. Öka vb var min till max 10 E/kg/h. Effekt inom min. Glukos: Bolus: Om B-glukos < 10; 50 ml glukosinf 300 mg/ml. Inf glukos mg/ml. Mål B-glukos 5-8 mmol/l. Överväg högkoncentrerad glukoslösning om stort behov

43 Annat Kalcium Kalcium. Framför allt om CCB. Öka transmembranösa koncentrationsgradienten. Oförutsägbart svar Ramoska et al. Ann Emerg Med 1993 Otillräckligt som monoterapi Adderande effekt till övriga terapier Kalciumglukonat ml. Målvärde: joniserat kalcium 1,5-2 mmol/l

44 UTVÄRDERA CIRKULATIONEN MYOKARDSVIKT ELLER VASOPLEGI ELLER BÅDA

45 Annat Myokardsvikt Glukagon? Milrinon.?? Levosimendan. Isoprenalin Pacemaker

46 Glukagon Framförallt om BB. Glukagonreceptorer i myokardiet aktiverar adenylatcyklas och ökar produktionen av camp oberoende av β- receptorer. Bolus 10 mg i.v. Om effekt infusion 1-15 mg/timme. Glukagon

47 Milrinon Fosfodiesterashämmare. Hämmar nedbrytningen av camp. Ges som infusion FOSFODIESTERAS

48 Levosimendan Kalciumsensiterare. Enstaka fallrapporter Ges som en kur -24 timmar Kraftig vasodilatation

49 Isoprenalin och eller pacemaker Om behandlingsrefraktär bradykardi. CO=SV x HF

50 Annat Vasoplegi IP 3 α G- protein Fosfolipas C L-typ kalciumkanal DAG Proteinkinas C Ca ++ -frisättning från SR CCB. Noradrenalin sämre effekt Vasopressin V 1 -receptor Också indirekt påverkan på L-typ kalciumkanaler via IP 3 och DAG..

51 Vasoplegi Metylenblått (metylthionin) Hämmar guanylatcyklas minskad produktion av cgmp NO-medierad vasoplegi (Amlodipin). NO stimulerar cgmpproduktion vasodilatation

52 Annat Venoarteriell ECMO Överväg tidigt om misstanke om terapiresistens

53 Annat - Intralipid Scavenger Direkt inotrop effekt Risker: Lipidemi Amylasstegring ARDS Klottade membran ECMO, CRRT

54 HLR-situation Under lång tid (timmar..)! Överväg ECMO om möjligt och inte redan gjort Lipid rescue.

55 Take-home.. Respekt! Risk för allvarlig cirkulationspåverkan/ mortalitet Utvärdera cirkulationsstatus fortlöpande Vätska Adrenergika HIE om myokardsvikt och ej prompt förbättring alternativt direkt livshotande situation