Kronisk njursjukdom (CKD) hos katt behandlingsrekommendation

Transkript

1 aa Information från Läkemedelsverket Årgång 28 supplement oktober/november 2017 sid 4 Kronisk njursjukdom (CKD) hos katt behandlingsrekommendation Kronisk njursjukdom (CKD) hos katt är ett samlingsnamn för olika sjukliga förändringar i njurarna som med tiden resulterar i fibrosomvandling och nedsatt funktion. I tidiga stadier kan katterna vara kliniskt friska, men med tiden utvecklas typiska kliniska sjukdomstecken och förändringarna i njurens funktion kan ge upphov till komplikationer såsom proteinuri och hypertension. Denna behandlingsrekommendation ger råd om behandling av olika sjukdomstillstånd som är associerade till CKD hos katt. Behandlingen behöver anpassas efter sjukdomsutvecklingen och det stadium katten befinner sig i. I tidiga stadier av sjukdomen bör man försöka identifiera eventuellt utlösande sjukdomar och behandla dessa, medan det i sena stadier är mest angeläget att behandla kliniska sjukdomstecken för att upprätthålla livskvaliteten. approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directiv efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informati inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devic narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisati transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialog directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathi information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics

2 LEDARE Två decennier av oberoende läkemedelsinformation Som en del i uppdraget att bidra med oberoende läkemedelsinformation ger Läkemedelsverket ut rekommendationer om läkemedelsbehandling till djur. Med den här utgåvan uppmärksammar vi att detta har skett under närmare 20 års tid. De positiva reaktioner vi nås av från djursjukvården bekräftar att vår roll är betydelsefull. En expertgrupp samlades 1996 för att utforma en rekommendation om infektionsbehandling av produktionsdjur och resultatet publicerades i maj De första utgåvorna utformades i samarbete med den norska läkemedelsmyndigheten. Även om det mer formella samarbetet med vår norska systermyndighet är historia så har vi genom åren knutit norskt expertkunnande till oss när rekommendationer tagits fram. Årets rekommendation är det senaste exemplet i det avseendet. Under de första åren utkom Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer för djur med oregelbundna intervall men under senare år har vi höjt ambitionsnivån och målet är att presentera en ny rekommendation årligen. För att nå god spridning har vi valt att publicera nya utgåvor i samband med den årliga veterinärkongressen. Vid förra årets kongress presenterades delar av den då nyutgivna rekommendationen om antibiotika till hund i ett kongressföredrag. Detta bidrog till att ge rekommendationerna den spridning till den kliniska verksamheten som vi önskar. Tidigare rekommendationer har antagits som behandlingsnorm inom veterinärkåren. Vi är glada över att vår roll som oberoende informatör om läkemedel till djur på detta sätt kommer till nytta och får uppskattning. Behandlingsrekommendationen i detta nummer rör kronisk njursjukdom (CKD) hos katt. CKD är ett kroniskt tillstånd där botande behandling inte är möjlig. Då sjukdomen når kliniskt manifest tillstånd kan grundorsaken oftast inte identifieras. Målsättningen med den medicinska behandlingen är då att försöka bromsa sjukdomsutvecklingen och upprätthålla kattens livskvalitet. De många olika behandlingsalternativ som presenteras i dokumentet avspeglar den snabba utveckling som skett under de senaste decennierna vad gäller medicinsk behandling av CKD. Ökat medicinskt kunnande, nya läkemedel och större förväntningar och önskemål från djurägarna att behandla djuren har bidragit till mer utvecklade behandlingsstrategier och avancerad vård. Utgångspunkten i Läkemedelsverkets rekommendationer är att godkända läkemedel ska användas. För den avancerade djursjukvården saknas dock ofta godkända läkemedel för den behandling som är nödvändig. Det gör att så kallad off labelbehandling kan vara aktuell. Läkemedelsverkets rekommendationer innehåller information om sådan behandling när den anses nödvändig och har tillräckligt stöd. Den första behandlingsrekommendationen för djur som Läkemedelsverket gav ut rörde antibiotikabehandling. Eftersom korrekt och ansvarsfull användning av antibiotika är ett viktigt verktyg i arbetet för att minska resistensutveckling har Läkemedelsverket ägnat fyra veterinära rekommendationer åt detta tema under senare år. Även årets utgåva ger rekommendationer om hur antibiotika kan användas på ett lämpligt sätt till katter med CKD som drabbas av infektion. På så vis fortsätter vår ambition att bidra till arbetet mot spridning av antibiotikaresistens. God läsning! Catarina Andersson Forsman Generaldirektör Catarina.Andersson.Forsman@mpa.se Fotograf: Helena Mohlin Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedel i användning Tryckt version: ISSN Elektronisk version: ISSN Tryck: Taberg Media AB, 2017 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

3 INNEHÅLL Innehåll Kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Behandlingsrekommendation...4 Bakgrundsdokumentation...17 Patofysiologi, diagnostik och övergripande handläggning vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt...18 Proteinuri och sekundär hyperparatyreoidism/fosfatrubbning vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt...22 Systemisk arteriell hypertension som komplikation till kronisk njursjukdom (CKD) hos katt...26 Illamående, inappetens, kaliumrubbningar, anemi och acidos vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt...31 Infektioner i urinvägarna hos katter med kronisk njursjukdom (CKD)...34 Biverkningsblanketter Uppgift om biverkningar hos djur...45 Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter...46 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer...48 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017 3

4 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Kronisk njursjukdom (CKD) hos katt behandlingsrekommendation Foto: Mostphotos Inledning Den här behandlingsrekommendationen avser att ge underbyggda råd om behandling av olika sjukdomstillstånd som är associerade till kronisk njursjukdom (chronic kidney disease, CKD) hos katt. Som grundprincip ska godkända läkemedel användas när sådana finns tillgängliga för en viss indikation. För en del av de tillstånd som omnämns i rekommendationen finns godkända läkemedel till katt. I många fall saknas dock godkända alternativ vilket innebär att det kan vara nödvändigt att använda läkemedel utanför godkänd indikation/godkänt djurslag, eller läkemedel godkända för människa (användning off label). För äldre läkemedel kan det i vissa fall, baserat på nyare kunskap, finnas anledning att justera doseringen för att uppnå god effekt. I denna rekommendation ges såväl råd om dosering av godkända substanser som om användning off label när sådan anses nödvändig och har tillräckligt stöd. Det föreligger alltid en risk för biverkningar vid användning av läkemedel vilket kan kräva omprövning av insatt behandling. Det är speciellt viktigt att vara uppmärksam på eventuella oönskade reaktioner i de fall där den dokumenterade erfarenheten av behandlingen är begränsad. Förekomst av biverkningar i form av oönskade reaktioner eller bristande behandlingseffekt ska rapporteras till Läkemedelsverket. Blankett för att rapportera biverkningar hos djur återfinns på Läkemedelsverkets webbplats, rapportera samt längst bak i tidskriften Information från Läkemedelsverket. Rekommendationerna som ges här har utformats av en expertgrupp bestående av kliniska farmakologer, kliniska mikrobiologer, forskare och kliniker med specialistkompetens inom sjukdomar hos katt, vid ett expertmöte arrangerat av Läkemedelsverket den 5 6 april Rekommendationerna baseras på aktuell vetenskaplig dokumentation, och på gruppens kliniska erfarenheter. Det konstaterades att det för vissa tillstånd finns få vetenskapliga publikationer där effekten av rekommenderad behandling har utvärderats i kontrollerade kliniska studier av god kvalitet. Vad gäller behandling av infektioner har expertgruppen utöver befintlig information från kliniska studier övervägt farmakokinetiska (blodkoncentrationer) och farmakodynamiska (minsta inhiberande koncentration, MIC) data där sådan information kunnat ge ytterligare stöd för lämplig dosering. På grund av att relativt begränsad vetenskaplig dokumentation finns tillgänglig har det inte bedömts meningsfullt att i rekommendationen klassificera evidensgraden för de olika behandlingar som anges i dokumentet. Till behandlingsrekommendationen, som expertgruppen står bakom, hör bakgrundsdokument med litteraturöversikter och referenser för de olika terapiområdena, vilka utgjort det vetenskapliga underlaget för rekommendationerna. Bakgrundsdokumenten har sammanställts av enskilda deltagare i expertgruppen, vilka ansvarar för innehållet. 4 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

5 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Kronisk njursjukdom (CKD) är ett samlingsnamn för olika sjukliga förändringar i njurarna, vilka med tiden resulterar i fibrosomvandling och nedsatt funktion. Efter att en primär utlösande faktor gett upphov till en skada i njuren progredi erar tillståndet i varierande takt genom samverkan mellan de funktionsstörningar som successivt utvecklas. Den primära sjukdomsorsaken kan ofta inte identifieras då diagnosen ställs. I tidiga stadier kan katterna vara kliniskt friska men med tiden utvecklas typiska kliniska sjukdomstecken, såsom polyuri/polydipsi, avmagring, halitosis, nedsatt aptit, anorexi och kräkningar. Vidare kan förändringarna i njurens funktion ge upphov till komplikationer, såsom proteinuri, hypertension, rubbningar i elektrolyt- och syra/bas-balansen och anemi. Dessutom ökar sannolikt risken för infektion i urinvägarna. Den internationella expertkommittén för njursjukdomar International Renal Interest Society (IRIS) har utarbetat ett system för klassificering av CKD i fyra stadier (stadie 1 till 4), där högre stadie markerar allvarligare sjukdom. Denna klassificering kan ge vägledning i val av och målsättningen med behandling. I tidiga stadier av sjukdomen är det mest motiverat att försöka identifiera eventuellt utlösande sjukdomar och om möjligt behandla dessa, medan det i sena stadier är mest angeläget att behandla kliniska sjukdomstecken för att upprätthålla livskvaliteten. Behandling som har till syfte att verka renoprotektivt och därmed bromsa sjukdomens progression har sannolikt störst värde för katter där njurförändringarna ännu inte är alltför omfattande (IRIS stadie 2 och 3). Renoprotektiv behandling avser behandling av sådana tillstånd som misstänks, eller har visat sig, leda till progression av CKD. Detta innefattar till exempel behandling av protein - uri och hypertension samt reducering av fosfat- och proteinintag genom speciell diet. Behandlingen av CKD behöver anpassas efter sjukdomsutvecklingen och det stadium katten befinner sig i. I linje med detta ges råd om behandling som syftar till att fördröja progressionen, motverka kliniska sjukdomstecken och avhjälpa komplikationer. Beslut om val av behandling och uppföljningsintervall påverkas såväl av vad den behandlande veterinären bedömer är medicinskt motiverat i varje skede av sjukdomen som av ägarens inställning och ekonomiska möjligheter. Eftersom sjukdomen är progressiv är behandlingsinsatser ofta ett långsiktigt åtagande för djurägaren, vilket ställer speciella krav såväl praktiskt som ekonomiskt. En god relation och kommunikation med djurets ägare är därför mycket viktig, dels för att komma överens avseende hur stora vårdinsatser som ska sättas in med hänsyn till såväl ekonomi som djurskydd, dels för att säkerställa följsamhet till ordinerad behandling. Vid behandling med läkemedel vars omsättning påverkas av njurens funktion kan doseringsregimen behöva anpassas beroende på graden av CKD. I denna rekommendation ges för vissa läkemedelssubstanser råd om att reducera dosen vid mer höggradig CKD. Doseringsregimen kan behöva anpassas beroende på graden av CKD Proteinuri Inledning Graden av proteinuri kvantifieras genom beräkning av urinprotein/kreatinin-kvoten (UPC). IRIS har etablerat gränser för olika grader av proteinuri baserat på UPC (Tabell I). Denna gradering ingår som en del i det system för att klassificera CKD som etablerats av IRIS. Om proteinuri påvisas bör prerenala (till exempel feber och systemisk hypertension) och postrenala (till exempel urin sten och urinvägsinfektion, UVI) sjukdomsorsaker uteslutas och behandlas. Först då andra orsaker uteslutits och behandlats och persisterande proteinuri konstaterats genom upprepad provtagning med två till fyra veckors intervall, kan behandling övervägas. Behandling av proteinuri hos katt med CKD motiveras av att kortare överlevnadstid har observerats vid högre proteinkoncentration i urinen. Proteinuri är en markör för njurskada och målsättningen med att reducera urinkoncentrationen av protein genom medicinsk behandling med RAAS-blockerare är att fördröja sjukdomens progression. Dock har inte någon positiv effekt av medicinsk behandling vad gäller förlängd överlevnad kunnat verifieras i kliniska studier. Internationell konsensus anger att behandling bör inledas vid UPC > 0,4 och att det hos enskilda katter kan vara motiverat att påbörja behandling som uppvisar persisterade UPC > 0,2. Tabell I. Subklassificering av persisterande renal pro - teinuri baserat på urinprotein/kreatinin-kvoten (UPC). Grad av proteinuri (protein/kreatinin-kvot) Klassificering < 0,2 Ingen proteinuri 0,2 0,4 Gråzon > 0,4 Proteinuri Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017 5

6 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Faktaruta 1. Dietär behandling av CKD. Njurdiet med bland annat begränsat protein- och fosfatinnehåll är första behandlingsalternativ för katter med CKD. Diet har i studier visat sig förlänga överlevnadstiden, öka livskvaliteten, minska proteinuri och bidra till att kontrollera hyperfosfatemi. Mer kunskap behövs dock avseende vilken sammansättning av dietfodret som är optimal vid olika grader av sjukdomen. Starkast evidens för en positiv effekt av njurdiet föreligger vid behandling av katter i IRIS stadium 3. Mot bakgrund av sjukdomens patofysiologi kan det antas att diet även är till nytta för katter med CKD i IRIS stadium 2, och enligt internationella riktlinjer rekommenderas därför njurdiet även för detta stadium. För katter i stadium 4 kan njurdiet i vissa fall förbättra tillståndet men evidensläget är svagt för denna grupp. Behandling Proteinuri kan minskas genom dietbehandling och njurdiet rekommenderas därför i första hand (se Faktaruta 1). I vissa fall kan diet vara tillräckligt för att normalisera proteinnivåer i urinen. Vid behov kan kompletterande medicinsk behandling övervägas. Val av behandling och dosering För att reducera proteinuri hos katt används läkemedel som blockerar renin-angiotensin II-aldosteronsystemet (RAASblockerare). Exempel på sådana substanser är ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockare (ARB). Då R AAS-blockad minskar den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) bör behandling inte sättas in vid akut njursvikt eller om patienten är eller löper risk att bli dehydrerad. Dessutom bör serum-kreatinin monitoreras regelbundet under behandling med RAAS-blockerare. En viss ökning av serumkreatinin (upp till cirka 20 %) kan förväntas inom några dagar efter insatt behandling, men vid större ökningar kan behandlingen behöva avbrytas eller dosen justeras. Risken för, och graden av, biverkningar ökar med graden av azotemi och behandling av katter med längre framskriden CKD bör därför övervakas noga. För katter i stadium 4 bedöms det generellt inte vara försvarbart att inleda behandling mot bakgrund av ökade risker och att nyttan kan antas vara mycket begränsad. Både ACE-hämmare (benazepril) och ARB (telmisartan), som är godkända för att reducera proteinuri hos katt, har begränsad effekt på systemisk hypertension hos detta djurslag. Vid samtidig systemisk hypertension och proteinuri inleds behandlingen därför med en kalciumkanalblockerare, amlodipin, vilken är godkänd för hypertensionsbehandling hos katt men som även har visat sig minska graden av protein uri. Vid behov kan behandlingen kombineras med RAAS-blockerare. Vid de doser som rekommenderas i produktresumén för i Sverige godkända läkemedel förväntas ingen skillnad i effekt på proteinuri mellan benazepril och telmisartan. Benazepril och telmisartan minskar proteinuri men det saknas stöd i kliniska studier för att behandling med dessa substanser fördröjer progressionen av CKD (renoprotektiv effekt). Kliniska studier har inte heller kunnat påvisa några positiva effekter av behandling med ACE-hämmare vad gäller livskvalitet eller överlevnad hos katter med CKD. Det finns i dagsläget inget vetenskapligt stöd för att kombinera ARB med ACE-hämmare för att behandla proteinuri. Dosering av benazepril sker i enlighet med produktresumén för godkänt läkemedel, vilket är 0,5 mg/kg kroppsvikt (intervall 0,5 1,0 mg/kg) 1 gång dagligen peroralt. Behandlingen inleds lämpligen med en lägre dos som titreras upp tills önskvärd effekt uppnås med samtidigt beaktande av att kreatininnivåerna är stabila. Lägre dosering är ofta nödvändig hos azotemiska patienter på grund av risken för nedsatt GFR. Telmisartan hämmar RAAS genom blockering av angiotensin II-receptor (typ AT 1 ). Dosering av telmisartan sker i enlighet med produktresumén för godkänt läkemedel, vilket är 1 mg/kg 1 gång dagligen peroralt. Hyperfosfatemi och sekundär renal hyperparatyreoidism Inledning Hyperfosfatemi är vanligt förekommande vid CKD och bör behandlas då tillståndet anses leda till progression av sjukdomen. Behandlingen syftar dels till att hålla fosfatnivåer i serum inom rekommenderat intervall (se avsnitt Val av behandling och dosering), dels till att återställa eller förhindra progression av sekundär renal hyperparatyreoidism med överproduktion av PTH (parathormon). Foto: Läkemedelsverket 6 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

7 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Val av behandling och dosering Njurdiet är första behandlingsalternativ och bör användas innan medicinsk behandling av hyperfosfatemi övervägs (se Faktaruta 1). Enligt internationell konsensus bör en stabil fosfatkoncentration i plasma inom intervallet 0,9 1,5 mmol/l (2,7 4,6 mg/dl) eftersträvas. Om ovan nämnda målkoncentration inte uppnåtts inom 4 veckor med fosfatbegränsad diet bör medicinsk behandling (fosfatbindare) inledas. Effekten av den medicinska behandlingen utvärderas var 4:e vecka, varvid behovet av dosjustering bedöms. Vid höggradig hyperfosfatemi kan behandlingseffekten behöva utvärderas med tätare intervall och medicinsk behandling eventuellt inledas tidigare. Fosfatbindare binder fosfat i gastrointestinalkanalen och bidrar till utsöndring via faeces. Bäst evidens för effekt av behandling med fosfatbindare finns för aluminiumhydroxid (AlOH); för övriga substanser är evidensen begränsad. Då fosfatbindare ofta förekommer i kombinationsprodukter bör den fullständiga innehållsdeklarationen uppmärksammas vid användning. Det saknas fosfatbindande läkemedel godkända för katt varför användning av läkemedel till människa eller produkter som saluförs som fodertillskott är aktuell. Aluminiumsalter Aluminiumsalter, såsom aluminiumhydroxid (AlOH), finns endast i läkemedel godkända för människa. Behandlingen inleds med en lägre dos som titreras efter fosfatnivån i serum (enligt ovan avsnitt Val av behandling och dosering). För människa anges för vissa beredningar att försiktighet ska iakttas vid gravt nedsatt njursjukdom och att långvarig behandling kan påverka kalcium/fosfat-jämvikten. Klinisk erfarenhet talar för att AlOH tolereras väl av katt. I litteraturen anges en dosering om mg/kg per dag fördelat över dagen och givet i samband med föda. Lantan Detta är en fosfatbindare som absorberas i liten utsträckning. Tidigare fanns fodertillskott innehållande lantan tillgängligt men för närvarande är läkemedel till människa (oralt pulver) enda aktuella alternativ. Vid användning till människa anges risk för gastrointestinala biverkningar, och förändrad kalciumnivå i serum vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion. Klinisk erfarenhet talar för att substansen tolereras väl av katt men tecken på biverkningar behöver övervakas. I litteraturen rekommenderas en startdos om 6,25 12,5 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen, följt av en daglig underhållsdos mellan 12,5 mg/kg och 90 mg/kg som titre ras efter effekt. Behandlingen ges i samband med föda. Fodertillskott Kalciumsalter såsom kalciumkarbonat och kalciumacetat är effektiva fosfatbindare, men användningen begränsas av risk för hyperkalcemi och biverkningar såsom illamående. Kalciumnivåerna bör monitoreras under behandling. I litteraturen rekommenderas för kalciumkarbonat en dosering om mg/kg per dag fördelat över dagen och givet i samband med föda. För kalciumacetat rekommenderas en dos om 30 mg/kg 3 gånger dagligen, alternativt 45 mg/kg 2 gånger dagligen givet i samband med föda. Vid CKD sjunker den renala produktionen av kalcitriol (aktiv form av vitamin D). Kalcitriol hämmar produktionen av PTH och kan därigenom på teoretisk grund vara lämpligt för behandling av sekundär renal hyperparatyreoidism. Då det saknas studier till stöd för effekt och säkerhet vid användning av kalcitriol till katt med CKD kan dock behandling inte rekommenderas. Om behandling ändå övervägs behöver kalcium, fosfat och i vissa fall PTH monitoreras noggrant. Kalcitriol ska inte kombineras med kalciuminnehållande fosfatbindare på grund av risk för förhöjd kalcium/fosforprodukt. Det kan vara svårt att korrekt diagnostisera systemisk hypertension hos katt Systemisk hypertension Inledning Hos katt utgör CKD en risk för utveckling av systemisk hypertension. Omvänt anses hypertension utgöra en risk för att skadan på njurarna progredierar snabbare om hypertonin kvarstår, speciellt vid redan nedsatt njurfunktion. Hypertension medför risk för organskador (target organ damage, TOD), vilket framför allt involverar ögonen, centrala nervsystemet, hjärtat, och njurarna. Diagnosen hypertension hos katt ställs med ledning av det systoliska blodtrycket (SBT). Det kan vara svårt att korrekt diagnostisera systemisk hypertension. Stress i djursjukhusmiljön och själva mätningsförfarandet medför risk för blodtrycksstegring och därmed felaktig diagnos. För råd om hur god precision uppnås vid mätning av blodtrycket i den kliniska situationen hänvisas till bakgrundsdokumentet Systemisk arteriell hypertension som komplikation till kronisk njursjukdom (CKD) hos katt. Den mätutrustning som används behöver vara validerad för katt för att ge tillförlitliga resultat. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017 7

8 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Faktaruta 2. Kriterier för att inleda behandling av hypertoni vid CKD. Blodtrycksmätning hos katt ger lätt upphov till falskt höga värden. Säkerställ därför alltid att korrekt teknik tillämpas. Målet med behandlingen är att uppnå ett systoliskt blodtryck (SBT) < 150 mmhg. Blodtrycksbehandlingen bör kombineras med annan relevant behandling av CKD samt behandling av eventuell annan underliggande sjukdom som kan ge hypertoni. Systemisk hypertension i samband med CKD utan tecken på TOD*: Bekräfta förhöjt SBT vid > 1 undersökningstillfälle för att minska risken för falskt positiva mätningar ( vitrockseffekt ). Om SBT är mmhg vid > 2 undersökningstillfällen: Behandling med blodtryckssänkande läkemedel kan övervägas. Om SBT är mmhg vid > 1 undersökningstillfälle: Påbörja behandling med blodtryckssänkande läkemedel. Om SBT är > 180 mmhg vid > 1 undersökningstillfälle (blodtrycksmätningen bör i detta fall upprepas med ett kort tidsintervall och ekokardiografi samt undersökning av ögonbotten rekommenderas): Inled behandling med blodtryckssänkande läkemedel. Hos patienter med gravt förhöjt SBT föreligger en kraftigt ökad risk för TOD och därför krävs ofta en intensiv blodtryckssänkande behandling och tätare monitorering. Systemisk hypertension med tecken på TOD*: Påbörja omgående behandling med blodtryckssänkande läkemedel. Ofta krävs intensiv blodtryckssänkande behandling och tätare monitorering. *Försämrad njursjukdom är en form av target organ damage (TOD) som kan uppkomma till följd av hypertension. Eftersom denna rekommendation gäller katter med manifest njursjukdom avses med TOD i detta dokument typiska förändringar i andra organsystem utöver njuren. Foto: Läkemedelsverket sänka blodtrycket till normal nivå (SBT < 150 mmhg). Generell kunskap om de negativa effekterna av ett högt blodtryck på njurfunktionen, samt vetenskaplig evidens hos andra species, ger stöd för att farmakologisk kontroll av systemisk hypertension har gynnsamma långsiktiga effekter hos katt. Det finns dock inga publicerade studier som visar att blodtryckssänkande behandling förlänger överlevnaden hos katt med CKD. Val av behandling och dosering CKD är en kronisk sjukdom vilket innebär att sannolikheten för tillfrisknande är liten. Då målsättningen med blodtryckssänkande behandling är att fördröja sjukdomsförloppet, är ofta livslång behandling med ett eller flera av nedanstående läkemedel nödvändig. Behandlingen kan över tid behöva justeras avseende dos, dosintervall och val av läkemedel. Se Faktaruta 3 för rekommendationer om monitorering av blodtryck efter insatt medicinsk behandling. I de fall blodtrycksmätning indikerar hypertension men det råder osäkerhet huruvida diagnosen är korrekt (till exempel då det inte samtidigt föreligger något sjukdomstillstånd som kan förklara ett förhöjt blodtryck, eller då det finns misstanke om falskt höga värden till följd av stress), bör uppföljande mätningar av det systoliska blodtrycket (SBT) genomföras vid ytterligare tillfällen innan behandling initieras. Vid bedömning av om hypertension föreligger kan undersökning av ögonbotten vara värdefull för att diagnostisera förändringar som är typiska för persisterande hypertension (till exempel vindlande kärl i ögonbotten, blödningar och näthinneavlossning). Omgående medicinsk behandling rekommenderas i de fall grav hypertension och/eller TOD verifierats. Se Faktaruta 2 för kriterier för att inleda behandling av hypertoni vid CKD hos katt. Det övergripande målet med behandling av hypertension hos katter med CKD är att minska risken för utveckling och progression av TOD. Vidare finns en potentiell men inte säkerställd möjlighet att behandlingen fördröjer progressionen av CKD. Målet med blodtryckssänkande behandling är att Amlodipin Amlodipin hör till gruppen kalciumkanalblockerare och är förstahandsval vid behandling av hypertension. Det är ofta tillräckligt att använda substansen som monoterapi. Rekommenderad dosering är den som anges i produktresumén för den tablettberedning som är godkänd för katt (initial dos om 0,125 0,25 mg/kg en gång dagligen och maximalt 0,5 mg/kg en gång dagligen). Enligt litteraturen och expertgruppens erfarenheter kan som alternativ en dos om 0,625 1,25 mg per katt användas. Klinisk erfarenhet talar för att dosen hos en del patienter kan behöva höjas för att nå tillräcklig respons. Gravt hypertensiva eller stora katter kan behöva doseras i det högre intervallet. Enligt en klinisk studie kan en blodtrycksreduktion på cirka 40 mmhg förväntas vid en dosering om 0,625 mg per katt och en reduktion på cirka 60 mmhg vid en dosering om 1,25 mg per katt. Enligt klinisk erfarenhet tolereras amlodipin väl av katt. Behandlingen kan påverka halterna av kalium och klorid i serum och substansen kan interagera med andra läkemedel som har blodtryckssänkande effekt, vilket behöver beaktas. 8 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

9 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Faktaruta 3. Monitorering av blodtryck efter insatt medicinsk behandling. Det systoliska blodtrycket behöver övervakas för att verifiera att önskad blodtryckssänkande effekt uppnås och bibehålls. Monitoreringens intensitet anpassas efter varje patient med stöd av följande generella råd. Efter nyinsatt behandling eller justering av pågående behandling med blodtryckssänkande läkemedel rekom menderas ny blodtrycksmätning var 7:e 10:e dag tills önskad behandlingseffekt har uppnåtts. Initial stationärvård kan krävas vid TOD och/eller grav hypertension då frekvent monitorering av klinisk respons ofta är nödvändig. Efter den initiala behandlingen kan dessa katter kräva uppföljning varje till var tredje dag tills önskad behandlingseffekt uppnåtts och blodtrycket är stabilt. När önskad behandlingseffekt uppnåtts bör katterna undersökas regelbundet, lämpligen med cirka 1 4 månaders intervall. Benazepril Benazepril hör till gruppen RAAS-blockerare och är en ACEhämmare. Vid monoterapi ger benazepril ofta en otillräcklig blodtryckssänkande effekt hos katt. Vid otillräcklig effekt av amlodipin kan dock benazepril ha ett värde som tilläggsbehandling. De läkemedel innehållande benazepril som för närvarande finns tillgängliga är endast godkända för reduktion av proteinuri vid CKD hos katt. Enligt produktresumén för godkända läkemedel rekommenderas för behandling av proteinuri en minsta dos om 0,5 mg/kg kroppsvikt och ett doseringsintervall om 0,5 1,0 mg/kg kroppsvikt peroralt en gång dagligen. Vid tilläggsbehandling till amlodipin enligt ovan rekommenderas en dosering om 0,25 0,5 mg/kg kroppsvikt 1( 2) gånger dagligen. Enligt produktresumén och klinisk erfarenhet tolereras benazepril väl av katt. Då R AAS-blockad minskar den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) bör denna behandling inte påbörjas vid akut njursvikt eller om katten är dehydrerad. Dessutom bör kreatinin i serum monitoreras regelbundet under behandling med RAAS-blockerare. En viss ökning av serum-kreatinin (upp till cirka 20 %) kan förväntas inom några dagar efter insatt behandling, men vid större ökningar kan dosen behöva justeras eller behandlingen avbrytas. Hydralazin Hydralazin är en perifer vasodilaterare med selektiv effekt på artärer. Behandling med hydralazin är endast aktuell för intensivvårdspatienter, som akutbehandling vid grav hypertension som kräver snabb sänkning av SBT. Eftersom risk för grav hypotension föreligger vid behandlingen krävs intensiv och noggrann monitorering. Behandling i stationärvård rekommenderas därför till dess att SBT är kontrollerat och stabilt. Det saknas läkemedel innehållande hydralazin som är godkända för katt, varför användning av läkemedel till människa (tablett) är aktuellt. Rekommenderad oral dos som har stöd i litteraturen är 0,5 0,8 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen, alternativt 2,5 mg/katt 1 2 gånger dagligen. Behandlingen inleds i det lägre doseringsintervallet och dosen justeras med ledning av upprepade mätningar av blodtrycket. Illamående och inappetens Inledning Illamående och inappetens är vanliga sjukdomstecken vid sena stadier av CKD. Bidragande orsak tros vara en ansamling av uremiska toxiner. Uremisk gastrit förekommer möjligen hos katt men är troligen ovanligt. Behandling inleds med ledning av anamnestiska uppgifter om illamående, kräkningar, anorexi och/eller viktnedgång och syftet är att öka kattens välbefinnande samt upprätthålla energi-, vätske- och elektrolytbalans. Val av behandling och dosering Maropitant Maropitant är en selektiv neurokinin (NK-1)-receptorantagonist som hämmar stimuleringen av kräkcentrum i CNS. Substansen saknar aptitstimulerande egenskaper. Läkemedel innehållande maropitant är godkänt som injektionsberedning till katt för att behandla kräkning och illamående i kombination med annan understödjande behandling. Telmisartan Telmisartan hör till gruppen RAAS-blockerare och är en angiotensin II-receptorblockerare (ARB). Substansen är godkänd för reduktion av proteinuri vid CKD och den ger som monoterapi ofta otillräcklig blodtryckssänkande effekt hos katt. Liksom benazepril kan telmisartan dock ha ett värde som tilläggsbehandling vid inadekvat effekt av amlodipin. Rekommenderad dos vid tilläggsbehandling är den som anges för den orala lösning som är godkänd för katt (1 mg/kg en gång dagligen). Substansen tolereras väl av katt. Foto: Läkemedelsverket INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017 9

10 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Rekommenderad dosering är den som anges för godkänt läkemedel (1 mg/kg kroppsvikt subkutant eller intravenöst en gång dagligen i max 5 dagar). För eventuell behandling i hemmiljö kan maropitant tabletter (godkända för hund) användas i dosering 1 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen i max 5 dagar. En kontrollerad studie omfattande ett mindre antal katter med CKD indikerade att behandling under 2 veckors tid tolereras väl. Enligt produktresumén för det för närvarande godkända läkemedlet till katt som innehåller maropitant (Cerenia), ska behandlingen inte kombineras med kalciumkanalantagonister eftersom maropitant har affinitet till kalcium (Ca)-kanaler. I den offentliga utredningsrapporten (EPAR) för Cerenia anges en möjlig ökad toxicitet av ett cytotoxiskt läkemedel vid samtidig administrering av maropitant. Orsaken antogs vara en ökad intracellulär koncentration av det cytotoxiska läkemedlet till följd av att maropitant blockerar Ca-kanaler. Förmågan hos maropitant att blockera Ca-kanaler förefaller dock begränsad. Det är inte klarlagt om någon interaktion av klinisk betydelse skulle uppkomma vid samtidig administrering av maropitant och en kalciumkanalblockerare som amlodipin. Mirtazapin Mirtazapin är ett tricykliskt antidepressivum som i en mindre kontrollerad studie på katt med CKD visat sig ha antiemetiska och aptitstimulerande egenskaper. Klinisk erfarenhet bekräftar god aptitstimulerande effekt och substansen rekommenderas för kortare tids behandling då behov av att öka aptiten föreligger. Det saknas läkemedel innehållande mirtazapin god - kända för katt varför användning av läkemedel till människa är aktuell. Dosen som rekommenderas i litteraturen är 1,9 mg per katt varannan dag. Möjligheten att uppnå korrekt dosering av mirtazapin begränsas av att den lägsta tillgängliga tablettstyrkan för human användning är 15 mg och saknar brytskåror. Biverkningar som kan förekomma är ökat jamande, ataxi, hypertermi, hypersalivering, takykardi och slöhet. Hypokalemi Inledning Hypokalemi kan uppstå vid CKD på grund av ökad förlust av kalium via urinen samt minskat födointag. Kliniska sjukdomstecken inkluderar svaghet, trötthet, nedsatt aptit och förstoppning. Vid kraftig hypokalemi kan myopati ses, med cervikal ventroflexion och rörelsestörning. Behandling bör alltid inledas vid hypokalemi med samtidiga kliniska sjukdomstecken, vid måttlig till kraftig hypokalemi samt vid persisterande lindrig hypokalemi. Val av behandling och dosering Bristande aptit till följd av illamående behöver åtgärdas så att katten kan säkerställa sitt kaliumbehov via fodret. Kommersiell njurdiet är som regel kaliumberikad. Om behov av kaliumtillskott kvarstår trots att katten äter njurdiet rekommenderas oral tilläggsbehandling. I dessa fall kan supplementering genom kaliuminnehållande fodertillskott (kaliumglukonat) vara ett tillräckligt alternativ. Till katter som inte äter kan sondmatning övervägas. Hos inneliggande katter med kaliumbrist kan intravenös tillförsel vara indicerat. Enligt referenslitteratur kan kaliumglukonat ges oralt i dosen 1 4 mmol per katt 2 gånger dagligen. Alternativt kan supplementering ske med kaliumcitrat som enligt litteraturen administreras oralt i dosen mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen. Kaliumcitrat finns godkänt som oral lösning för människa. Vid behov av parenteral supplementering kan kaliumklorid (inte kaliumfosfat) administreras med ledning av halten kalium i serum, enligt Tabell II som är hämtad från referenslitteraturen. Vid supplementering ska kaliumhalten i serum övervakas regelbundet. Läkemedel för människa är aktuellt att använda då det saknas godkänt läkemedel för katt. Tabell II. Dosering av intravenöst administrerat kaliumklorid vid olika grader av hypokalemi. Ondansetron Ondansetron är en 5-HT 3 -receptorantagonist som är godkänd för att behandla illamående och kräkningar hos människa. Godkänt läkemedel till katt saknas. Ondansteron (human beredning) har använts till katt i situationer då maropitant inte varit tillgängligt och klinisk erfarenhet talar för att substansen kan ha god effekt. En placebokontrollerad studie på friska katter visade att ondansetron vid doseringen 0,22 mg/kg intramuskulärt som engångsdos minskade antalet kräkningar utlösta av läkemedel som användes för premedicinering. Kinetikdata talar för att den orala tillgängligheten är begränsad hos katt och det saknas konsensus avseende dosrekommendationer i litteraturen. Det är inte klarlagt om uremisk gastrit förekommer i samband med CKD hos katt. Behandling med protonpumpshämmare/h2-receptorantagonister (till exempel omeprazol) beskrivs i litteraturen med doseringsrekommendationer för katt, men då det kliniska stödet är oklart lämnas här inte några rekommendationer. Serum-kalium < 2 mmol/l 20 mmol 2 2,5 mmol/l 15 mmol 2,5 3 mmol/l 10 mmol 3 3,5 mmol/l 7 mmol Mängd KCl att tillsätta till 250 ml kristalloid infusionslösning 3,5 5,5 mmol/l 5 mmol (dagligt behov så länge djuret ej äter) Anemi Inledning Anemi vid CKD orsakas främst av njurarnas försämrade förmåga att producera erytropoetin, men kan även bero på andra faktorer såsom inflammation, förkortad livslängd hos erytrocyter och gastrointestinala blödningar. Grundorsaken fastställs så långt som möjligt och tillståndet behandlas på lämpligt sätt utifrån detta. I de fall primärorsaken är bristande erytropoetinsyntes, kan behandling med erytropoetinanalog 10 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

11 BEHANDLINGSREKOMMENDATION övervägas hos katter med måttlig till kraftig anemi (hematokrit < %) som samtidigt uppvisar kliniska sjukdomstecken som kan associeras till anemin. Hypertensiva katter bör inte behandlas då behandlingen kan ge upphov till ökat blodtryck. I litteraturen anges att adekvat syresättning av njuren bidrar till att fördröja sjukdomens progression. I studier på människa har en förlängd överlevnadstid påvisats som en effekt av erytropoetinbehandling vid anemi orsakad av CKD. I avsaknad av studier på katt motiveras behandlingen av att motsvarande samband avseende förlängd överlevnad antas föreligga hos katt. Liksom hos hund har behandlingen även som syfte att motverka trötthet. Någon positiv effekt på livskvalitet har inte visats i studier genomförda på människa. Expertgruppen har relativt begränsad erfarenhet av denna terapi. Val av behandling och dosering Det saknas läkemedel godkänt till katt för behandling av anemi orsakad av nedsatt syntes av erytropoetin, vilket gör att användning av läkemedel till människa är aktuell. Darbepoetin är en analog till humant erytropoetin som stimulerar erytropoesen genom bindning till erytrocyternas stamceller i benmärgen. Referenslitteraturen anger att lämplig dosering av darbepoetin i injektionsberedning är 0,25 1 µg/kg kroppsvikt givet subkutant en gång per vecka tills hematokrit 25 %, därefter varannan till var tredje vecka beroende på hematokritvärdet som följs regelbundet. Målsättningen är att uppnå en hematokrit mellan 25 % och 35 %. Ökningen under den inledande behandlingsfasen bör inte överstiga 3 % mellan varje doseringstillfälle för att undvika behandlingsutlöst hypertension. Behandling med darbepoetin ska inte inledas till katter med okontrollerat blodtryck. Blodtrycket bör följas regelbundet eftersom behandlingen kan ge upphov till hypertension. Behandling med darbepoetin kan ge upphov till antierytropoetin-antikroppar och därigenom PRCA (pure red cell aplasia). Hos behandlade katter rekommenderas därför monitorering av hematologi inklusive retikulocyträkning. Behandlingen med darbepoetin behöver alltid kompletteras med järntillskott till följd av den ökande erytropoesen. Godkänt läkemedel för järnsupplementering av katt saknas varför användning av läkemedel till andra djurslag är aktuell. Enligt litteraturen rekommenderas en dos om 50 mg/katt av järndextran i samband med att behandlingen med darbepoetin inleds. Vid behov upprepas doseringen en gång per månad. Järn kan ge anafylaktiska reaktioner och ska därför första gången ges i en mindre mängd, och alltid intramuskulärt. Metabolisk acidos Inledning Metabolisk acidos uppträder ibland vid CKD och anses vara multifaktoriell. Tillståndet diagnostiseras genom blodgasanalys. Utfodring med anpassad njurdiet rekommenderas i första hand för att motverka och förbättra tillståndet (se Faktaruta 1). Behandling kan övervägas om bikarbonatkoncentrationen i blod understiger 16 mmol/l, eller om ph < 7,10. Val av behandling och dosering Den metaboliska acidosen kan enligt litteraturen behandlas med kaliumcitrat peroralt i en dos om mg/kg 2 gånger dagligen. Kaliumcitrat är ett lämpligt val vid samtidig hypokalemi men ska självfallet inte användas vid hyperkalemi. Natriumbikarbonat är ett alternativ vid samtidig hyperkalemi och kan enligt litteraturen ges i dosen 8 12 mg/kg 2 3 gånger dagligen. Monitorering av behandlingssvar sker lämpligen med dagars intervall och dosen justeras då efter behov. Uppföljningsintervallet anpassas individuellt efter det att behandlingsmålet uppnåtts. UVI hos katt med CKD betraktas som komplicerad och bör utredas och behandlas därefter Infektioner relaterade till CKD Inledning Bakteriuri förekommer relativt ofta hos katter med CKD men förlöper vanligen utan kliniska sjukdomstecken. Bakterieväxt hos en individ utan kliniska sjukdomstecken benämns subklinisk bakteriuri (på humansidan asymtomatisk bakteriuri). Behovet av att behandla subklinisk bakteriuri hos katt med CKD har inte klarlagts. Urinvägsinfektion (UVI, det vill säga bakteriuri med samtidiga kliniska sjukdomstecken) hos katt med CKD betraktas som komplicerad och bör utredas och behandlas därefter. Remittering av patienten bör övervägas vid återkommande eller svåra infektionsfall. Diagnostik av UVI sker med hjälp av urinprovsanalys, bakterieodling och resistensbestämning, vilket kräver ett korrekt samlat och hanterat urinprov. Eventuell växt av bakterier i urinprovet bedöms mot bakgrund av hur provet är samlat, då det vid odling av framför allt spontankastade prover finns en betydande risk för kontamination både av bakterier och av inflammatoriska celler i sedimentet. Vid misstanke om UVI hos katt med CKD rekommenderas därför att urinprov för odling tas via cystocentes. Återkommande infektioner klassificeras som antingen återfall eller reinfektion. Återfall definieras som att bakteriologisk avläkning inte uppnåddes vid tidigare behandling, varför samma bakteriestam isoleras vid odling i samband med nytt insjuknande. Reinfektion definieras som att bakteriologisk avläkning uppnåddes vid tidigare behandling men individen drabbas av en ny infektion. Val av antibiotikum och behandlingens duration påverkas av agens, infektionens lokalisation, eventuell förekomst av komplicerande faktorer samt, för återkommande infektioner, om det rör sig om ett återfall eller en reinfektion. Rekommendationer avseende lämplig behandlingstid vid olika typer och lokalisationer av infektioner i urinvägarna varierar mellan olika publicerade källor och generellt saknas vetenskapligt stöd från kliniska studier. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

12 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Behandling generellt Vid misstänkt infektion i urinvägarna hos katt med CKD gäller samma principer för antibiotikabehandling som vid alla andra misstänkta infektioner. Detta innebär att så långt som möjligt verifiera den misstänkta diagnosen och när så har skett, bedöma sannolikheten för att infektionen ska avläka utan antibiotikabehandling. Vanligast förekommande agens i samtliga urinprov från katt som analyserats vid SVA åren 2014 till 2016 (n = 2 079) är Escherichia coli (74 %). Andra exempel på bakterier som isoleras är Staphylococcus felis (9 %) och Enterococcus faecalis (5 %). I de allra flesta fall orsakas infektionen av endast en bakterieart. Vanligast förekommande agens i samtliga urinprov från katt som analyserats vid SVA åren 2014 till 2016 är E. coli (74 %) Behandling av infektion i de nedre urinvägarna Subklinisk bakteriuri hos katt med CKD (inga kliniska sjukdomstecken föreligger) Traditionellt har fall av subklinisk bakteriuri hos katt med CKD behandlats med antibiotika på grund av en förmodad risk för ascenderande infektion, men behovet av detta har inte utvärderats. Rutinmässig antibiotikabehandling av subklinisk bakteriuri hos katt med CKD rekommenderas inte, men dessa patienter bör följas upp genom planerade återbesök, se bakgrundsdokument Infektioner i urinvägarna hos katter med kronisk njursjukdom (CKD). Bakteriell cystit hos katt med CKD (kliniska tecken på cystit föreligger) Akut cystit Val av antibiotika och dosering Val av antibiotikum baseras på odlingssvar och resistensbestämning. Om behandling anses nödvändig i väntan på provsvar är amoxicillin ett lämpligt förstahandsval. Rekommenderad dosering är 10 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen, i enlighet med produktresumén för de beredningar för oral administrering som för närvarande finns godkända för katt. Amoxicillin utsöndras aktivt via njurarna, vilket leder till mycket högre koncentrationer i urin än i plasma och behandling med ovanstående doser är därmed verksam även vid cystit orsakad av E. coli. I de fall då förmågan att koncentrera urinen är eller misstänks vara nedsatt, kan doseringen behöva ökas för att nå tillräckliga koncentrationer i urinen över tid. I litteraturen anges i dessa fall att en dosering om mg/kg kroppsvikt 3 gånger dagligen är lämplig och tolereras väl. Farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD)-simuleringar som genomförts av expertgruppens farmakolog stöder att en dos om 15 mg/kg 3 gånger dagligen då är lämplig, se bakgrundsdokument Infektioner i urinvägarna hos katter med kronisk njursjukdom (CKD). Amoxicillin har generellt en god säkerhetsprofil. Nitrofurantoin rekommenderas inte till individer med nedsatt njurfunktion då kunskapen om substansens toxicitet vid detta tillstånd är bristfällig. Behandlingstidens längd Även om UVI hos katt med CKD per definition alltid anses vara komplicerad är det inte nödvändigtvis så att en akut cystit hos dessa patienter kräver en lång behandlingstid. Lämplig behandlingstid har inte fastställts genom kliniska studier, men klinisk erfarenhet talar för att det utifrån en individuell bedömning kan vara tillräckligt med samma behandlingstid som hos en individ utan CKD (5 7 dagar). Om katten inte svarar på behandling inom några dagar bör diagnos och behandling utvärderas på nytt. Det kan vara lämpligt att utvärdera behandlingsresultatet i samband med att behandlingen avslutas och eventuellt även en tid därefter. Återkommande cystit Val av antibiotika och dosering Val av antibiotika och dosering är i grunden samma som vid akut cystit. Återkommande cystit kräver dock en utvidgad utredning. Det är av värde att tidigt försöka nå klarhet i om det rör sig om återfall eller reinfektion, eftersom detta kan påverka både vidare utredning av möjliga bakomliggande orsaker och val av behandlingstid (se bakgrundsdokumentet Cystit och pyelonefrit, i Läkemedelsverkets rekommendation Dosering av antibiotika till hund, som finns på Läkemedelsverkets webbplats: lv.se/antibiotikatillhund). Ny odling görs vid varje enskild misstanke om urinvägsinfektion och behandlingen baseras på resultat av såväl bakteriell diagnostik som resistensbestämning. Vid misstänkt återfall bör såväl bristande följsamhet till behandlingen som diagnos, val av läkemedel och behandlingstid utvärderas. Foto: Läkemedelsverket 12 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

13 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Behandlingstidens längd Lämplig behandlingstid kan variera från några dagar upp till 4 6 veckor. En kort behandlingstid kan ibland vara tillräcklig. Vid lång behandlingstid bör katten monitoreras regelbundet. I normalfallet sker en första uppföljande odling 5 7 dagar efter insatt behandling. Risken för biverkningar bör särskilt beaktas vid längre behandlingstider. Behandling av infektioner i de övre urinvägarna Pyelonefrit Det är viktigt att så långt som möjligt säkerställa att diagnosen pyelonefrit är korrekt, se bakgrundsdokumentet Infektioner i urinvägarna hos katter med kronisk njursjukdom (CKD). Om osäkerhet råder rörande diagnosen eller då återkommande infektioner diagnostiserats bör remittering till specialist övervägas. Val av antibiotika och dosering Val av behandling baseras på bakterieodling med resistensbestämning. Det saknas entydig empirisk grund för att ange ett lämpligt förstahandsval för de fall där behandling av pyelonefrit behöver inledas innan odlingsresultat finns tillgängligt. Amoxicillin Behandling med amoxicillin kan övervägas (i de fall resistensbestämning visat att bakterien är känslig). Substansen tolereras väl och är ur det perspektivet ett mer fördelaktigt alternativ än trimetoprim-sulfa, speciellt vid behov av längre tids behandling. Möjligheten att undvika kinoloner är en fördel ur resistensperspektiv. Analys av tillgängliga kinetiska data för katt indikerar att den dosering som anges i produktresumén för de beredningar av amoxicillin som för närvarande är godkända för katt (10 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen), är för låg för att uppnå tillräcklig exponering över dygnet för effektiv behandling av E. coli utan förvärvad resistens. Dock visade simuleringar som utförts av expertgruppens farma kolog att, utifrån målsättningen att behandla E. coli vid MIC 4 μg/ml, så upprätthålls vid ett dosintervall om 8 timmar med dosen 15 mg/kg kroppsvikt sannolikt tillräcklig vävnadskoncentration för att amoxicillin ska vara effektivt i många fall. Simuleringarna återfinns i bakgrundsdokument Infektioner i urinvägarna hos katter med kronisk njur s jukdom (CKD). Proteinbindningsgraden av amoxicillin hos katt är inte känd och därför är simuleringarna utförda med utgångspunkt från de uppgifter som finns avseende proteinbindningsgrad hos hund. Simuleringar av den plasmakon centration som kan uppkomma vid nedsatt njurfunktion (clearance nedsatt med 50 %) antyder att exponeringen vid en dosering om 15 mg/kg 3 gånger dagligen inte bör orsaka toleransproblem. Amoxicillin med klavulansyra i godkänd dosering (12,5 mg/kg av kombinationen 2 gånger dagligen) kan vara ett alternativ vid infektion orsakad av betalaktamasproducerande stafylokocker. Cefalexin Cefalexin är en första generationens cefalosporin, som för katt endast är godkänd för behandling av UVI, men för hund även för behandling av nefrit. Den i produktresumén rekommenderade doseringen är 15 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen. Enligt resultaten från en kinetisk simulering med cefalexin till katt genomförd av expertgruppens farmakolog kan det för vissa katter krävas ett förkortat doseringsintervall (15 mg/kg 3 gånger per dag) för att framgångsrikt kunna behandla pyelonefrit orsakad av E. coli vid MIC 4 μg/ml, se simuleringar i bakgrundsdokumentet Infektioner i urinvägarna hos katter med kronisk njursjukdom (CKD). Utifrån simuleringar av de plasmanivåer som kan uppkomma vid nedsatt njurfunktion (clearance nedsatt med 50 %) och publicerade studier där katter givits cefalexin i högre dos än maxdos (upp till 75 mg/kg 2 gånger dagligen i 3 veckor) bedöms den högre doseringen kunna tolereras väl även vid måttligt påverkad njurfunktion. Trimetoprim-sulfa I litteraturen rekommenderas ofta trimetoprim-sulfa i dosen 15 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen vid pyelonefrit hos katt. Enligt analys av den begränsade mängd kinetisk information som finns tillgänglig för trimetoprim-sulfa till hund, krävs en förhöjd dosering för att framgångsrikt kunna behandla pyelonefrit orsakad av E. coli (utan förvärvad resistens) (se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Dosering av antibiotika till hund, lv.se/antibiotikatillhund). Det saknas information om huruvida det finns behov av att göra en liknande dos justering hos katt och hur säkert det i så fall är. I de fall behandling med trimetoprim-sulfa övervägs, och i synnerhet vid längre tids behandling, ska förekomst av biverkningar följas regelbundet genom lämpliga undersökningar. I avsaknad av godkänt alternativ för oral administrering till djur är det för närvarande aktuellt med behandling med trimetoprimsulfametoxazol godkänt för människa. För att kunna dosera korrekt är en oral lösning för närvarande det enda aktuella alternativet. Lösningen är dock mycket svår att administrera till de flesta katter då den förefaller mycket osmaklig (ger hypersalivering) och sannolikt ger upphov till illamående. Behandling med trimetoprim-sulfa är därmed (utöver risk för biverkningar) av praktiska skäl oftast inte ett alternativ. Samtliga veterinära behandlingsrekommendationer finns på lv.se/veterinara-behandlingsrekommendationer INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

14 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Fluorokinolon I de fall andra substanser inte kan förväntas vara verksamma är behandling med en fluorokinolon motiverad (förutsättningarna för användning av fluorokinoloner framgår av Jordbruksverkets föreskrift SJVFS 2017:17, D9). Lämplig dos är den som anges i produktresumén för godkända läkemedel (enrofloxacin, marbofloxacin, pradofloxacin). För enrofloxacin brukar, vid påtagligt nedsatt njurfunktion, en förlängning av doseringsintervallet rekommenderas på grund av risken för retinotoxicitet. Till katter med livshotande tillstånd (till exempel vid svår sepsis/septisk chock) eller progredierande azotemi under pågående behandling rekommenderas, utöver understödjande åtgärder, inledande intravenös behandling med fluorokinolon eller trimetoprim-sulfa i väntan på förbättrat allmäntillstånd och svar från bakteriologisk odling med resistensbestämning. Fluorokinoloner (enrofloxacin) doseras enligt den rekommendation som anges i produktresumén för det injektionsläkemedel som finns godkänt för katt (5 mg/kg kroppsvikt 1 gång dagligen), om inte dosjustering bedöms nödvändig enligt vad som tidigare nämnts. Enligt litteraturen kan injektionsberedningen spädas med 9 delar natriumklorid (NaCl), varefter långsam injektion rekommenderas. Intravenös behandling med trimetoprim-sulfa sker enligt rekommen dationer från litteraturen i dosen mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen. Behandlingstidens längd Det saknas systematiska utvärderingar av lämplig behandlingstid. I litteraturen rekommenderas minst 4 veckors behandling men det är möjligt att kortare behandlingstider kan vara fullt tillräckliga. Effekten utvärderas under och efter behandlingen. Foto: Läkemedelsverket Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 14 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

15 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket Kristine Bastholm Jensen Chefveterinär, ACVIM och ECVIM, specialist internmedicin Evidensia Djursjukhuset Malmö Cypressvägen Malmö Rebecca Berg Diplomate ACVIM, ECVIM AniCura Regiondjursjukhuset Bagarmossen Ljusnevägen Bagarmossen Erika Brandeker Chefveterinär, specialist i hundens och kattens sjukdomar Evidensia Södra Djursjukhuset Månskärsvägen Kungens Kurva Mathilda Giertz Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar AniCura Regiondjursjukhuset Bagarmossen Ljusnevägen Bagarmossen Sofia Hanås Specialist i hundens och kattens sjukdomar steg 2, leg. vet, specialist internmedicin hund och katt, forskarstuderande Evidensia Djurkliniken Jonasborgsvägen Västerås Frida Hasslung Wikström VMD Läkemedelsverket Box Uppsala Reidun Heiene Senior indremedisiner, VMD, MRCVS Prinsens gate Oslo Norge Linda Helsmo Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar Landskrona Smådjursklinik Föreningsgatan Landskrona Anna Hillström Klinisk patolog, VMD, chefsveterinär, Dipl ECVCP UDS Klinisk kemiska laboratoriet Box Uppsala Fredrik Hultén Leg. vet, docent, Dipl. ECAR Läkemedelsverket Box Uppsala Jens Häggström Professor, dipl. EVCM, (kardiologi) SLU Inst för kliniska vetenskaper Enheten för hund, katt och andra smådjur Box Uppsala Maria Karlsson Leg. vet Specialist i hundens och kattens sjukdomar Linneagatan 27 B Sundsvall Ingrid Ljungvall Docent SLU Inst för kliniska vetenskaper Enheten för hund, katt och andra smådjur Box Uppsala Oskar Nilsson DVM, laboratorieveterinär SVA Avdelningen för djurhälsa och antibiotikafrågor Uppsala Lena Olsén Docent SLU Inst för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap, avd för farmakologi och toxikologi Box Uppsala Lena Pelander Leg. vet, doktorand Dip ECVIM (Internmedicin hund och katt) SLU Inst för kliniska vetenskaper, enheten för hund katt och andra smådjur, Box Uppsala Sophia Persson Käll Leg. apotekare Läkemedelsverket Box Uppsala INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

16 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Lina Ruda Specialist i hundens och kattens sjukdomar steg I. AniCura Västra Djursjukhuset August Barks gata Västra Frölunda Kari Underdal Holm Assistent Läkemedelsverket Box Uppsala Jenni Önneson Jones MACVSc (Internal medicine), MRCVS, Specialist i hundens och katten sjukdomar Hallands Djursjukhus Björkgatan Slöinge Samtliga veterinära behandlingsrekommendationer finns på lv.se/veterinara-behandlingsrekommendationer 16 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

17 Kronisk njursjukdom (CKD) hos katt bakgrundsdokumentation Texter publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens/författarnas enskilda. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Patofysiologi, diagnostik och övergripande handläggning vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Lena Pelander Proteinuri och sekundär hyperparatyreoidism/fosfat rubbning vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Reidun Heiene Systemisk arteriell hypertension som komplikation till kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Ingrid Ljungvall, Lena Pelander Illamående, inappetens, kaliumrubbningar, anemi och acidos vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Reidun Heiene Infektioner i urinvägarna hos katter med kronisk njursjukdom (CKD) Linda Helsmo, Lena Olsén Samtliga veterinära behandlingsrekommendationer finns på lv.se/veterinara-behandlingsrekommendationer INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

18 Patofysiologi, diagnostik och övergripande handläggning vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Lena Pelander Sammanfattning Kronisk njursjukdom (CKD) är ett samlingsnamn för olika patologiska processer i njurarna, vilka med tiden resulterar i fibrosomvandling och nedsatt funktion. Slut - stadiet ser histopatologiskt likartat ut oavsett sjukdomens exakta etiologi. Diagnos av CKD hos katt i tidiga stadier är i dagsläget ofta svårt. Sjukdomen är irreversibel och oftast progressiv och hantering och behandling av katter med CKD bör skräddarsys för den enskilda patienten och dess ägare. Terminologi och definition Termen kronisk njursjukdom (chronic kidney disease, CKD) har ersatt de gamla begreppen kronisk njurinsufficiens och kronisk njursvikt. Dessa äldre termer är vaga och inkluderar inte samtliga stadier av njursjukdom. Som ett exempel kan nämnas en ung katt med nyligen diagnostiserad polycystic kidney disease (PKD). En sådan individ kan leva i flera år med normal njurfunktion trots att den har en progressiv njursjukdom som på sikt leder till njurinsufficiens och senare njursvikt. I den nyare terminologin inkluderas denna typ av patienter under hela sjukdomsförloppet. Den nuvarande definitionen av CKD lyder: Strukturella lesioner och/eller försämrad njurfunktion under en längre tid, ofta anges minst tre månader (1). Används denna breda definition strikt inkluderas även tillstånd som inte nödvändigtvis är progressiva, det vill säga individer för vilka njurfunktionen inte kommer att försämras successivt. Att använda tidsrymden tre månader kan ifrågasättas då det, åtminstone i vissa fall, kan ta längre tid än så för en akut njurskada att återhämta sig (njurfunktionen förbättras). Njurarna har många olika funktioner i kroppen men oftast avses, när ordet njurfunktion används, filtrationshastigheten i glomeruli (glomerular filtration rate, GFR). Förlorad njurfunktion hos en individ med stabil CKD förväntas vara irreversibelt förlorad. Epidemiologi Den sanna prevalensen av CKD hos katt är okänd. Beräkningar i olika kattpopulationer har resulterat i prevalenser mellan 1,9 och 68 % (2,3). I linje med vad som kan förväntas för ett kroniskt och irreversibelt tillstånd, är prevalensen av CKD i äldre kattpopulationer högre än i yngre populationer. Sjukdomen brukar anges som den vanligaste metabola sjukdomen hos katt. I en svensk studie på katter försäkrade hos Agria var sjukdom i övre urinvägarna (njure/uretär) den främsta orsaken till död, med ett åldersstandardiserat mortalitetsratio på 50 dödsfall per cat years at risk, vilket motsvarade 15 % av de dödsfall som registrerades under de sju år som studien pågick (4). CKD brukar anges som den vanligaste metabola sjukdomen hos katt Patofysiologi En paraplydiagnos som CKD är heterogen och innefattar njursjukdom till följd av många etiologier. Såväl ärftliga sjukdomar (till exempel PKD och renal dysplasi) som förvärvade sjukdomar (till exempel kronisk postrenal obstruktion, pyelonefrit, glomerulonefrit och neoplasi) inkluderas i begreppet CKD. De allra flesta fall av CKD hos katt är dock idiopatiska och karaktäriseras av tubulointerstitiell inflammation och fibros (5,6). I en brittisk studie omfattande 80 katter med CKD och histopatologisk diagnos, kunde en specifik etiologi fastslås hos 13 (16 %) av katterna (5). Faktorer som misstänks kunna bidra till utveckling av den idiopatiska formen av CKD hos katt inkluderar diet, upprepade vaccinationer, åldrande, dålig tandstatus och paramyxovirus (7 11). Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 18 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

19 En utbredd fibros utgör också det gemensamma slutliga stadiet av alla typer av progressiva njursjukdomar. I sena stadier av CKD är därför en eventuell initierande orsak ofta omöjlig att diagnostisera histologiskt. Renal fibros tenderar att vara progressiv, och exempel på progressionsdrivande processer är glomerulär hypertension med hyperfiltration, proteinuri, systemisk hypertension, intrarenal inflammation och hypoxi, åldrande samt obalans i mineralhomeostasen (till exempel hyperfosfatemi). När njuren utsatts för tillräckligt stor skada blir resultatet en progression som är oberoende av ifall en initierande faktor kan hittas och avlägsnas eller inte. Exakt vad som krävs för att denna onda cirkel ska initieras är inte känt. Progressionstakten hos olika individer kan variera stort, och en del katter lever länge med CKD och dör av andra orsaker (12). Kliniska fynd som satts i samband med aktivering av progression hos katter med CKD inkluderar proteinuri, anemi och hyperfosfatemi (12). I samma studie konstaterades att graden av tubulointerstitiell fibros var det histologiska fynd som bäst korrelerade med njurfunktion hos det levande djuret. Detta samband har även konstaterats hos hund och människa (13). Utveckling av behandlingsalternativ som specifikt avser att bromsa eller stoppa upp njurfibros utgör ett spännande framtida mål och aktiv forskning pågår på området inom såväl human- som veterinärmedicin. Sjukdomstecken Sjukdomstecken associerade med CKD hos katt i sena stadier är polyuri/polydipsi, avmagring, halitosis, anorexi och kräkningar. Många patienter i tidiga stadier kan dock upplevas som friska. Katter med CKD kan också uppvisa sjukdomstecken ifrån komplikationer såsom proteinuri (ascites, perifera ödem), hypertension (plötslig blindhet, sjukdomstecken från centrala nervsystemet) eller infektion (feber, nedsatt allmäntillstånd, ökad urineringsfrekvens). Många patienter i tidiga stadier av CKD kan upplevas som friska inte tar hänsyn till variabilitet mellan olika metoder som används kliniskt för att mäta kreatinin. Minst två mätningar av kreatininkoncentrationen i serum med någon eller några veckors mellanrum bör utföras för att försöka säkerställa att värdet som används är det stabila för patienten i fråga. Dessutom subklassificeras CKD med avseende på förekomst av proteinuri och hypertension, vilka båda kan drabba katter i samtliga stadier av CKD (Tabell II och III). Persisterande renal proteinuri uppfyller dessutom, i sig, kriterierna för en diagnos av CKD och kan därför utgöra det enda patologiska fyndet hos en patient med CKD. Katter drabbas dock inte av primärt glomerulära njursjukdomar (med kraftig proteinuri) i samma utsträckning som hund. Inte heller för protein/kreatinin-kvot och blodtryck anges i IRIS rekommendationer vilka mätmetoder som avses, varför den exakta klassificeringen kan bli olika om samma individ undersöks och provtas vid två olika kliniker. De angivna värdena får därför anses vara riktvärden. Tabell I. Klassificering av CKD hos katt enligt Inter national Renal Interest Society. Stadium av CKD 1 < > 440 Stabil kreatininkoncentration i serum (µmol/l) Tabell II. Subklassificering med avseende på persisterande renal proteinuri. Grad av proteinuri (protein/kreatinin-kvot) Klassificering < 0,2 Ingen proteinuri 0,2 0,4 Gråzon > 0,4 Proteinuri Klassificering av CKD International Renal Interest Society ( har utarbetat en klassificering av kronisk njursjukdom, vilken baserar sig på patientens stabila kreatininkoncentration i serum, det vill säga ett värde som är taget när katten är rehydrerad och stabiliserad (Tabell I). Denna klassificering är inte avsedd att användas på annat sätt än för att klassificera djur som redan har fått diagnosen CKD. Angivna gränsvärden mellan olika stadier är inte avsedda att användas som referensintervall. Man bör också tänka på att dessa rekommendationer Tabell III. Subklassificering med avseende på systoliskt blodtryck. Systoliskt blodtryck (mmhg) Klassificering < 150 Normotension Gråzon Hypertension > 180 Svår hypertension INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

20 Diagnostik Klassiska diagnostiska kriterier för nedsatt njurfunktion är azotemi (vanligen diagnostiserad med hjälp av en förhöjd kreatininkoncentration i serum) med samtidigt föreliggande undermålig koncentration av urinen (densitet < 1,035). I de fall det kan säkerställas att njurfunktionen varit nedsatt eller successivt försämrats under längre tid kan diagnosen CKD ställas. Med hjälp av de diagnostiska kriterierna i Tabell I hittas dock bara de patienter där sjukdomen redan gått relativt långt. I stadium 1 och tidigt stadium 2 av CKD kan patientens kreatininkoncentration ligga inom klinikens referensintervall. Orsaker till att dessa patienter ändå kan erhålla en diagnos av CKD är andra patologiska fynd, såsom en persisterande renal proteinuri, onormala fynd vid ultraljudsundersökning eller en kroniskt försämrad GFR. Vid utvärdering av katter med CKD är det viktigt att göra sig en bild av förloppet hos den enskilda individen I de fall njursjukdom misstänks på en patient kan det vara av värde att förutom anamnes och klinisk undersökning inkludera en hematologiprofil, kreatinin, fosfat, kalcium, totalprotein, albumin, elektrolyter och en fullständig urinundersökning inklusive protein/kreatinin-kvot (urinary protein/creatinine ratio, UPC) i den initiala utredningen. Blodtrycket bör mätas. En ultraljudsundersökning kan identifiera eventuella komplicerande faktorer som till exempel en uretärobstruktion, samt i vissa fall hjälpa till i differentieringen av akut eller kronisk sjukdom. Även när tecken på kroniskt förändrade njurar ses kan anledningen till att ägaren söker vård vara en akutisering av en kronisk process. Utvidgade undersökningar behövs ibland i sökandet efter en underliggande orsak till njurproblemet. Ett exempel på detta kan vara fastställande av en underliggande genetisk predisposition eller en inflammatorisk, infektiös eller neoplastisk process. För exakt diagnos behövs ofta vävnadsundersökning (biopsi), men det är långt ifrån alltid en biopsi tillför något i den kliniska hanteringen av patienten. Undantag finns, till exempel vid misstanke om primär glomerulonefrit (ovanligt hos katt), renal neoplasi eller FIP (felin infektiös peritonit). Biopsitagning anses kontraindicerad vid långt gången kronisk njursjukdom (stadium 4), pyelonefrit, renala abscesser och hydronefros, samt vid komplikationer i form av hemostasrubbningar eller okontrollerad hypertension (14). Viktigt vid utvärdering av katter med CKD är att göra sig en bild av förloppet hos den enskilda individen till exempel att skilja en akut njurskada (som drabbat från början friska njurar) ifrån en akutisering av en underliggande (eventuellt tidigare odia gnostiserad) CKD. Detta för att både hanteringen av patienten och prognosen skiljer sig åt mellan dessa scenarion, vilket i sin tur kan påverka till exempel hur ägaren väljer att fortskrida. Handläggning av katter med CKD en översikt Här avses hantering av katter med stabil, kompenserad njursjukdom, det vill säga individer som till stor del kan tas omhand i hemmet. De övergripande målen med behandling av kronisk njursjukdom kan sammanfattas med att åtgärda komplikationer vartefter de uppstår samt att minimera progression och uremirelaterade problem. Många behandlingsrekommendationer stödjer sig än så länge på relativt svaga evidens, såsom expertkonsensus, patofysiologiska antaganden eller studier på andra djurarter eller människa. Behandlingens fokus skiljer sig åt beroende på hur långt gången sjukdomen är (Tabell IV). Den underliggande orsaken är som ovan diskuterats oftast inte känd, men i de fall en underliggande patologi går att diagnostisera och behandla (vid till exempel obstruktion eller infektion) innebär detta en möjlighet att bromsa eller i bästa fall helt stoppa upp eller reversera sjukdomsförloppet i njurarna. Fokus på att identifiera underliggande orsak till njursjukdomen är störst för patienter i stadium 1 och 2. Behandling som syftar till att mini mera kliniska sjukdomstecken till följd av uremi däremot, behövs främst i senare delen av stadium 3 och i än högre grad i stadium 4. Behandling som syftar till att vara renoprotektiv och att påverka progressionen av sjukdomen (det vill säga den onda cirkel som successivt leder till sämre och sämre njurfunktion, se ovan) är troligen viktigast i stadium 2 och 3. En renoprotektiv behandling syftar till att motverka tillstånd som associeras med progression av CKD. Som exempel kan nämnas njurfoder (fosfatrestriktion, omega 3-supplementering), antihypertensiv behandling då systemisk hypertension föreligger samt reduktion av proteinuri. Det finns dock inga vetenskapliga belägg för att varken reduktion av proteinuri eller behandling av systemisk hypertension gör att katter med CKD klarar sig längre (det vill säga ger ökad överlevnad). Detta trots att behandling ger önskat resultat i form av normalisering av systoliskt blodtryck respektive minskning av proteinuri (låg evidensgrad för ökad överlevnad). Tabell IV. Prioritering vid hantering av patienter med CKD i olika stadier. Stadium av CKD Prioritering 1 Sök/åtgärda underliggande orsak 2 Sök/åtgärda underliggande orsak Renoprotektiv behandling 3 Renoprotektiv behandling 4 Symtomatisk behandling av uremiska komplikationer 20 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

21 Eftersom CKD ofta är progressiv rekommenderas uppföljning och monitorering av dessa patienter. Hur ofta återbesök rekommenderas beror dels på hur framskridet förloppet är och ifall komplikationer inträtt, men också på ägarnas inställning till situationen, deras ekonomiska möjligheter och hur hanterbar katten är. Med komplikationer avses till exempel viktförlust, proteinuri, hypertension, elektrolytrubbningar, urinvägsinfektion, renal sekundär hyperparatyreoidism, metabolisk acidos och anemi. En god relation och kommunikation med djurets ägare är mycket viktig, dels för att komma överens avseende grad av vård men också för att säkerställa följsamhet till behandling. Behandlingsalternativ bör prioriteras baserat på tillgänglig evidens. En behandling som rekommenderas med stöd av vetenskap kan vara värd att prioritera före en behandling som baseras enbart på (patofysiologiska) antaganden eller expertåsikter. Vid utövande av evidensbaserad veterinärmedicin (EBVM, se Figur 1) integreras tillgängliga forskningsresultat, klinisk erfarenhet, befintliga resurser och ägarens behov för att nå bästa möjliga kliniska resultat (15). Referenser 1. Polzin DJ. Chronic Kidney Disease. In: Ettinger SJ, editor. Textbook of Veterinary Internal Medicine. St Louis, Missouri: Elsevier; Marino CL, Lascelles BD, Vaden SL, Gruen ME, Marks SL. Prevalence and classification of chronic kidney disease in cats randomly selected from four age groups and in cats recruited for degenerative joint disease studies. J Feline Med Surg. 2014;16(6): Lund EM, Armstrong PJ, Kirk CA, Kolar LM, Klausner JS. Health status and population characteristics of dogs and cats examined at private veterinary practices in the United States. J Am Vet Med Assoc. 1999;214(9): Egenvall A, Bonnett BN, Haggstrom J, Strom Holst B, Moller L, Nodtvedt A. Morbidity of insured Swedish cats during by age, breed, sex, and diagnosis. J Feline Med Surg. 2010;12(12): Chakrabarti S, Syme HM, Brown CA, Elliott J. Histomorphometry of feline chronic kidney disease and correlation with markers of renal dysfunction. Veterinary pathology. 2013;50(1): Brown CA, Elliott J, Schmiedt CW, Brown SA. Chronic Kidney Disease in Aged Cats: Clinical Features, Morphology, and Proposed Pathogeneses. Veterinary pathology. 2016;53(2): Hughes KL, Slater MR, Geller S, Burkholder WJ, Fitzgerald C. Diet and lifestyle variables as risk factors for chronic renal failure in pet cats. Preventive veterinary medicine. 2002;55(1): Lappin MR, Basaraba RJ, Jensen WA. Interstitial nephritis in cats inoculated with Crandell Rees feline kidney cell lysates. J Feline Med Surg. 2006;8(5): Finch NC, Syme HM, Elliott J. Risk Factors for Development of Chronic Kidney Disease in Cats. J Vet Intern Med. 2016;30(2): Lawler DF, Evans RH, Chase K, Ellersieck M, Li Q, Larson BT, et al. The aging feline kidney: a model mortality antagonist? J Feline Med Surg. 2006;8(6): Woo PC, Lau SK, Wong BH, Fan RY, Wong AY, Zhang AJ, et al. Feline morbillivirus, a previously undescribed paramyxovirus associated with tubulointerstitial nephritis in domestic cats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012;109(14): Chakrabarti S, Syme HM, Elliott J. Clinicopathological variables predicting progression of azotemia in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2012;26(2): Larpparisuth N, Tanratananon D, Cheunsuchon B, Parichatikanon P, Vasuvattakul S. Clinico-pathological correlation of severe tubulointer sti - tial fibrosis in glomerular diseases. J Med Assoc Thai. 2015;98(2): Syme HMJ, R. Clinical approach and laboratory evaluation of renal disease. In: Ettinger SJ, editor. Textbook of Veterinary Internal Medicine. St Louis, Missouri: Elsevier; McKenzie B. Evidence-based veterinary medicine: What is it and why does it matter? Equine Veterinary Education. 2014;26(9): Figur 1. Evidensbaserad veterinärmedicin (EBVM). Vetenskap EBVM Erfarenhet Ägarens förväntningar INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

22 Proteinuri och sekundär hyperparatyreoidism/fosfatrubbning vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Reidun Heiene Sammanfattning Utöver diet är behandling av proteinuri och fosfatrubbningar de vanligaste terapierna som är aktuella vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt. Behandlingen av katter med CKD kan ha flera olika målsättningar; att stabilisera patienten om den uppvisar till exempel urinvägsinfektion eller dehydrering, att be - handla komplikationer (som identifieras kliniskt eller genom laboratorieanalys) och att försena progressionen. Utifrån tillståndet hos varje enskild patient behöver en tydlig målsättning med behandlingen identifieras i dialog med djurägaren och den valda behandlingen ska ha väl dokumenterad nytta avseende till exempel ökad livskvalitet eller förlängd överlevnad. Nyare forskning visar att cirka hälften av katter med CKD stabiliseras över tid. Det har visat sig vara meningsfullt att behandla katter med akutiserat kritiskt tillstånd (akut-på-kronisk njursjukdom) eller en urinvägsinfektion som ger grav azotemi. Vid akutisering av ett kroniskt tillstånd är vätskebehandling väsentligt och kan förlänga överlevnaden. Det finns dock inga kliniska studier som verifierar att behandling av proteinuri medför en förlängd överlevnad. Proteinuri hos katt bör kvantifieras genom mätning av protein/kreatinin-kvoten (urine protein/creatinine ratio, UPC). Det är inte klargjort om högt UPC är en negativ faktor som bidrar till progressionen eller om det bara är en markör för en mer aktiv sjukdomsfas. Av detta skäl är det omdiskuterat vid vilken nivå av UPC som behandling bör inledas (UPC 0,2 eller 0,4). Det föreligger visst stöd för att kontroll av fosforhalten i serum hos katter med CKD bidrar till att öka överlevnaden, i form av äldre studier, en patofysiologisk rational och erfarenhet från behandling av motsvarande tillstånd hos människa. Inledning I en svensk studie av försäkrade katter upp till en ålder av 13 år var sjukdom i njurar eller uretär den vanligaste orsaken till avlivning/spontana dödsfall (1). Många katter med sjukdom i njurar och uretär har kronisk njursjukdom (chronic kidney disease, CKD), och akut-på-kronisk njursjukdom är ofta anledningen till avlivning. Predisponerande för akut njursvikt är framför allt CKD. CKD kan ha många primära orsaker, såsom amyloidos, urolithiasis, obalanserad diet, lymfom eller polycystisk njursjukdom (2), men vanligtvis är det inte möjligt att identifiera orsaken vid tillfället då diagnosen ställs. Därför är det sällan möjligt att inrikta en behandling specifikt mot den primära orsaken/den underliggande sjukdomen. Istället är behandling inriktad mot att försena progressionen, det vill säga att utöva specifik, målriktad behandling mot komplikationer som potentiellt kan skada njurvävnaden. Att försena progressionen ger ökad livslängd. Strategin för behandling av CKD hos katt utvecklas kontinuerligt i takt med ökad kunskap om sjukdomens prognos och förlopp, samt med att nya vetenskapliga rön rörande effekten av olika behandlingsalternativ publiceras. CKD kan ha många primära orsaker men vanligtvis är den inte möjlig att identifiera då diagnosen ställs I motsats till hundar stabiliserar sig omkring hälften av katter med CKD (koncentrationen av kreatinin i serum ökar inte och de visar inga kliniska symtom). Koncentrationen av kreatinin är inte prediktivt för om kattens tillstånd stabiliseras (3). Hundar progredierar i allmänhet snabbt när de blivit azo temiska och lever ofta inte mer än tre till sex månader (4), medan många katter kan leva i flera år (5). Människor som drabbas av motsvarande tillstånd ligger någonstans mellan dessa ytterpunkter. Hos katter med CKD kan en infektion, cirkulationsstörning/ dehydrering eller en toxisk sjukdom ge upphov till en akut njurskada (acute kidney injury, AKI). I dessa fall ses vanligen en akut tubulär nekros samtidigt med en interstitiell fibrosering (akut-på-kronisk njursjukdom). Många katter kommer dock att progrediera i språng, på grund av att de akuta sekundära episoderna av AKI inte upp märksammas av djurägaren. Några katter kommer stegvis att utveckla allvarlig CKD med fibrosering. Detta innebär förändringar som histologiskt/kliniskt i human nefrologisk terminologi kallas end-stage kidney or renal disease, ESKD/ESRD. En stor andel av katterna genomgår dock inte denna utveckling. 22 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

23 Det föreligger inget direkt samband mellan graden av fibrosering och graden av azotemi, på samma sätt som det inte föreligger ett direkt samband mellan graden av artros på en röntgenbild och graden av smärta. Vid ultraljudsundersökning av friska katter utan azotemi kan ibland så allvarliga skador på njurarna identifieras att det skulle kunna klassas som väsentlig njursjukdom/ckd (6,7). Fynd av ultraljudsförändringar typiska för CKD hos en azotemisk katt kan föranleda veterinären att inleda en diskussion med djurägaren om avlivning av katten, vilket inte behöver vara motiverat utifrån sjukdomsprognosen. Det begränsade värdet av ultraljudsundersökning vid diagnostisering och fastställande av prognos vid CKD behöver uppmärksammas. Forskningsresultat om prognosen vid CKD hos katt har blivit tillgängliga eller tolkningsbara först under det senaste decenniet. International Renal Interest Society s (IRIS) system för att gradera njursjukdomens svårighetsgrad (staging) publicerades i textböcker först under perioden 2006 till Innan dess fanns inte överlevnadsdata från jämförbara kliniska studier tillgängliga. Ett problem i tidigare studier var att graden av sjukdom hos inkluderade katter inte var tillräckligt väl definierad. Beteckningarna njursjukdom, njurinsufficiens och njursvikt användes utan tydlig definition och inkluderade katter var inte alltid rehydrerade/stabiliserade innan de ingick i studierna, vilket försvårade tolkningen av resultaten. Efter 2008 presenterades studieresultat där överlevnad relaterades till IRIS-stadium efter vätskebehandling (3,5). Först då kom kunskapen om hur god prognosen för CKD hos katt faktiskt är vid adekvat stabilisering, behandling och monitorering. Den nya kunskapen om sjukdomens förlopp, prognos och behandlingsmöjligheter innebär att det ofta inte alls är nödvändigt att överväga avlivning av en katt med tydliga ultraljudsfynd eller azotemi. Specifik, målriktad behandling mot komplikationen dehydrering bör utföras genom tillförsel av parenteral vätskeersättning. Andra sjukdomar, som till exempel mag-tarmsjukdom, kan ge prerenal azotemi och dehydrering, och får inte misstolkas som CKD. Som tidigare nämnts föreligger inget tydligt samband mellan histologiska förändringar eller ultraljudsförändringar i njuren och sjukdomsprognosen. Det diskuteras till och med att lindrig fibrosering i njurvävnaden är godartad (2), genom att det ger ett skelett för blodkärlen vilket skulle kunna gynna syresättningen i vävnaden. En studie med 676 katter visade att katter som dog av njursvikt dog senare än katter som dog av andra sjukdomar, och att katter med identifierbar orsak till CKD levde kortare än katter där ingen orsak kunde hittas (8). Detta antyder att idiopatisk CKD är en långsamt progredierande eller icke-progredierande sjukdom hos katt (2). Behandling generellt vid CKD Behandlingen av katter med CKD har fyra viktiga målsättningar: Stabilisera patienten Behandla komplikationer Förbättra livskvaliteten Försena progression Vätskebehandling är en mycket viktig åtgärd. Adekvat vätsketerapi innebär att det kliniska tillståndet stabiliseras. Vid behov balanseras blodnivåer av kalium för att undvika hypokalemi (se även bakgrundsdokumentet Illamående, inappetens, kaliumrubbningar, anemi och acidos vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt). Vätskebehandling är en mycket viktig åtgärd vid CKD Dietbehandling är en hörnsten i behandlingen för att förbättra livskvalitet och försena progression. Dieten kan behöva kompletteras med fosfatbindare för att försena progressionen. Indirekt kan en behandling som för bättrar livskvaliteten förlänga livet för den drabbade katten, då beslutet om avlivning inte behöver tas så länge katten är symtomfri. Möjligheten att förlänga överlevnadstiden med olika behandlingsalternativ är beroende av i vilken utsträckning under liggande patofysiologiska processer kan motverkas och därmed progressionen fördröjas. Inom humanmedicinen diskuteras vilka surrogatmarkörer som kan vara av värde för att spegla överlevnad. Albuminuri är en dokumenterat god markör för överlevnad hos människa. Graden av reduktion av albuminuri vid medicinsk behandling har en god statistisk korrelation med överlevnad (9). Motsvarande samband har dock inte dokumenterats hos katt. Behandling mot proteinuri CKD är generellt associerat med ökat intraglomerulärt tryck och andra förändringar som inverkar på glomerulär permselektivitet. Detta ger en ökad förlust av albumin (och andra proteiner) i tubulivätskan och bidrar direkt till progression av sjukdomen genom att stimulera tubulär inflammation och fibros (10). Trots att det kan förekomma artskillnader är prognosen för katter med CKD, liksom för människor, sämre vid ökad proteinhalt i urinen. Graden av proteinuri Samtliga veterinära behandlingsrekommendationer finns på lv.se/veterinara-behandlingsrekommendationer INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

24 vilka är opålitliga vid mätningar i urin från katt. I en studie (11) hade katter med UPC < 0,2 en genomsnittlig överlevnadstid på cirka dagar, jämfört med cirka 500 dagar för dem som hade UPC mellan 0,2 och 0,4, och cirka 400 dagar för katter med UPC > 0,4. Liknande fynd har också beskrivits i andra studier (12). Inom humanmedicinen har det visats att graden av proteinuri vid det tillfälle CKD påvisas för första gången är en viktig prognostisk faktor. Det är också dokumenterat att reduktion av proteinuri ökar överlevnadstiden hos människa (9,10). Hos människa är angiotensin II-receptorblockare (ARB) eller angiotensin converting enzyme-hämmare (ACE-hämmare) effektiva för att blockera renin-angiotensin II-aldosteronsystemet, RAAS, sänka glomerulärt kapillärtryck, återvinna glomerulär permselektivitet, reducera proteinuri och försena progressionen av CKD. Dessa effekter är dels ett resultat av hemodynamiska (cirkulatoriska) förändringar, dels en effekt av modifiering av icke-hemodynamisk remodellering i njurarna. Prognosen för katter med CKD är sämre vid ökad proteinhalt i urinen Enligt nuvarande riktlinjer, antagna av IRIS och American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM), avseende proteinuri hos katter med CKD föreslås att graden av proteinuri klassificeras enligt följande: Tydlig proteinuri Gränsfall för proteinuri Ej proteinuri Utifrån dessa kriterier föreligger enligt litteraturen inte proteinuri hos omkring % av katter med CKD, medan omkring 20 % har tydlig proteinuri. Hos katter med CKD har RAAS-blockad dokumenterad effekt vad gäller att reducera graden av proteinuri (13 15). År 2013 godkändes en ARB, telmisartan, i EU för att behandla proteinuri vid CKD. I en större europeisk multicenterstudie av telmisartan vid naturligt förekommande CKD sänkte telmisartan proteinuri vid alla tidpunkter för mätning, under de sex månader studien pågick. Dock har aldrig någon effekt av RAAS-blockad på överlevnaden påvisats hos katt. Orsakerna till att ökad överlevnad vid RAAS-blockad inte kunnat påvisas hos katt är inte klara, men skulle kunna relateras till ett eller flera av följande alternativ: Otillräcklig statistisk power i de kliniska studier som genomförts; med andra ord för små studier. Skillnader i patofysiologi mellan människor och katter med CKD. Till exempel skulle proteinuri hos katt kunna vara en markör för tubulär dysfunktion snarare än en orsak till progression i sjukdomen. Skillnader i prevalens eller allvarlighetsgrad av proteinuri mellan människor och katter med CKD. Inadekvat kontroll av proteinuri och/eller inadekvata behandlingsmål vid behandlingen av proteinuri. För att få mer kunskap om adekvat behandling av CKD behövs ytterligare studier rörande effekten av RAAS-hämning vid detta tillstånd. Det finns ett svagt stöd för att RAAS-blockad kan ha en relativt bra effekt på överlevnad, livskvalitet och aptit hos katter med gravare proteinuri (till exempel när UPC 1,0) (13). För närvarande rekommenderar både IRIS och ACVIM att behandling mot proteinuri ska inledas när UPC > 0,4. Dessa rekommendationer är emellertid inte base rade på kliniska studier, utan endast på antagandet att protein uri hos katt, liksom hos människa, är relaterat till försämrad överlevnad. Det finns ett dokumenterat orsakssamband mellan proteinuri och överlevnad hos människa, dock inte hos katt. Enligt nyare rekommendationer från en internationell konsensuspanel anges att behandling bör inledas redan när UPC > 0,2 (16). Den godkända dosen för telmisartan (ARB) är 1 mg/kg kroppsvikt 1 gång dagligen och för benazepril (ACE-hämmare) 0,5 1,0 mg/kg kroppsvikt 1 gång dagligen. Behandling vid sekundär renal hyperparatyreoidism/fosfatrubbning Både dietbaserad terapi och fosfatbindare har som målsättning att reversera en sekundär renal hyperparatyreoidism. Sambandet mellan fosfornivåer i serum och överlevnad vid olika grader av sjukdomen är inte möjligt att avgöra utifrån de studier som hade genomförts innan IRIS-stadierna etablerades. Data från en äldre studie är omanalyserade i enlighet med IRIS-stadierna och resultaten har publicerats i en översiktsartikel (17). Enligt denna studie fick katter på fosfatsänkande diet lägre nivå av fosfor i blodet, vilket visade sig ha samband med överlevnaden. Anpassning av dieten är en betydelsefull del av behandlingen av njursjukdom Anpassning av dieten är en betydelsefull del av behandlingen av njursjukdom både hos människa och hos djur. Njurdieterna är sammansatta med motivet att motverka och balansera de förändringar som uppkommer vid CKD (till exempel genom en anpassning av innehållet av elektrolyter, essentiella fettsyror, fibrer, vitaminer etc.). En begränsning av andelen protein och fosfor är de viktigaste egenskaperna för njurdieten. Protein av animaliskt ursprung innehåller mycket fosfor. Hur effektivt fosforhalten i fodret minskar genom minskad proteinhalt är beroende av proteinkällan i fodret. Terapeutisk njurdiet sänker i sig själv ofta i någon grad hyperfosfatemi vid CKD. I de fall begränsningen av fosforhalten i fodret inte är tillräcklig för att balansera en hyperfosfatemi hos katten kan det vara nödvändigt att komplettera med fosfatbindare, vilka finns både som fodertillskott och receptbelagda läkemedel. 24 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

25 Det är av värde att mäta parathormon (PTH) för att bättre kunna utvärdera fosforbalansen hos katter med CKD. Det finns också visst stöd för att markören fibroblast growth factor 23 (FGF-23) potentiellt skulle kunna förbättra möjligheten att reglera fosforbalansen på ett optimalt sätt. Det finns för närvarande dock ingen kommersiellt tillgänglig metod för analys av FGF-23. Dokumentationen kring effekten av njurdieter stödjer sig i huvudsak på studier som genomförts med katter i IRIS stadium 3 och 4. Det har dock blivit allt vanligare att också behandla med diet vid IRIS stadium 1 och 2. Enligt IRIS rekommendationer ska användning av njurdiet alltid övervägas, med motivet att den patofysiologiska grunden till sjukdomen kan ge stöd för antagandet att njurdieten potentiellt reducerar fortskridandet även i tidiga stadier av CKD. Det saknas dock studier som ger stöd för att behandling i de tidigare stadierna av CKD är till nytta. Möjligheten att inleda dietbehandling försvåras i de fall katten av någon anledning har behov av annan specialdiet (till exempel hudallergi eller mag-tarmproblem). Njurdieter är dyrare vilket kan vara ett hinder för vissa djurägare. Om det finns flera katter i hushållet kan det vara praktiskt svårt att utfodra katten individuellt, vilket kan försämra friheten och därmed livskvaliteten. För katter med idiopatisk hyperkalcemi kan njurdieten bidra till förvärrad hyperkalcemi. Förhållandet mellan protein- och fosforrestriktion är komplext och inte möjligt att helt skilja åt. Måttlig restriktion av mängden protein reducerar symtom på uremi. Det föreligger dock begränsad eller ingen evidens för att detta i sig har effekt på progressionen av CKD (16). Det är dock känt att hyperfosfatemi är associerat med progressionen av CKD. Reduktion av fosfat i serum reducerar potentiellt allvarlighetsgraden av patologiska förändringar i njurarna vid CKD (17). Därmed anses åtgärder som sänker halten serumfosfat vara den viktigaste bidragande faktorn till den ökade överlevnaden som har observerats vid användning av njurdieter hos katter med CKD. Vidare kan renal sekundär hyperparatyreoidism bidra till uremi och sjukdomens progression. Förhöjda halter parathormon anses vara toxiska och bidra till symtomen vid uremi (18). Vid fortskridande CKD har fosfathalten i serum en tendens att öka och fosfathalten kan bli alltmer svårbehandlad genom enbart fosforrestriktion av dieten. I de fall där enbart diet är otillräcklig bör komplettering med fosfatbindare övervägas. Flera fodertillskott eller läkemedel kan användas för detta ändamål. Det finns inga studier som jämför olika fosfatbindare till katter med CKD, men alla har sannolikt effekt. Dosen titreras tills tillfredsställande effekt uppnåtts och ibland kan olika läkemedel behöva kombineras för att uppnå tillfredsställande effekt. Kalcitriol ingår i läkemedel godkända till människa och denna substans används även inom veterinärmedicinen. Enligt en amerikansk dubbelblindad, randomiserad studie noterades en upp till 50 % längre överlevnad vid användning av kalcitriol till hund. Kalcitrol började användas till hund i början av 2000-talet, med stöd av ny kunskap om sjukdomens patofysiologi och erfarenheter från användning av denna substans hos människa. En liknande studie hos katt visade inte någon statistiskt signifikant effekt, men studien var sannolikt för kortvarig för att kunna påvisa effekt. Referenser 1. Egenvall A, Nodtvedt A, Haggstrom J, Strom Holst B, Moller L, Bonnett BN. Mortality of life-insured Swedish cats during : age, breed, sex, and diagnosis. J Vet Intern Med. 2009;23(6): Brown CA, Elliott J, Schmiedt CW, Brown SA. Chronic Kidney Disease in Aged Cats: Clinical Features, Morphology, and Proposed Pathogeneses. Veterinary pathology. 2016;53(2): Chakrabarti S, Syme HM, Elliott J. Clinicopathological variables predicting progression of azotemia in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2012;26(2): O Neill DG, Elliott J, Church DB, McGreevy PD, Thomson PC, Brodbelt DC. Chronic kidney disease in dogs in UK veterinary practices: prevalence, risk factors, and survival. J Vet Intern Med. 2013;27(4): Boyd LM, Langston C, Thompson K, Zivin K, Imanishi M. Survival in cats with naturally occurring chronic kidney disease ( ). J Vet Intern Med. 2008;22(5): Paepe D, Bavegems V, Combes A, Saunders JH, Daminet S. Prospective evaluation of healthy Ragdoll cats for chronic kidney disease by routine laboratory parameters and ultrasonography. J Feline Med Surg. 2013; 15(10): Paepe D, Verjans G, Duchateau L, Piron K, Ghys L, Daminet S. Routine health screening: findings in apparently healthy middle-aged and old cats. J Feline Med Surg. 2013;15(1): Lawler DF, Evans RH, Chase K, Ellersieck M, Li Q, Larson BT, et al. The aging feline kidney: a model mortality antagonist? J Feline Med Surg. 2006;8(6): Heerspink HJ, Kropelin TF, Hoekman J, de Zeeuw D. Drug-Induced Reduction in Albuminuria Is Associated with Subsequent Renoprotection: A Meta-Analysis. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2015;26(8): Ruggenenti P, Cravedi P, Remuzzi G. Mechanisms and treatment of CKD. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2012; 23(12): Syme HM, Markwell PJ, Pfeiffer D, Elliott J. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. J Vet Intern Med. 2006;20(3): Jepson RE, Elliott J, Brodbelt D, Syme HM. Effect of control of systolic blood pressure on survival in cats with systemic hypertension. J Vet Intern Med. 2007;21(3): King JN, Gunn-Moore DA, Tasker S, Gleadhill A, Strehlau G. Tolerability and efficacy of benazepril in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2006;20(5): Mizutani H, Koyama H, Watanabe T, Kitagawa H, Nakano M, Kajiwara K, et al. Evaluation of the clinical efficacy of benazepril in the treatment of chronic renal insufficiency in cats. J Vet Intern Med. 2006;20(5): Watanabe T, Mishina M. Effects of benazepril hydrochloride in cats with experimentally induced or spontaneously occurring chronic renal failure. The Journal of veterinary medical science. 2007;69(10): Sparkes AH, Caney S, Chalhoub S, Elliott J, Finch N, Gajanayake I, et al. ISFM Consensus Guidelines on the Diagnosis and Management of Feline Chronic Kidney Disease. J Feline Med Surg. 2016;18(3): Geddes RF, Finch NC, Syme HM, Elliott J. The role of phosphorus in the pathophysiology of chronic kidney disease. Journal of veterinary emergency and critical care (San Antonio, Tex : 2001). 2013;23(2): Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2012; 23(7): INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

26 Systemisk arteriell hypertension som komplikation till kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Ingrid Ljungvall, Lena Pelander Sammanfattning Kronisk njursjukdom (CKD) utgör en risk för utveckling av systemisk hypertension hos katt. Omvänt utgör hypertension även en risk för skada på njurarna, speciellt om njurfunktionen redan sedan tidigare är nedsatt. En korrekt diagnos av hypertension kan vara svår att ställa, bland annat på grund av att stress i djursjukhusmiljö och utförandet av själva mätningen bidrar till ett övergående högt blodtryck. Andra orsaker är bristande riktlinjer för val av mätmetod och avsaknad av tillförlitliga referensintervall för normalt blodtryck hos katt, vilket troligen skiljer sig beroende på mätmetod. Identifiering och behandling av hypertension hos katter med CKD kan minska risk för skada på vitala organ, såsom centrala nervsystemet, ögon och hjärta, samt potentiellt verka renoprotektivt genom att sänka njursjukdomens progressionstakt. Inledning Kronisk njursjukdom (chronic kidney disease, CKD) är en av de vanligaste orsakerna till hypertension hos katt (1). Prevalensen av persisterande systemisk arteriell hypertension (fortsättningsvis kallat hypertension i dokumentet) har rapporterats vara mellan 19 och 65 % hos katter med fastställd CKD (1,2). Vidare har % av katter med fastställd hypertension och retinopati diagnostiserats med en underliggande CKD (3 5). Olika mätmetoder och skilda definitioner av hypertension har sannolikt bidragit till skillnader i resultat mellan olika studier. Vid hypertension finns risk för organskador (target organ damage, TOD), vilket framför allt involverar det centrala nervsystemet, hjärtat, ögonen och njurarna. I olika studier av TOD hos katter med hypertension har mellan 60 och 80 % av katterna rapporterats ha utvecklat retinopati eller choroidopati (1,5,6). En korrekt diagnos i ett tidigt stadium är sannolikt viktigt för att minimera TOD hos katter som har drabbats av systemisk hypertension. Blodtryck hos katt Det systemiska blodtrycket bestäms av hjärtats minutvolym och den totala perifera resistensen i cirkulationen (blodtryck = hjärtminutvolym perifer resistens). Hos en frisk individ samverkar kroppens homeostatiska mekanismer för att ständigt upprätthålla ett normalt blodtryck för att förse kroppen med adekvat vävnadsgenomblödning. Njurarna har en central roll i den långsiktiga regleringen av blodtrycket, framför allt genom sin reglering av kroppens totala natrium- (och därmed vatten-) innehåll. Det centrala nervsystemet, sensoriska receptorer, hormoner och lokala metaboliter ingår också i kroppens reglering av blodtrycket. Det arteriella blodtrycket varierar mellan ett högsta värde (systoliskt blodtryck; SBT) under hjärtats kontraktionsfas, och ett lägsta värde (diastoliskt blodtryck; DBT) under hjärtats vilofas. Det intraglomerulära blodtrycket är viktigt för att bland annat upprätthålla glomerular filtration rate (GFR) och natrium- och vattenreglering. Det råder osäkerhet kring vad som representerar ett normalt blodtryck hos katt och därmed även hur gränsvärden för hypertension ska definieras. Flera studier har undersökt blodtrycket hos friska katter, med mycket varierande resultat, vilket åtminstone till viss del kan förklaras av variation i utrustning, miljö och vilken kattpopulation som undersökts (7). År 2007 publicerades ett policydokument av American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM), där olika riskintervall presenterades (se Tabell I) baserat på experternas uppfattning om risk för TOD vid olika systoliska tryck (8). Detta policydokument har erhållit vid acceptans inom veterinärmedicinen men informationen i dokumentet har aldrig validerats kliniskt. Hänsyn tas exempelvis inte till eventuell inverkan av ras, kön, kroppshull, ålder och andra hälsofaktorer som potentiellt kan påverka uppmätta värden, då kunskapen om detta är mycket begränsad för katter. Tabell I. Tolkning och riskbedömning vid olika nivåer av systemiskt blodtryck. Systoliskt blodtryck (mmhg) Diastoliskt blodtryck (mmhg) Bedömning ( Risk för target organ damage, TOD (8) < 150 < 95 Normotension Ingen/minimal Gråzon Låg Hypertension Måttlig > 180 > 120 Svår hypertension Hög 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

27 Hypertension hos katt utvecklas ofta sekundärt till en underliggande sjukdomsprocess (exempelvis CKD). Det är oklart om primär hypertension hos katt existerar. Av denna anledning bör begreppet idiopatisk hypertension, snarare än primär, användas om en bakomliggande orsak till sekundär hypertension inte har kunnat fastställas med säkerhet. Hypertension hos katter med CKD Den exakta orsaken till varför hypertension uppstår hos katter med CKD är okänd, men flera hypoteser finns. Nedsatt renal exkretion av natrium anses vara den centrala mekanismen i utvecklingen av persisterande hypertension vid njursjukdom (9). Övriga faktorer som misstänks spela roll för utveckling av hypertension hos individer med CKD är aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) och det sympatiska nervsystemet, kärlförändringar, syreradikaler, oxidativ stress samt frisättning av kväveoxid och endotelin (10). Ett förhöjt blodtryck kan i sin tur skada njurarna genom att orsaka glomerulär hypertension och glomeruloskleros (11). Glomerulär hypertension skadar filtrationsbarriären och kan leda till proteinuri, vilket dessutom är associerat med progression av CKD (12). Någon association mellan grad av njurfunktionsnedsättning och hypertension har inte påvisats hos katt. Vitrockseffekten har konstaterats även hos husdjur Hur bör blodtrycksmätning utföras hos katt? I allmänhet ska blodtrycksmätningar utföras enligt standardiserade protokoll där information om vem som utförde mätningen, stressnivå på djuret, djurets position vid mätningen, val av blodtrycksutrustning, position och val av blodtryckskuff samt tidpunkt för blodtryckstagning noteras (8,13 16). Blodtrycket kan, beroende på händelser i den omgivande miljön, fysiologiskt ändras inom ett par sekunder; vilket försvårar tolkningen av uppmätta värden i en klinisk situation (17 20). Stress eller nervositet kan påverka det centrala nervsystemet och således leda till höga blodtrycksvärden (8,13,15). Inom humanmedicinen benämns fenomenet vitrockseffekten (21,22). Vitrockseffekten har konstaterats även hos husdjur (13,23,24). Det är ofta svårt att veta hur stor inverkan stress har haft på uppmätta blodtrycksvärden i klinikeller djursjukhusmiljö (13). Uppskattning av grad av stress kan vara extra utmanande vid undersökning av katter som agerar introvert i stressande situationer. Höga blodtrycksvärden hos stressade individer kan därmed lätt misstas för hypertension, vilket i sin tur kan leda till livslång medicinsk behandling utan att ett faktiskt behov föreligger (13). Det föreligger således ett stort behov av noggranna rutiner för att i så stor utsträckning som möjligt minska vitrockseffektens inverkan när blodtrycksmätning utförs på katter i en klinisk situation. Det är fördelaktigt om djurägaren, eller en person som djuret känner väl, är med under hela blodtrycksmätningen om undersökningen utförs på katter som är poliklinikpatienter (15). Katten bör få acklimatisera sig i miljön under 5 10 minuters tid innan blodtrycksundersökningen utförs. Många katter kan upplevas som lite tryggare om de får stanna i transportburen i undersökningsrummet, och författarna av den här texten brukar ofta utnyttja transportburen när blodtryck uppmäts med hjälp av oscillometrisk utrustning (se nedan). Stressade katter lägger sig ofta ner i transportburen och blodtryckskuffen hamnar därmed i höjd med hjärtats högra förmak under blodtrycksmätningen om till exempel kuffen har anlagts vid svansbasen. Acklimatiseringsperioden och själva mätningen bör dock alltid utföras där katten bedöms vara som lugnast. Ett flertal mätningar (minst fem) bör utföras vid varje mätningstillfälle eftersom blodtrycket ofta sjunker när djuret vänjer sig vid själva undersökningsmomentet (13,14, 25 27). I de fall där högt blodtryck registreras bör antalet mätningar utökas. Rörelseartefakter kan ge upphov till extremt avvikande mätvärden. Uppmätta systoliska värden som skiljer sig mer än 20 % ifrån övriga bör exkluderas innan ett medelvärde av resterande värden beräknas (8). Eftersom det uppmätta blodtrycksvärdet kan variera beroende på vilken utrustning som används bör samma metod och system användas då blodtrycket följs över tid. Jämförelser av värden som uppmätts med olika utrustning bör ske med stor försiktighet (28,29). Indirekta/icke-invasiva blodtrycksmätningsmetoder Det vanligaste rutinmässiga sättet att mäta blodtrycket, inom både djur- och humansjukvård, är genom indirekta (icke-invasiva) metoder, eftersom direkt (invasiv mätning) är tidskrävande, smärtsam och förenad med vissa risker (14). Det finns idag ingen indirekt metod som till 100 % överensstämmer med direkt mätning (8,14,30 32), men studier har visat att indirekt blodtrycksmätning troligen fungerar bäst på normo- och hypertensiva patienter (33). Ultraljudsdoppler och oscillometri är idag de vanligast använda metoderna. Dessa baserar sig på att detektera förändringar i blodflödet i en artär som ligger under eller distalt om en uppblåsbar kuff som är placerad runt ett ben (vanligen ett framben) eller svansbasen. Kuffen, vars bredd rekommenderas vara % av aktuell extremitets omkrets (8,34), pumpas upp till ett suprasystoliskt tryck, och luften släpps sedan ut ur kuffen samtidigt som en manometer mäter aktuellt tryck. Det tryck som föreligger när blodet åter flödar genom kärlet motsvarar det systoliska trycket. Ultraljudsdopplerteknik baseras på att ljudvågor skickas mot en underliggande artär och ett blodflöde kan registreras genom att mäta frekvensskillnaden mellan de ekon som skapas och studsar tillbaka när ultraljudsvågorna träffar blodkroppar i rörelse. Systemet omvandlar sedan ljudvågorna till ett hör bart ljud. Det tryck där det artificiella ljudet först kan detek teras bedöms motsvara SBT. Det tryck, vid vilket ljudet förändras och blir längre, mindre pulsartat och mer kontinuerligt, bedöms motsvara DBT (Nelson et al., 2013), (37,38). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

28 Automatiserade oscillometriska system detekterar och analyserar trycksvängningar (oscillationer) som uppstår i en uppblåsbar kuff vid ändringar i blodflöde. Trycksvängningarna konverteras sedan till blodtrycksvärden (35) och ett medelartärtryck (MAP) registreras. MAP är det genomsnittliga trycket med vilket blodet flödar genom artärerna under en hjärtcykel (14). Utifrån MAP beräknas sedan DBT, SBT samt pulsen med hjälp av algoritmer i mätutrustningen. Vid användning av high definition oscillometry (HDO), vilket är den enda oscillometriska utrustning som hittills har validerats för katt, uppmäts SBT, DBT och MAP genom en algoritm (30). Systemet erbjuder idag möjlighet att studera registreringen grafiskt via en dator eller surfplatta, vilket underlättar detektion av suboptimala mätningar. En fördel med oscillometriska system jämfört med dopplersystem är att efter det att kuffen är anlagd kan blodtrycksregistreringen utföras av djurägaren själv, utan personal närvarande. Detta kan minska vitrockseffekten för vissa katter, vilket författarna av detta bakgrundsdokument många gånger själva har observerat. Blodtrycksbehandlingens mål och beslutet att behandla Det övergripande målet med behandling av hypertension hos katter med CKD är att minska risk för (eller graden av redan utvecklad) TOD. Hos katt är nyttan av behandling av hypertension extrapolerad från människa. För individer utan kliniska tecken på TOD finns en potentiell, men inte säkerställd, möjlighet till att fördröja progressionen av CKD. Om tveksamheter kring diagnosen av hypertension föreligger (till exempel avsaknad av bakomliggande orsak till hypertension eller kraftig stress hos katten vid undersökningstillfället), bör uppföljande mätningar vid ytterligare tillfällen utföras innan behandling initieras (8,24,36 38). Föreligger misstanke om grav hypertension och om katten ifråga har andra sjukdomstecken som stärker misstanken, exempelvis tecken på TOD, rekommenderas dock medicinsk behandling omgående (8). Ägaren bör involveras i diskussionen och informeras om målet med behandlingen Kattens förutsättningar (baserat på exempelvis underliggande sjukdom och grad av hypertension) samt ägarens vilja, ekonomiska möjligheter och praktiska förutsättningar för att utföra en livslång behandling (inkluderande regelbundna återbesök), bör beaktas när beslut om insättande av medicinsk behandling ska tas. Ägaren bör involveras i diskus sionen och informeras om målet med behandlingen samt att dess potentiella nytta inte nödvändigtvis kommer att kunna uppfattas under behandlingen. Övriga förskrivna mediciner, vilka potentiellt kan bidra till högt blodtryck, bör ses över och eventuellt sättas ut. Människor med högt blodtryck rekom menderas att minska saltintaget, men värdet av en sådan rekommendation har inte verifierats hos hypertensiva katter. Blodtryckssänkande läkemedel vid behandling av högt blodtryck hos katt Kalciumkanalblockerare Amlodipin anses idag vara förstahandsval vid antihypertensiv behandling hos katt (8). Amlodipin är av klassen andra generationens dihydropyridin och verkar genom att blockera L-typen av kalciumkanaler i glatt muskulatur. De första studierna av amlodipinbehandling av hypertensiva katter presenterades 1994 (39,40) och sedan dess har två randomiserade prospektiva kliniska prövningar genomförts (41,42). Dessa prövningar visade att amlodipin har en kliniskt betydelsefull blodtryckssänkande effekt hos katt, med få biverkningar. Substansen binder och dissocierar från sin receptor förhållandevis långsamt, vilket leder till en gradvis insättande och avtagande effekt (43). I kombination med amlodipins långa halveringstid i plasma, leder detta till att läkemedlet bara behöver administreras en gång per 24 timmar (44). Den för närvarande rekommenderade dosen för katt är 0,125 0,25 mg/kg 1 gång dagligen, alternativt en fast dosering på 0,625 1,25 mg per katt och dygn, se Tabell II (8). Det har föreslagits att en högre dos av amlodipin kan vara nödvändigt hos tyngre katter (5,41,45). Hos hypertensiva katter har blodtrycksreduktionen visat sig vara relaterad till maximal plasmakoncentration av amlodipin, vilken i sin tur är beroende av dos (46). En dubblerad dos amlodipin leder till dubblerad plasmakoncentration, och hos hypertensiva katter är den för väntade blodtrycksreduktionen cirka 40 mmhg vid den lägre doseringen (0,625 mg) och cirka 60 mmhg vid den högre (1,25 mg) (46). Detta innebär att den högre doseringen kan vara nödvändig för att uppnå önskat blodtryck hos katter med grav hypertension (46). Regelbundna blodtrycksundersökningar är rekommenderade för att optimera dosen (8). Tabell II. Exempel på dosering av läkemedel mot hypertension hos katt. Behandlingen inleds lämpligen i det lägre doseringsintervallet och titrering sker utifrån klinisk respons tills önskad effekt uppnåtts. Läkemedel Amlodipin (kalciumantagonist) Benazepril (ACE-hämmare) Hydralazin (perifer vasodilaterare) Telmisartan (angiotensin II-receptorblockerare) Dos till katt 0,125 0,25 mg/kg peroralt 1 gång dagligen eller 0,625 1,25 mg/katt peroralt 1 gång dagligen Vid monoterapi: 0,5 1 mg/kg peroralt 1 gång dagligen Vid tilläggsbehandling till amlodipin: 0,25 0,5 mg/kg peroralt 1( 2) gånger dagligen 2,5 mg/katt peroralt 1 2 gånger dagligen eller 0,5 0,8 mg/kg 2 gånger dagligen Vid tilläggsbehandling till amlodipin: 1 mg/kg peroralt 1 gång dagligen 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

29 Hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) Den RAAS-hämmande läkemedelsklass som studerats mest hos katter med systemisk hypertension är angiotensin converting enzyme-hämmare (ACE-hämmare). Den blodtryckssänkande effekten vid monoterapi med ACE-hämmare verkar vara låg hos katt enligt några studier; en retrospektiv studie (kaptopril), en studie på inducerad CKD hos katt (benazepril) samt två mindre prospektiva studier (enalapril och benazepril) på katter med spontan CKD och hypertension (47 49). Kombinationsbehandling med amlodipin och benazepril har utvärderats i en liten studie (endast presenterad i form av abstract) och i denna studie sågs en additiv blodtryckssänkande effekt hos hypertensiva katter när benazepril adderades till amlodipinbehandlingen (50). Telmisartan, en angiotensin II-receptorblockerare, är sedan några år godkänd för behandling av proteinuri hos katter med CKD. I en behandlingsstudie på sex friska katter med crossover-design, jämfördes hur blodtrycket svarade på intravenös infusion av angiotensin II (AII) under narkos, efter administrering av flera olika RAAS-hämmande läkemedel i olika doser (51). I denna studie var telmisartan i dosen 3 mg/kg (vilket är tre gånger högre än den rekommenderade dosen enligt produktinformationen) mer effektiv än benazepril i dosen 2,5 mg/katt i att dämpa en blodtryckshöjning sekundärt till AII-infusion. När benazepril (2,5 mg/katt) och telmisartan i rekommenderad dos (1 mg/kg) gavs efter infusion av AII sågs dock ingen skillnad i blodtryckssänkande effekt mellan läkemedlen, se Tabell II (51). Amlodipin som monoterapi fungerar ofta för behandlingsmålet normalisering av blodtryck Övriga antihypertensiva substanser Innan effekten av amlodipin var påvisad användes en rad läke medel för att behandla hypertension hos katt, såsom beta-receptorantagonister (beta-blockerare), spironolakton (aldo steronreceptorblockerare) och diuretika. Diuretika re - kom menderas inte till katter med CKD på grund av risk för hypovolemi och hypokalemi. Beta-blockerare har inte visats vara effektiva antihypertensiva läkemedel för katt (48,52). Spironolakton har, såvitt författarna känner till, inte utvärderats som antihypertensiv substans till katt, och biverkningar i form av kutana hudreaktioner har dokumenterats hos katter med kronisk behandling (53). Vid akut, svår hypertension som kräver intensivvård har hydralazin, en arteriell vasodilator, visats resultera i en blodtryckssänkande effekt 15 minuter efter subkutan injektion (54). I Sverige finns dock ingen injektionslösning innehållande hydralazin godkänd, men det finns tabletter godkända för humant bruk. Rekommendationer för startdoser för peroral behandling med hydralazin till katt finns, se Tabell II (55,56). Noggrann övervakning av blodtryck bör utföras under behandling då risk för hypotension föreligger. Sammanfattningsvis fungerar amlodipin som monoterapi ofta tillfredsställande för behandlingsmålet normalisering av blodtryck. Det är i dagsläget inte fastställt om någon av de andra läkemedelsklasserna har fördelar avseende renoprotektion hos katter med CKD. Referenser 1. Syme HM, Barber PJ, Markwell PJ, Elliott J. Prevalence of systolic hyper tension in cats with chronic renal failure at initial evaluation. Journal of the American Veterinary Medical Association. 2002;220(12): Kobayashi DL, Peterson ME, Graves TK, Lesser M, Nichols CE. Hypertension in cats with chronic renal failure or hyperthyroidism. Journal of veterinary internal medicine. 1990;4(2): Maggio F, DeFrancesco TC, Atkins CE, Pizzirani S, Gilger BC, Davidson MG. Ocular lesions associated with systemic hypertension in cats: 69 cases ( ). Journal of the American Veterinary Medical Association. 2000;217(5): Jepson RE, Elliott J, Brodbelt D, Syme HM. Effect of control of systolic blood pressure on survival in cats with systemic hypertension. Journal of veterinary internal medicine. 2007;21(3): Elliott J, Barber PJ, Syme HM, Rawlings JM, Markwell PJ. Feline hypertension: clinical findings and response to antihypertensive treatment in 30 cases. The Journal of small animal practice. 2001;42(3): Sansom J, Rogers K, Wood JL. Blood pressure assessment in healthy cats and cats with hypertensive retinopathy. American journal of veterinary research. 2004;65(2): Payne JR, Brodbelt DC, Luis Fuentes V. Blood Pressure Measurements in 780 Apparently Healthy Cats. Journal of veterinary internal medicine. 2017;31(1): Brown S, Atkins C, Bagley R, Carr A, Cowgill L, Davidson M, et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. Journal of veterinary internal medicine. 2007;21(3): Guyton AC. Renal function curve a key to understanding the pathogenesis of hypertension. Hypertension (Dallas, Tex: 1979). 1987;10(1): Jepson RE. Feline systemic hypertension: Classification and pathogenesis. Journal of feline medicine and surgery. 2011;13(1): Jacob F, Polzin DJ, Osborne CA, Neaton JD, Lekcharoensuk C, Allen TA, et al. Association between initial systolic blood pressure and risk of developing a uremic crisis or of dying in dogs with chronic renal failure. Journal of the American Veterinary Medical Association. 2003;222(3): Syme HM, Markwell PJ, Pfeiffer D, Elliott J. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure is related to severity of proteinuria. Journal of veterinary internal medicine. 2006;20(3): Belew AM, Barlett T, Brown SA. Evaluation of the white-coat effect in cats. Journal of veterinary internal medicine. 1999;13(2): Egner B, Carr A, Brown S. Essential facts of blood pressure in dogs and cats: a reference guide. Egner B, Carr A, Brown S, editors2003. xvi p. 15. Hoglund K, Hanas S, Carnabuci C, Ljungvall I, Tidholm A, Haggstrom J. Blood pressure, heart rate, and urinary catecholamines in healthy dogs subjected to different clinical settings. Journal of veterinary internal medicine. 2012;26(6): Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

30 16. Rattez EP, Reynolds BS, Concordet D, Layssol-Lamour CJ, Segalen MM, Chetboul V, et al. Within-day and between-day variability of blood pressure measurement in healthy conscious Beagle dogs using a new oscillometric device. Journal of veterinary cardiology: the official journal of the European Society of Veterinary Cardiology. 2010;12(1): Haberman CE, Kang CW, Morgan JD, Brown SA. Evaluation of oscillometric and Doppler ultrasonic methods of indirect blood pressure estimation in conscious dogs. Canadian journal of veterinary research = Revue canadienne de recherche veterinaire. 2006;70(3): Mishina M, Watanabe T, Matsuoka S, Shibata K, Fujii K, Maeda H, et al. Diurnal variations of blood pressure in dogs. The Journal of veterinary medical science / the Japanese Society of Veterinary Science. 1999;61(6): Mishina M, Watanabe N, Watanabe T. Diurnal variations of blood pressure in cats. The Journal of veterinary medical science / the Japanese Society of Veterinary Science. 2006;68(3): Baumgart P. Circadian rhythm of blood pressure: internal and external time triggers. Chronobiology international. 1991;8(6): Celis H, Fagard RH. White-coat hypertension: a clinical review. European journal of internal medicine. 2004;15(6): Mancia G, Parati G, Pomidossi G, Grassi G, Casadei R, Zanchetti A. Alerting reaction and rise in blood pressure during measurement by physician and nurse. Hypertension. 1987;9(2): Marino CL, Cober RE, Iazbik MC, Couto CG. White-coat effect on systemic blood pressure in retired racing Greyhounds. Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2011;25(4): Schellenberg S, Glaus TM, Reusch CE. Effect of long-term adaptation on indirect measurements of systolic blood pressure in conscious untrained beagles. The Veterinary record. 2007;161(12): Mancia G, Parati G, Pomidossi G, Casadei R, Di Rienzo M, Zanchetti A. Arterial baroreflexes and blood pressure and heart rate variabilities in humans. Hypertension (Dallas, Tex : 1979). 1986;8(2): Mishina M, Watanabe T, Fujii K, Maeda H, Wakao Y, Takahashi M. A clinical evaluation of blood pressure through non-invasive measurement using the oscillometric procedure in conscious dogs. The Journal of veterinary medical science. 1997;59(11): Kallet AJ, Cowgill LD, Kass PH. Comparison of blood pressure measurements obtained in dogs by use of indirect oscillometry in a veterinary clinic versus at home. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1997;210(5): Wernick MB, Hopfner RM, Francey T, Howard J. Comparison of arterial blood pressure measurements and hypertension scores obtained by use of three indirect measurement devices in hospitalized dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association. 2012;240(8): Hanzlicek AS, Baumwart RD, Payton ME. Systolic arterial blood pressure estimated by mitral regurgitation velocity, high definition oscillometry, and Doppler ultrasonography in dogs with naturally occurring degenerative mitral valve disease. Journal of veterinary cardiology: the official journal of the European Society of Veterinary Cardiology. 2016;18(3): Seliskar A, Zrimsek P, Sredensek J, Petric AD. Comparison of high definition oscillometric and Doppler ultrasound devices with invasive blood pressure in anaesthetized dogs. Vet Anaesth Analg. 2013;40(1): Martel E, Egner B, Brown SA, King JN, Laveissiere A, Champeroux P, et al. Comparison of high-definition oscillometry a non-invasive technology for arterial blood pressure measurement with a direct invasive method using radio-telemetry in awake healthy cats. Journal of feline medicine and surgery. 2013;15(12): Branson KR, Wagner-Mann CC, Mann FA. Evaluation of an oscillometric blood pressure monitor on anesthetized cats and the effect of cuff placement and fur on accuracy. Veterinary surgery: VS. 1997;26(4): Bosiack AP, Mann FA, Dodam JR, Wagner-Mann CC, Branson KR. Comparison of ultrasonic Doppler flow monitor, oscillometric, and direct arterial blood pressure measurements in ill dogs. Journal of veterinary emergency and critical care (San Antonio, Tex: 2001). 2010;20(2): Sparkes AH, Caney SM, King MC, Gruffydd-Jones TJ. Inter- and intraindividual variation in Doppler ultrasonic indirect blood pressure measurements in healthy cats. Journal of veterinary internal medicine. 1999;13(4): Henik RA, Dolson MK, Wenholz LJ. How to obtain a blood pressure measurement. Clin Tech Small Anim Pract. 2005;20(3): Bodey AR, Michell AR, Bovee KC, Buranakurl C, Garg T. Comparison of direct and indirect (oscillometric) measurements of arterial blood pressure in conscious dogs. Research in veterinary science. 1996;61(1): Rysnik MK, Cripps P, Iff I. A clinical comparison between a non-invasive blood pressure monitor using high definition oscillometry (Memodiagnostic MD 15/90 Pro) and invasive arterial blood pressure measurement in anaesthetized dogs. Veterinary anaesthesia and analgesia. 2013;40(5): Meyer O, Jenni R, Greiter-Wilke A, Breidenbach A, Holzgrefe HH. Comparison of telemetry and high-definition oscillometry for blood pressure measurements in conscious dogs: effects of torcetrapib. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science: JAALAS. 2010;49(4): P S. Evaluation of the antihypertensive agent amlodipine besylate in normotensive cats and a cat with systemic hypertension (abstract). Journal of veterinary internal medicine. 1994;8: Henik R SP. Amlodipine besylate therapy in cats with systemic hypertension secondary to chronic renal disease (abstract). Journal of veterinary internal medicine. 1994;8: Snyder PS. Amlodipine: a randomized, blinded clinical trial in 9 cats with systemic hypertension. Journal of veterinary internal medicine. 1998;12(3): Huhtinen M, Derre G, Renoldi HJ, Rinkinen M, Adler K, Aspegren J, et al. Randomized placebo-controlled clinical trial of a chewable formulation of amlodipine for the treatment of hypertension in client-owned cats. Journal of veterinary internal medicine. 2015;29(3): Cooke KL, Snyder PS. Calcium channel blockers in veterinary medicine. Journal of veterinary internal medicine. 1998;12(3): Burges R, Moisey D. Unique pharmacologic properties of amlodipine. The American journal of cardiology. 1994;73(3):2a-9a. 45. Henik RA, Snyder PS, Volk LM. Treatment of systemic hypertension in cats with amlodipine besylate. Journal of the American Animal Hospital Association. 1997;33(3): Bijsmans ES, Doig M, Jepson RE, Syme HM, Elliott J, Pelligand L. Factors Influencing the Relationship Between the Dose of Amlodipine Required for Blood Pressure Control and Change in Blood Pressure in Hypertensive Cats. Journal of veterinary internal medicine. 2016;30(5): Littman MP. Spontaneous systemic hypertension in 24 cats. Journal of veterinary internal medicine. 1994;8(2): Jensen J, Henik RA, Brownfield M, Armstrong J. Plasma renin activity and angiotensin I and aldosterone concentrations in cats with hypertension associated with chronic renal disease. American journal of veterinary research. 1997;58(5): Brown SA, Brown CA, Jacobs G, Stiles J, Hendi RS, Wilson S. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor benazepril in cats with induced renal insufficiency. American journal of veterinary research. 2001;62(3): Elliott J FM, Souttar K, Cariese S, Syme HM. Effect of Concomitant Amlodipine and Benazepril Therapy in the Management of Feline Hypertension 14th ECVIM-CA Congress; Barcelona, Spain, Jenkins TL, Coleman AE, Schmiedt CW, Brown SA. Attenuation of the pressor response to exogenous angiotensin by angiotensin receptor blockers and benazepril hydrochloride in clinically normal cats. American journal of veterinary research. 2015;76(9): Henik RA, Stepien RL, Wenholz LJ, Dolson MK. Efficacy of atenolol as a single antihypertensive agent in hyperthyroid cats. Journal of feline medicine and surgery. 2008;10(6): MacDonald KA, Kittleson MD, Kass PH, White SD. Effect of spironolactone on diastolic function and left ventricular mass in Maine Coon cats with familial hypertrophic cardiomyopathy. Journal of veterinary internal medicine. 2008;22(2): Kyles AE, Gregory CR, Wooldridge JD, Mathews KG, Aronson LR, Bernsteen L, et al. Management of hypertension controls postoperative neurologic disorders after renal transplantation in cats. Veterinary surgery: VS. 1999;28(6): Smith FWK, Tilley LP, Oyama MA, Sleeper MM. Cardiopulmonary Drug Formulary. In: Manual of Canine and Feline Cardiology, 5th Ed. Smith FWK, Tilley LP, Oyama MA, Sleeper MM (Eds). Elsevier, St Louis, Missouri. 2016: p Plumb s Veterinary Drug Handbook, 8th Ed. Samtliga veterinära behandlingsrekommendationer finns på lv.se/veterinara-behandlingsrekommendationer 30 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

31 Illamående, inappetens, kaliumrubbningar, anemi och acidos vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt Reidun Heiene Sammanfattning Inappetens, illamående och kräkningar är vanliga komplikationer vid kronisk njursjukdom (CKD). Det är väsentligt att förstå att en akut kris hos en katt med CKD kan vara behandlingsbar om den inte pågår över en längre tid. En katt med upphörd aptit har självfallet en försämrad livskvalitet (1). Det primära syftet med att förbättra aptiten är att förbättra kattens livskvalitet, inte att påverka sjukdom ens progression. Nyare studier ger stöd för att mirtazapin och maropitant minskar illamående, och maropitant är godkänt för behandling av katt. Kaliumbrist och rubbningar i syra/bas-balansen be - handlas för att förbättra det kliniska tillståndet. Hypokalemi kan orsaka allvarlig muskelsvaghet. Katter uppvisar oftare än hundar hypokalemi vid CKD. Behandling av anemi kan potentiellt vara till nytta både för att förbättra det kliniska tillståndet och för att verka renoprotektivt (försena progressionen). Rekombinant erytropoietin är godkänt för människa och verkar renoprotektivt genom att förbättra syresättningen i njurvävnaden. Behandling av anemi vid CKD hos katt har tidigare ansetts ha endast symtomlindrande effekt och behandlingen inleddes vanligen först när katten fick kliniska symtom. Tidigare försiktighet med att inleda behandling relaterade också till det faktum att de läkemedel som då fanns tillgängliga kunde ge upphov till allvarliga biverkningar. Tillkomsten av nyare läkemedel (godkända för människa) som är förknippade med mindre risk för biverkningar, innebär att det är motiverat att behandla katter även vid högre hematokrit än vad som tidigare ansågs vara den gräns som motiverade behandling. Det saknas dock kliniska studier som utvärderat nyttan av behandling av katt. En nyligen publicerad översiktsartikel rörande pato fysiologin vid CKD hos katt anger dock anemi (och hög ålder) som en av de viktigaste orsakerna till progression av CKD (2). Inledning Behandling av katt med kronisk njursjukdom (chronic kidney disease, CKD) syftar till att motverka och lindra de komplikationer som uppstår till följd av njurskadan och därmed fördröja progressionen. Primärorsaken till sjukliga förändringar i njurarna som leder till CKD är sällan möjlig att identifiera och därmed är det inte aktuellt att behandla sjukdomens grundorsak (se även bakgrundsdokumentet Proteinuri och sekundär hyperparatyreoidism/fosfatrubbning vid kronisk njursjukdom (CKD) hos katt). I detta bakgrundsdokument beskrivs behandlingen av några av de komplikationer som kan uppstå till följd av CKD. Inappetens, illamående och kräkningar Katter med CKD uppvisar ofta tecken på illamående och kräkningar, vilket ger en reducerad livskvalitet och resulterar i protein- och kalorimalnutrition. Det är ofta svårt att avgöra hur vanligt förekommande dessa problem är hos katter med CKD. Kräkningar och illamående observeras mest i International Renal Interest Societys (IRIS) stadie 3 och 4. Data från äldre litteratur är svårtolkad, eftersom det inte framgår i vilket stadie av CKD de studerade katterna befunnit sig. Dock har viktförlust rapporterats vara vanligare än kräkningar för katter i stadie 3 och 4. Det kan tänkas att illamående, som är svårare att notera kliniskt, är en bidragande faktor till viktförlusten i IRIS stadie 3 och 4. Viktförlust har rapporterats vara vanligare än kräkningar för katter i stadie 3 och 4 Det finns flera läkemedel som är godkända för människa som har effekt mot såväl illamående som kräkningar. Vanliga sjukdomstecken vid lindrig grad av uremi hos människa är huvudvärk, illamående och klinisk depression. Veterinärens och djurägarens gemensamma bedömning om det är till nytta för katten att behandla, om det är praktiskt möjligt och hur länge man i så fall ska fortsätta kan variera mellan katter som är i likartat kliniskt tillstånd. Detta innebär att behandlingsbeslut kräver en god dialog. Om en katt måste behandlas mot illamående på permanent basis är det tveksamt om det ur djurskyddsperspektiv är försvarbart att fortsätta behandlingen. I en akut kris är dock behandling väl motiverad. Centralt verkande antiemetika, såsom maropitant, mirtazapin, ondansetron och dolasetron, används till katter med inappetens och kräkningar (3 5). Kvävehaltiga avfallsämnen (uremiska toxiner) i blodet stimulerar kräkningar via kemoreceptorer i triggerzonen i CNS och kräkcentrat, men perifera mekanismer kan också spela en roll (till exempel uremisk gastrit) (6). Det har antagits att hyperaciditet i magsäcken och uremisk gastrit bidrar till nedsatt aptit, illamående och kräkningar hos en del katter med CKD i IRIS stadie 3 och 4. Gastrinkoncentrationen ökar med kliniskt stadie av CKD (7). En artikel av Goldstein har använts som stöd för principen att ge H2- receptorantagonister vid CKD, för att reducera förmodad hyperaciditet i magsäcken (7). Hypotesen har varit att katter får uremisk gastrit på samma sätt som människor. Detta antagande är emellertid starkt ifrågasatt utifrån en nyare studie, där post mortem-undersökningar av magslemhinnan visade fibros och mineralisering, men inte uremisk gastrit (8). Det saknas därmed stöd för att rutinmässigt använda antacida vid illamående hos katt med CKD. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

32 Kunskapen om patofysiologin bakom anorexin vid CKD måste anses som svag. Den huvudprincip i behandlingen som utgår ifrån att uremiska toxiner ger upphov till illamående och kräkningar genom centralnervös påverkan, har stöd i forskningsresultat. En studie med den centralt verkande substansen mirtazapin har visats förbättra aptiten, reducera kräkningar och ge viktökning hos katter med nedsatt aptit (9). Katter med normal aptit och katter som riskerade att drabbas av uremisk kris exkluderades ur studien, och antalet katter var därmed litet (elva stycken) Testperioden var också relativt kortvarig (tre veckor). Resultaten bör av dessa skäl inte övertolkas. En annan retrospektiv studie indikerar att mirtazapin är relativt säkert att använda, men substansen kan dock ge biverkningar i form av ökat jamande, ataxi, hypertermi, hypersalivering, takykardi och slöhet (3). Maropitant, som är godkänt för behandling och förebyggande av kräkningar och illamående hos katt, undersöktes i en annan studie från samma forskargrupp. Studien hade samma styrkor och svagheter som nämns ovan (dubbelblindad och randomiserad, med relativt få djur och relativt kort uppföljningstid) (4). Maropitant reducerade frekvensen kräkningar men gav ingen skillnad i viktnedgång, aptit eller aktivitetsnivå. Dock kan en skevhet i randomiseringen på så få djur ha bidragit till mindre skillnad. Ondansetron används för att motverka illamående och kräkningar trots att evidensläget är svagt vad gäller behandling av CKD hos katt. En studie på friska katter ger stöd för att ondansetron minskar kräkningar utlösta av läkemedel. Hos katter med CKD kan dosen behöva sänkas jämfört med den som getts till friska katter (5). Kaliumrubbningar CKD hos katt kan leda till överdriven utsöndring av kalium, vilket adderas till effekterna av reducerat kaliumupptag, kräkningar och transcellulära jonbyten (10). Hypokalemi kan ge kliniska sjukdomstecken, såsom trötthet, nedsatt allmäntillstånd och matlust, förstoppning och muskelsvaghet, och kan även bidra till utveckling av acidos. Kaliumbrist har dock inte identifierats som riskfaktor för sjukdomens progression eller utfall (10). Trots att njurdieter vanligen kompletteras med extra kalium, kan hypokalemi ändå uppstå hos en del katter. Kalium kan ges i form av kaliumglukonat (fodertillskott) och behandlingsresultatet följs genom kontroll av kaliumhalten i serum. Vid långt framskriden CKD kan i stället hyperkalemi uppstå. Kaliumbalans vid vätskebehandling Att säkerställa adekvat vätskebalans hos katter med CKD genom vätsketerapi är enligt klinisk erfarenhet mycket viktigt för prognosen. Vätskebehandling kan behöva fortgå i flera dygn. Efter något dygns behandling kan hypokalemi uppstå då ökat tubulärt flöde ger ökad utsöndring av kalium. Detta innebär att kaliumsupplementering via infusion (kalium klorid) kan vara nödvändig, oavsett om kliniska symtom relaterade till kaliumbrist har uppstått eller inte. Anemi Anemi av varierande allvarlighetsgrad har setts hos % av katter med CKD (10). Relativ brist på erytropoietin (EPO) vid CKD ger upphov till anemi som är icke-regenerativ eller låg-regenerativ. Vid ökande grad av uremi observeras dessutom kortare överlevnadstid för röda blodkroppar. Ökad blodförlust kan förekomma antingen på grund av blödning i mag-tarmkanalen eller som ett resultat av en nedsatt trombocytfunktion orsakad av uremi. Graden av anemi ökar generellt när njurskadan förvärras och anemin i sig bidrar också till reducerad överlevnad. Det finns indikationer på att behandling med erytropoesstimulerande medel (ESA) förbättrar livskvaliteten och möjligtvis överlevnaden hos vissa katter med CKD (11 12). Anemi av varierande allvarlighetsgrad har setts hos % av katter med CKD Blodtransfusion och läkemedel innehållande bovint hemoglobin (godkänt för hund) har begränsat värde i behandlingen av den kroniska anemin som ses i samband med CKD och rekommenderas inte. Användning av anabola steroider rekommenderas i regel inte på grund av bristande bevis på effekt samt risk för biverkningar. I till exempel Storbritannien används nandrolon i viss utsträckning vid behandling av katter med CKD. Det finns dock inga publicerade studier på katt som utvärderat om behandlingen har effekt samt vilka biverkningar som kan uppkomma. Inom humanmedicinen avråds från användning av anabola steroider på grund av risken för biverkningar. I en randomiserad studie där EPO och nandrolon jämfördes sågs en likartad effekt rörande hematokrit, men högre halt serumproteiner och ökad muskelmassa vid användning av nandrolon. ESA föredras som basbehandling mot anemi inom humanmedicin framför anabola steroider. Behandlingsmål är att uppnå ett hematokritvärde runt referensintervallets nedre gräns. Tillskott av järn rekommenderas för optimal effekt av terapin med ESA. Det är inte tillräckligt med järntillskott enbart för att behandla anemin. Anekdotisk information tyder på att denna behandlings strategi är lämplig för katt (10). De mest använda ESA hos katt är humant rekombinant EPO och darbepoetin. Vid användning av humant EPO utvecklas, trots 80 % homologi med felint EPO, alltid immunmedierad anemi till följd av antikroppsbildning. Detta ger förr eller senare upphov till minskad produktion av röda blodkroppar i benmärgen. Vid användning av darbepoetin är dock denna biverkan extremt sällsynt. Klinisk erfarenhet med darbepoetin är god, men en studie har beskrivit avsaknad av respons hos mer än 40 % av anemiska katter med CKD (12). Flera faktorer kan dock ha bidragit till behandlingssvikt i studien, till exempel annan pågående sjukdom (som de flesta non-responders hade), järnbrist, mag-tarmblödning eller antikroppsbildning. Hypertension är en relativt vanligt förekommande komplikation till ESA-terapi hos katt (12). 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

33 Acidos Syra/bas-rubbningar (metabolisk acidos) har rapporterats föreligga hos mer än hälften av katter med långt framskriden CKD (IRIS stadie 4) och anses vara multifaktoriell. Terapi med bikarbonat har visats kunna förbättra näringstillståndet, såsom kalori- och proteinintag samt fettfri kroppsmassa (lean body mass). Emellertid kan katter som fått kommersiella njurdieter ha högre serumkoncentrationer av bikarbonat (10). Referenser 1. Bijsmans ES, Jepson RE, Syme HM, Elliott J, Niessen SJ. Psychometric Validation of a General Health Quality of Life Tool for Cats Used to Compare Healthy Cats and Cats with Chronic Kidney Disease. J Vet Intern Med. 2016;30(1): Brown CA, Elliott J, Schmiedt CW, Brown SA. Chronic Kidney Disease in Aged Cats: Clinical Features, Morphology, and Proposed Pathogeneses. Veterinary pathology. 2016;53(2): Ferguson LE, McLean MK, Bates JA, Quimby JM. Mirtazapine toxicity in cats: retrospective study of 84 cases ( ). J Feline Med Surg Quimby JM, Brock WT, Moses K, Bolotin D, Patricelli K. Chronic use of maropitant for the management of vomiting and inappetence in cats with chronic kidney disease: a blinded, placebo-controlled clinical trial. J Feline Med Surg. 2015;17(8): Fitzpatrick RL, Wittenburg LA, Hansen RJ, Gustafson DL, Quimby JM. Limited sampling pharmacokinetics of subcutaneous ondansetron in healthy geriatric cats, cats with chronic kidney disease, and cats with liver disease. J Vet Pharmacol Ther. 2016;39(4): Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 2012;23(7): Goldstein RE, Marks SL, Kass PH, Cowgill LD. Gastrin concentrations in plasma of cats with chronic renal failure. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1998;213(6): McLeland SM, Lunn KF, Duncan CG, Refsal KR, Quimby JM. Relationship among serum creatinine, serum gastrin, calcium-phosphorus product, and uremic gastropathy in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2014;28(3): Quimby JM, Lunn KF. Mirtazapine as an appetite stimulant and anti-emetic in cats with chronic kidney disease: a masked placebocontrolled crossover clinical trial. Vet J. 2013;197(3): Sparkes AH, Caney S, Chalhoub S, Elliott J, Finch N, Gajanayake I, et al. ISFM Consensus Guidelines on the Diagnosis and Management of Feline Chronic Kidney Disease. J Feline Med Surg. 2016;18(3): Chalhoub S, Langston C, Eatroff A. Anemia of renal disease: what it is, what to do and what s new. J Feline Med Surg. 2011;13(9): Chalhoub S, Langston CE, Farrelly J. The use of darbepoetin to stimulate erythropoiesis in anemia of chronic kidney disease in cats: 25 cases. J Vet Intern Med. 2012;26(2): Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

34 Infektioner i urinvägarna hos katter med kronisk njursjukdom (CKD) Linda Helsmo, Lena Olsén Sammanfattning Katter med kronisk njursjukdom (CKD) har en ökad risk för att drabbas av bakteriell cystit, men den är oftast asymtomatisk. Den kliniska signifikansen av asymtomatisk bakteriuri vid njursjukdom hos katt är oklar. Katter med CKD kan även drabbas av pyelonefrit vilken i sig kan leda till akut och kronisk njursjukdom. Det saknas i stor utsträckning vetenskaplig evidens för diagnostik och behandling av pyelonefrit hos katt. Detsamma gäller avseende optimal behandling vid bakteriell cystit. I detta bakgrundsdokument sammanfattas tillgänglig evidens samt internationella och nationella riktlinjer avseende bakteriell cystit och pyelonefrit hos katt med CKD. Inledning Katter anses generellt vara motståndskraftiga mot infektion i urinvägarna. Prevalensen av bakteriell cystit (UVI) hos unga, i övrigt friska katter med nedre urinvägssymtom är låg och den har ofta angetts vara mindre än 2 % hos denna patientgrupp. Nyare studier har visat en högre förekomst av UVI hos katter med urinvägssymtom med siffror på 4,5 22 % beroende på vilken population som studerats (1 7). Äldre honkatter har en ökad förekomst av bakteriuri (1,5,8 10). Katter med olika systemsjukdomar, däribland kronisk njursjukdom (chronic kidney disease, CKD), har också en ökad förekomst av bakteriuri (2,10 11). Katter med CKD anses även ha en ökad risk för att drabbas av pyelonefrit (2,12 13). I Faktaruta 1 ges en sammanfattning av terminologin vid urinvägsinfektion hos katt. Det saknas i stor utsträckning vetenskapligt baserade behan d- lingsrekommendationer avseende läkemedelsval och optimal behandlingstid vid urinvägsinfektioner hos katt. En systematisk översiktsartikel som utvärderade tillgänglig evidens (fram till den 1 maj 2014) avseende antibiotikabehandling av urinvägsinfektioner hos hund och katt publicerades år 2015 (14). Fyra prospektiva studier kunde hittas för katt. Två av dessa undersökte katter med spontant uppkommen urinvägsinfektion. Tabell I sammanfattar dessa två studier, varav endast en var en randomiserad kontrollerad studie på evidensnivå 1. Ingen kontrollerad studie kunde hittas för behandling av pyelonefrit hos katt. År 2011 kom en internationell behandlingsrekommendation för urinvägsinfektion hos hund och katt från ISCAID (International Society for Companion Animal Infectious Diseases) (15). År 2016 kom internationella riktlinjer från ISFM (International Society of Feline Medicine) för diagnos och behandling av CKD hos katt, vilka även innefattar urinvägsinfektioner hos dessa patienter (16). Behandlingsrekommendationer finns också i diverse medicinska böcker och tidskrifter. Bakteriell cystit hos katter med CKD Förekomst Undersökningar av katter med stabil CKD har visat att signifikant bakteriuri är vanligt förekommande med en prevalens på %. Honkatter har en ökad risk (2,8,17,20 22). Bakteriuri hos katter med CKD är oftast asymtomatisk men med aktivt sediment med pyuri. Varför denna inflammation inte ger upphov till kliniska sjukdomstecken är inte klarlagt (2,8 9,17,22 23). Tabell I. Prospektiva studier avseende antibiotikabehandling av spontant uppkommen urinvägsinfektion hos katt. Studie Population, provtagnings metod Behandling Resultat Passmore et al., Blindad, randomiserad, kontrollerad studie. Spontan UVI, cystocentes, kateter eller spontankastat. Cefovecin 8 mg/kg subkutant som engångsdos jämfört med cefalexin 15 mg/kg 2 peroralt i 14 dagar. Cefovecin var non-inferior jämfört med cefalexin i bakteriologisk avläkning (som var 76 respektive 75 %). Litster et al., Icke-kontrollerad, icke-blindad studie. Spontan UVI, cystocentes eller kateter. Grupp 1: Pradofloxacin 0,2 ml/kg 1 peroralt av 2,5 % suspension i dagar. Grupp 2: Doxycyklin 5 mg/kg 1, följt av 2,5 mg/kg 2 i ett dygn, följt av 2,5 mg/kg 1. Totalt dagars behandling. Grupp 1 hade signifikant kortare behandlingslängd jämfört med grupp 2 och 3. Ingen signifikant skillnad i bakteriologisk avläkning (som var 100, 87 respektive 89 %). Grupp 3: Amoxicillin/klavulansyra 62,5 mg/katt 2 i dagar. 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

35 Faktaruta 1. Sammanfattning av terminologin vid urinvägsinfektion hos katt. Bakteriuri är förekomst av bakterier i urinen. Det är inte synonymt med UVI utan kan även orsakas av exempelvis kontaminering (15). Signifikant bakteriuri är bakterieväxt i det antal som är förenligt med UVI. Hos katt är gränsvärdet för signifikant bakteriuri > CFU (colony forming units) per ml om provet är taget via cystocentes (15). Signifikant bakteriuri kan vara symtomatisk eller asymtomatisk. Asymtomatisk bakteriuri benämns även subklinisk UVI eller ockult UVI (17). Asymtomatisk bakteriuri kan ses när individens immunförsvar är nedsatt eller vid infektion med en lågpatogen bakterie (18). Bakteriell UVI uppstår när det sker ett brott i individens försvarsmekanismer så att bakterier kan fästa till, föröka sig och persistera i urinvägarna (12,19). En UVI klassificeras som nedre (blåsa, uretra, vagina) eller övre (njure, uretär) (12,18). Pyuri är en ökad förekomst av leukocyter i urinen. Signifikant pyuri vid prov taget via cystocentes är > 3 vita blodkroppar per hpf (high power field). Pyuri är inte synonymt med UVI utan kan ses vid flera olika sjukdomsprocesser i urinvägarna (11,19). En UVI klassificeras som okomplicerad eller komplicerad: En okomplicerad UVI är en sporadisk infektion hos en i övrigt frisk individ med normal anatomi och funktion av urinvägarna (19). En komplicerad UVI är en infektion hos en individ med en bakomliggande komorbiditet (häribland CKD) som ändrar funktionen och strukturen av urinvägarna eller individens försvar mot och möjlighet att göra sig av med infektion. Infektioner i övre urinvägarna räknas som komplicerade. De flesta katter med UVI har komplicerad infektion (12,15,19). Som komplicerad UVI räknas också infektion hos individ med åter fall eller reinfektion tre eller fler gånger på ett år (15). Diagnostik Kliniska sjukdomstecken som förekommer vid bakteriell cystit är exempelvis pollakiuri, dysuri, stranguri och hematuri. Dessa sjukdomstecken är ospecifika och inte synonyma med UVI. Diagnosen UVI bekräftas med undersökning av ett korrekt uttaget och hanterat urinprov samt odling. Odlingen bör vara kvantitativ, det vill säga ange antal CFU per ml (1,5,12,15,19). Provet bör tas via cystocentes. Spontankastande urinprov hos katt kan ge falskt positiv signifikant bakteriuri. Prov taget via kateter kan ge falskt positiv bakteriuri och pyuri men mer sällan av signifikant magnitud (6,15,24). I Tabell II ses en översikt av de vanligast förekommande bakterierna i urinprover från katt insända till Statens Veterinärmedicinska Anstalt (SVA). Tabell II. De vanligaste bakterierna i urin från katt i prov skickade till SVA till Bakterie Antal Andel (%) Alla bakterier (totalt) Escherichia coli % Staphylococcus felis % Enterococcus faecalis % Staphylococcus aureus 27 1 % Proteus mirabilis 22 1 % Staphylococcus pseudintermedius 21 1 % Klebsiella pneumoniae 20 1 % Pasteurella multocida 17 1 % Samtliga veterinära behandlingsrekommendationer finns på lv.se/veterinara-behandlingsrekommendationer INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

36 Tabell III. Riktlinjer för val av antibiotika vid behandling av UVI hos katt med njursjukdom (från ISFM, 2016). Antibiotika Rekommendation Överväganden Penicilliner (även inklusive klavulansyra) Kloramfenikol Cefalosporiner Fluorokinoloner (undvik enrofloxacin vid CKD på grund av ökad risk för retinotoxicitet) Sulfonamider (± trimetoprim) Nitrofurantoin Tetracykliner (undantag doxycyklin) Aminoglykosider Polymyxin Troligen säkra Ingen dosjustering behövs på grund av brett terapeutiskt index eller extrarenal utsöndring Överväg dosjustering Justera dos vid IRIS stadium 3 och 4 Undvik om möjligt Nefrotoxiska, undvik Ackumulering vid CKD kan öka risk för njurskada Hög risk för njurskada Behandling av symtomatisk bakteriell cystit vid CKD Läkemedelsval och dosering Läkemedelsval ska baseras på odling och resistensbestämning. Om patientens tillstånd tillåter så är det önskvärt att invänta resultatet av dessa. Skulle empirisk behandling påbörjas innan resistensbestämning är klar rekommenderas samma läkemedelsval som vid okomplicerad cystit. Många antibakteriella substanser utsöndras i urinen i aktiv form, vilket resulterar i en hög urinkoncentration. Vid nedsatt njurfunktion kan dosen behöva justeras. Studier över olika antibiotikas förmåga att eliminera infektion i urinvägarna hos katt saknas i stor utsträckning (7). För mer information om val av och dosering av antibiotika vid urinvägsinfektion hos katt hänvisas till Tabell IV i bakgrundsdokumentet Cystit och pyelonefrit i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Dosering av antibiotika till hund från I denna tabell ges en sammanfattning av olika veterinärmedicinska rekommendationer för läkemedelsval, dosering och behandlingstid för hund. För katt gäller samma rekommendationer som anges i denna tabell med undantag av att Guidelines for antimicrobial use in dogs and cats rekommenderar amoxicillin som empiriskt val för behandling av cystit hos katt (men trimetoprim-sulfa hos hund). I Tabell III ses riktlinjer angående antibiotikaval hos katt med CKD från ISFM från år I Tabell IV V ses känslig hetsdata från SVA för utvalda bakterier i urinprov från katt. Behandlingstidens längd En UVI hos katt med CKD räknas som en komplicerad cystit. Vid komplicerad cystit rekommenderas generellt en längre behandlingstid än vid okomplicerad cystit, men studier över optimal behandlingstid vid UVI hos katt (med eller utan CKD) saknas (14). ISCAID skriver i sina internationella riktlinjer att fyra veckors behandlingstid har föreslagits vid komplicerad cystit men att vetenskapliga belägg saknas och att det är sannolikt att kortare behandlingstid är att föredra i många situationer. Vid komplicerad men ej recidiverande cystit anses en kortare behandlingstid vara rimligare (15). Rekommendationer avseende behandlingstid vid UVI hos katt överstiger rekommenderade behandlingstider på humansidan. På humansidan finns flera systematiska studier som gett stöd för kortare behandlingstider vid UVI (25,26). I Tabell V i bakgrundsdokumentet Cystit och pyelonefrit i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Dosering av antibiotika till hund från 2016 ges en sammanfattning av behandlingsrekommendationer från humansidan. Läkemedelsval ska baseras på odling och resistensbestämning Uppföljning Vid komplicerad cystit rekommenderas uppföljande urinprov med sediment och odling fem till sju dagar efter påbörjad behandling samt sju dagar efter avslutad behandling. Vid positiv odling görs en bedömning om det rör sig om persisterande infektion eller en reinfektion och patienten utreds vidare för möjliga orsaker till behandlingssvikt. Att fortsätta behandling utan vidare utredning rekommenderas inte (15). Resistensbestämning kan inte alltid skilja persisterande infektion från reinfektion då stora variationer kan förekomma inom samma klon av E. coli (23). 36 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

37 Tabell IV VI. Sammanställningar av resultat från analyser av diagnostiska urinprover från katt undersökta vid SVA. Antal isolat anges vid respektive tabell. I tabellerna motsvarar vita rutor det intervall av koncentrationer som testats för varje substans. MIC som är högre än de testade koncentrationerna är angivna som den första koncentrationen över testintervallet. MIC som är mindre än eller lika med den lägsta testade koncentrationen är angivna som den lägsta testade koncentrationen. Vertikalt streck i tabellen visar brytpunkt mellan känsliga och resistenta isolat. Sammanställt av Oskar Nilsson, SVA. Tabell IV. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Escherichia coli (n = 1 383) från urinprov hos katt, andel känsliga isolat. Isolat från Antibiotika Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Andel känsliga isolat (%) 0,12 0,25 0, Ampicillin Enrofloxacin < Gentamicin 99 1 < 1 < 1 < 1 99 Nitrofurantoin < 1 < 1 99,9 Tetracyklin 92 1 < Trimetoprim/sulfa 97 < 1 < 1 < Tabell V. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Staphylococcus felis (n = 116) från urinprov hos katt, andel känsliga isolat. Isolat från mars Antibiotika Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Andel känsliga isolat (%) 0,25 0, Cefalotin Erytromycin a Gentamicin Klindamycin Nitrofurantoin Penicillinastest 83 b Tetracyklin Trimetoprim/sulfa a 101 isolat testade b Avser andel icke penicillinasbildande isolat (96 stycken negativa, 20 stycken positiva) Tabell VI. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Enterococcus faecalis (n = 111) från urinprov hos katt, andel känsliga isolat. Isolat från Antibiotika Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Andel känsliga isolat (%) 0,12 0,25 0, Ampicillin Enrofloxacin Nitrofurantoin Tetracyklin INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

38 Behandling av asymtomatisk bakteriuri vid CKD Riktlinjer för uppföljning av katter med CKD rekommenderar ofta regelbundna kontroller med urinprov och ibland även odling (16 17,23). Signifikansen av asymtomatisk bakteriuri hos dessa katter är oklar (8,17,19). Det råder delade meningar om huruvida en asymtomatisk bakteriuri hos en kroniskt njursjuk katt ska behandlas eller inte. Argument som nämns för behandling är en eventuellt ökad risk för ascenderande infektion med pyelonefrit och försämrad njurfunktion som följd. Argument emot behandling är att det visats vara vanligt med återkommande infektioner även efter behandling, och att det saknas evidens för att asymtomatisk bakteriuri skulle leda till sämre njurfunktion eller överlevnad. Ytterligare argument emot behandling är att asymtomatisk bakteriuri skulle kunna utgöra ett skydd mot infektion orsakad av mer patogena stammar och att antibiotikabehandling kan leda till reinfektion med mer resistenta bakterier (7,17,19 20,23,27). En undersökning visade att de katter som hade fått antibiotika inom de tre senaste månaderna hade ökad risk för att drabbas av multiresistenta E. coli i urinen, jämfört med dem som inte hade fått antibiotika (28). Det råder delade meningar om asymtomatisk bakteriuri hos en kroniskt njursjuk katt ska behandlas eller inte Asymtomatisk bakteriuri förekommer hos % av äldre friska katter och speciellt honkatter är predisponerade (8,27). En studie som följde äldre katter med asymtomatisk bakteriuri under tre års tid påvisade ingen negativ koppling till nedre urinvägssymtom, utveckling av njursjukdom eller försämrad överlevnad. Katterna i denna studie fick ingen behandling (27). En annan undersökning av katter med CKD kunde inte påvisa någon skillnad i njurvärden mellan patienter med och utan bakteriuri (2). I de fall en katt med CKD och asymtomatisk bakteriuri inte behandlas bör uppföljning av kattens status, symtombild och njurfunktion göras. Studier på äldre kvinnor med asymtomatisk UVI har visat att behandling inte leder till förbättrad överlevnad men däremot till ökad risk för att drabbas av UVI med resistenta bakterier. Pyuri är vanligt förekommande hos människor med asymtomatisk bakteriuri. Förekomst och grad av pyuri har inte visats ha prognostiskt värde eller klinisk relevans. Hos människor rekommenderas behandling av asymtomatisk bakteriuri endast hos gravida kvinnor och inför vissa urogenitala kirurgiska ingrepp. Screening för asymtomatisk bakteriuri rekommenderas endast hos de patientgrupper där behandling visats vara av nytta (29). På humansidan finns ett stort antal studier av asymtomatisk bakteriuri. Som exempel kan nämnas att det i en studie inte förelåg någon ökad risk för pyelonefrit hos njurtransplanterade patienter med asymtomatisk bakteriuri som inte fick antibiotika, jämfört med de som fick det (30). År 2016 kom riktlinjer från ISFM för behandling av CKD hos katt. De rekommenderar behandling av UVI hos katt med CKD endast vid följande scenarier (16): nedre urinvägssymtom och/eller systemiska sjukdomstecken aktivt sediment med pyuri plötslig försämring av njurfunktion utan annan känd orsak Pyelonefrit hos katter med CKD Förekomst Pyelonefrit är infektion i renala pelvis och njurparenkymet som vanligen orsakas av en ascenderande infektion från de nedre urinvägarna (12,31). Pyelonefrit kan vara unilateral eller bilateral, akut eller kronisk. Akut pyelonefrit kan leda till akut njurinsufficiens och sepsis, efterföljande CKD eller att en redan kronisk njursjukdom förvärras (12,32). Katter med CKD anses vara predisponerade för att drabbas av pyelonefrit på grund av en ökad förekomst av UVI och ett sämre försvar mot infektion. I studier där katter med CKD obducerats har histopatologiska förändringar förenliga med pyelonefrit påvisats hos 9,5 42 % (13,21,33). Signifikansen av kronisk pyelonefrit och dess eventuella samband med CKD hos katt är inte klarlagd och det saknas systematiska studier av icke-experimentellt inducerad pyelonefrit hos katt (14,31,33). Vid experimentellt inducerad pyelonefrit sågs att E. coli i vissa fall kunde persistera i njuren med efterföljande kroniska förändringar (34). En undersökning på hankatter med experimentellt inducerad cystit och urinkateter visade att infektionen i vissa fall ascenderade och orsakade pyelonefrit (35). Diagnostik Diagnosen pyelonefrit kan vara svår att ställa och tydliga riktlinjer för hur diagnosen bekräftas eller avskrivs saknas. Diagnosen ställs genom en sammanvägning av anamnes, kliniska sjukdomstecken, blodprov, urinprov med kvantitativ odling samt bilddiagnostik (31 32,36 38). Kliniska sjukdomstecken Systemiska kliniska sjukdomstecken som kan tala för en övre urinvägsinfektion är exempelvis akut försämrat allmäntillstånd, nedsatt aptit, buksmärta med ömhet vid palpation över njurregion, polyuri/polydipsi, dehydrering och feber. Katter med pyelonefrit kan ha ett eller flera av ovan nämnda sjukdomstecken. Nedre urinvägssymtom såsom pollakiuri och stranguri kan förekomma samtidigt. Vid kronisk pyelonefrit är kliniska sjukdomstecken mer otydliga och kan manifestera sig såsom nedsatt aptit och viktnedgång (12,18 19,31 32,37,39). Blodprov Avvikelser som kan förekomma vid pyelonefrit och därmed stärka misstanken är exempelvis leukocytos med neutrofili och vänsterförskjutning samt azotemi (18 19,31 32,39). 38 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

39 Urinprov Vid misstanke om pyelonefrit ska odling med resistensbestämning alltid utföras. Odlingen bör vara kvantitativ och provet bör tas med cystocentes alternativt pyelocentes. Positiv odling i prov taget via pyelocentes har angetts som gold standard för diagnos av pyelonefrit (17,37 39). Det anges att en negativ odling inte utesluter pyelonefrit (12,27,32). Ultraljud/bilddiagnostik Dilatation av njurbäcken på ultraljud kan tala för pyelonefrit (36,40). Studier har visat att njurbäckendilatation ska tolkas med stor försiktighet då det förekommer även hos friska katter och vid flera olika sjukdomstillstånd utöver pyelonefrit, såsom akut och kronisk icke-infektiös njursjukdom samt vid obstruktion av uretär (36 37). Övriga ultraljudsmässiga förändringar som kan ses vid pyelonefrit men även vid andra tillstånd är renomegali, perirenal effusion, hyperekoisk cortex och dilatation av proximala uretären (32,41). Behandling av pyelonefrit Behandlingen består av antibiotika, korrektion av eventuella predisponerande faktorer samt understödjande behandling i form av vätsketerapi och smärtlindring med mera. Potentiellt nefrotoxiska substanser såsom NSAID bör generellt inte användas vid pyelonefrit (31 32). Akut pyelonefrit är ett potentiellt livshotande tillstånd och det rekommenderas att antibiotikabehandling påbörjas i väntan på svar från odling och resistensbestämning (32). Läkemedelsval och dosering Val av antibiotika baseras på odling och resistensbestämning. Vid pyelonefrit ska resistensbestämningen baseras på brytpunkter för serumkoncentrationer och inte urinkoncentrationer (till skillnad från vad som gäller vid nedre urinvägs infektion). Det rekommenderas att antibiotika som koncentreras väl i urin och njurvävnad används, vilket inkluderar betalaktamer, trimetoprim-sulfa och fluorokinoloner. Internationellt rekommenderas ofta fluorokinoloner som förstahandsval, men Jordbruksverkets föreskrift 2017:17 (D9) begränsar möjligheten att använda läkemedel ur denna substansgrupp som första behandlingsalternativ. Vid dosering av enrofloxacin hos katt är det viktigt att inte överstiga dosen 5 mg/kg dagligen för att minska risken för retinotoxicitet. I Guidelines for antimicrobial use in dogs and cats (42) anges trimetoprim-sulfa eller amoxicillin/klavulansyra som förstahandsval medan flera andra källor inte tar upp amoxicillin/klavulansyra som ett alternativ. Ovan nämnda bok anger också tredje generationens cefalosporiner som ett alternativ (12,15,31 32). Behandlingstid Studier över optimal behandlingstid vid pyelonefrit hos katt saknas och därmed saknas evidensbaserade behandlingsprotokoll (14). I internationella och nationella riktlinjer, veterinärmedicinska böcker och veterinärmedicinska översiktsartiklar varierar den rekommenderade behandlingstiden från två till fyra veckor efter hemgång från klinik till minst fyra till sex veckors behandling (12,15,31 32). I bakgrundsdokumentet Cystit och pyelonefrit i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Dosering av antibiotika till hund från 2016, ges i Tabell IV en överblick av rekommenderade behandlingstider för hund vilka är de samma som rekommenderas för katt. I samma bakgrundsdokument ses i Tabell V hur rekommenderade behandlingstider vid pyelonefrit hos människor är avsevärt kortare. Det är svårt att veta hur väl humana behandlingsresultat går att extrapolera till katt då det exempelvis kan röra sig om olika populationer som drabbas av pyelonefrit avseende ålder och förekomst av strukturella förändringar i njurarna. Det rekommenderas att antibiotika som koncentreras väl i urin och njurvävnad används Uppföljning Uppföljning avseende kattens kliniska sjukdomsbild och njurfunktion sker inledningsvis kontinuerligt tills stabilisering uppnåtts och sedan regelbundet vid återbesök. Urinprov med sediment och odling bör tas efter fem till sju dagars behandling samt sju dagar efter avslutad behandling. Viss litteratur rekommenderar även odling innan behandlingen avslutas samt en månad efter avslutad behandling (12,15). Prognos Nedsatta försvarsmekanismer mot infektion i urinvägarna hos patienten anses vara en viktig del av patogenesen vid pyelonefrit. Tillräckliga försvarsmekanismer hos patienten är nödvändiga för att behandlingsresultatet ska bli lyckat samt för att återfall inte ska ske (19). Återfall har visats kunna ske även när en katt behandlades med lång antibiotikakur (åtta veckor) enligt resistensbestämning (38). Antibiotikabehandling vid livslånga, kroniska eller ständigt recidiverande problem är inte i enlighet med god veterinärmedicinsk sed enligt Sveriges Veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattsjukvård från 2009 (43). Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

40 Farmakokinetiska simuleringar av läkemedelsomsättning Populationsfarmakokinetisk simulering är en statistisk modell för att studera och analysera sannolika utfall av läkemedelsomsättning, det vill säga simulera tidsförloppet av den antimikrobiella koncentrationen i blodet/plasman. Simuleringen beskriver populationen med hänsyn till den biologiska variationen i läkemedelsomsättningen för det aktuella läkemedlet. Resultatet blir ett antal möjliga utfall som lägger grunden till ett bra beslut för populationen. Däremot innebär det inte per automatik en optimering för den enskilda individen då man oftast inte har farmakokinetiska data för varje individ. Simulering av amoxicillin till katt Utifrån resistensundersökningar genomförda vid SVA, har vid simuleringarna nedan 4 mg/l valts som målkoncentration. Denna koncentration är lägre än brytpunkten för resistens på 8 mg/l. Anledningen till detta är att det vanligaste agens är E. coli (74 %, Tabell II) och cirka 84 % av dessa är känsliga för ampicillin i koncentrationen 4 mg/l (Tabell IV). (Ampicillin och amoxicillin hör till gruppen aminopencilliner och känslighetsmönstret är likartat.) Att öka målkoncentrationen till 8 mg/l skulle kräva en avsevärt högre dosering, men endast inkludera ytterligare cirka 1 % av isolaten (Tabell IV). En simulering över 24 timmar, inkluderande 50 katter, baserad på den godkända doseringen (10 mg/kg 2 gånger dagligen) samt kinetisk information hämtad från produktresumén för amoxicillin till katt och från litteraturen (44,45), visade att de flesta katter ligger över ovan nämnda målkoncentration i cirka 3 4 timmar (Figur 1). Dosering var 12:e timme bedöms utifrån dessa resultat vara otillräckligt vid pyelonefrit, men tillräckligt för katter med cystit (om problem med att koncentrera urinen inte föreligger). Ytterligare en simulering genomförd enligt samma modell som ovan, men med en högre dosering (15 mg/kg 3 gånger dagligen), visade att blodkoncentrationen för de flesta katter då hamnar över målkoncentrationen 4 mg/ml i cirka 4 5 timmar (Figur 2). Exponeringstiden blir vid detta doseringsalternativ därmed tillräcklig för att framgångsrikt kunna behandla E. coli utan förvärvad resistens (MIC 4 mg/l). Simuleringen tyder på att tillfredsställande effekt skulle kunna förväntas även vid behandling av E. coli med MIC 8 mg/l. Figur 1. Simulering av tidsförloppet för koncentration av amoxicillin i blodet för 50 katter under ett dygn efter oral administrering av 10 mg/kg 2 gånger dag ligen. Den svarta linjen representerar MIC 4 mg/l. Amoxicillin plasmakoncentration (mg/l) MIC 4 mg/l Tid (h) Figur 2. Simulering av tidsförloppet för koncentration av amoxicillin i blodet för 50 katter under ett dygn efter oral administrering av 15 mg/kg 3 gånger dagligen. Den svarta linjen representerar MIC 4 mg/l. Amoxicillin plasmakoncentration (mg/l) Amoxicillin 15 mg/kg 3 MIC 4 mg/l Tid (h) Samtliga veterinära behandlingsrekommendationer finns på lv.se/veterinara-behandlingsrekommendationer 40 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

41 För att få en uppfattning om hur nedsatt njurfunktion påverkar koncentrationen av amoxicillin i blodet har ytterligare simuleringar utförts för en beräknad genomsnittlig koncentrationsprofil över dygnet, vid en dosering om 15 mg/ kg 3 gånger dagligen i 5 dagar. I den första simuleringen är ut gångspunkten normal/bra njurfunktion och i den andra nedsatt clearance med 50 % av normal funktion kvar. I den tredje simuleringen är utgångspunkten att clearance endast är 10 % av normal funktion (Figur 3). Figur 3. Simuleringar av tidsförloppet för koncentration av amoxicillin i blodet, vid en beräknad genomsnittlig koncen trationsprofil vid en oral dosering om 15 mg/kg 3 gånger dagligen i 5 dagar: a) vid normal njurfunktion, b) vid nedsatt njurfunktion med 50 % funktion kvar av clearance och c) vid nedsatt njurfunktion med 10 % funktion kvar av clearance. a) Clearance: 0,35 l/kg/h (medelvärde) 15 mg Amoxicillin per kg 3 b) Nedsatt clearance: 50 % kvar av typvärdet på 0,35 l/kg/h 15 mg Amoxicillin per kg 3 Amoxicillin plasmakoncentration (mg/l) Tid (h) Amoxicillin plasmakoncentration (mg/l) Tid (h) c) Nedsatt clearance: 10 % kvar av typvärdet på 0,35 l/kg/h 15 mg Amoxicillin per kg 3 Amoxicillin plasmakoncentration (mg/l) Tid (h) Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

42 Simulering av cefalexin till katt I Figur 4 presenteras resultatet av en simulering av tidsförloppet för total koncentration av cefalexin i blodet för 50 katter efter två administreringar (12 timmars intervall) av rekommenderad dos (15 mg/kg) peroralt. Simuleringen utgår från en variation i distributionsvolym på 9 %, clearance 14 % och bio tillgänglighet 10 % (46 49). Proteinbindningen hos katt är okänd och har därmed inte kunnat beaktas i simuleringen (hos hund 20 %). Simuleringen visar att målkoncentrationen 4 mg/l överstigs under minst 4 timmar. Det betyder att dosering 2 gånger dagligen är tillräckligt för att uppnå terapeutiska koncentrationer vid infektion med E. coli utan förvärvad resistens under cirka 33 % av doseringsintervallet. Detta ligger inom det intervall som rekommenderas i litteraturen (30 50 %). För att uppnå terapeutiska koncentrationer vid MIC 8 mg/l krävs dosering 3 gånger dagligen (Figur 4 och 5b). Dosreducering för katter med nedsatt clearance kan göras, men högre doser verkar tolereras väl (50). Figur 5 visar simuleringar för en beräknad genomsnittlig koncentrationsprofil över dygnet vid en dosering om 15 mg/kg 2 gånger dagligen i 5 dagar (graferna till vänster) och vid en dosering om 15 mg/kg 3 gånger dagligen i 5 dagar (graferna till höger). De översta graferna visar den beräknade koncentrationsprofilen vid normal njurfunktion, de mellersta vid ett försämrat clearance med 50 % och de nedersta då njurfunktionen försämrats så att endast 10 % av clearance kvarstår (observera de olika skalorna på Y-axeln för dosering 2 respektive 3 gånger per dag). Svart linje representerar MIC 4 mg/l (Figur 5). Höga doser verkar tolereras bra. I ett försök där man gav friska katter doser om 25, 30, 50 och 75 mg/kg 2 gånger dagligen under 3 veckor sågs endast biverkningar för den högsta dosen. I denna grupp noterades salivering, kräkningar och diarré efter en veckas behandling (50). I simuleringarna som redovisas i Figur 5 kom endast den katt som fick 15 mg/kg 3 gånger dagligen och hade 10 % av clearance kvar upp i liknande koncentrationsnivåer som då katterna ovan fick biverkningar (Figur 5f). Figur 4. Simulering av tidsförloppet för koncentration av cefalexin i blodet för 50 katter under ett dygn efter oral administrering av 15 mg/kg 2 gånger dagligen. Den övre röda linjen representerar MIC 8 mg/l och den nedre gröna linjen representerar MIC 4 mg/l Cefalexin plasmakoncentration (mg/l) MIC 8 mg/l MIC 4 mg/l Tid (h) 42 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

43 Figur 5. Simuleringar utifrån en beräknad genomsnittlig koncentrationsprofil av cefalexin vid dosering 15 mg/kg 2 gånger dagligen i 5 dagar i graferna till vänster (a, c & e) och vid dosering 15 mg/kg 3 gånger dagligen i 5 dagar i graferna till höger (b, d & f). a & b) normal njurfunktion c & d) nedsatt clearance med 50 % funktion e & f) nedsatt clearance med 10 % funktion Observera olika skalor på Y-axeln för dosering 2 respektive 3 gånger dagligen. Svart linje representerar MIC 4 mg/l. a) Clearance: 0,14 l/kg/h (medelvärde) Cefalexin 15 mg per kg 2 b) Clearance: 0,14 l/kg/h (medelvärde) Cefalexin 15 mg per kg 3 Cefalexin plasmakoncentration (mg/l) Cefalexin plasmakoncentration (mg/l) Tid (h) Tid (h) c) Nedsatt clearance: 50 % kvar av typvärdet på 0,14 l/kg/h Cefalexin 15 mg per kg 2 d) Nedsatt clearance: 50 % kvar av typvärdet 0,14 l/kg/h Cefalexin 15 mg per kg 3 Cefalexin plasmakoncentration (mg/l) Cefalexin plasmakoncentration (mg/l) Tid (h) Tid (h) e) Nedsatt clearance: 10 % kvar av typvärdet på 0,14 l/kg/h Cefalexin 15 mg per kg 2 f) Nedsatt clearance: 10 % kvar av typvärdet 0,14 l/kg/h Cefalexin 15 mg per kg 3 Cefalexin plasmakoncentration (mg/l) Cefalexin plasmakoncentration (mg/l) Tid (h) Tid (h) INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

44 Referenser 1. Dorsch R, Remer C, Sauter-Louis C, et al. Feline lower urinary tract disease in a German cat population. A retrospective analysis of demographic data, causes and clinical signs. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 2014;42(4): Bailiff NL, Westropp JL, Nelson RW, et al. Evaluation of urine specific gravity and urine sediment as risk factors for urinary tract infections in cats. Vet Clin Pathol. 2008;37(3): Lund HS, Krontveit RI, Halvorsen I, et al. Evaluation of urinalyses from untreated adult cats with lower urinary tract disease and healthy control cats: predictive abilities and clinical relevance. J Feline Med Surg. 2013;15(12): Saevik BK, Trangerud C, Ottesen N, et al. Causes of lower urinary tract disease in Norwegian cats. J Feline Med Surg. 2011;13(6): Gerber B, Boretti FS, Kley S, et al. Evaluation of clinical signs and causes of lower urinary tract disease in European cats. J Small Anim Pract. 2005;46(12): van Duijkeren E, van Laar P, Houwers DJ. Cystocentesis is essential for reliable diagnosis of urinary tract infections in cats. Tijdschr Diergeneeskd. 2004;129(12): Passmore CA, Sherington J, Stegemann MR. Efficacy and safety of cefovecin for the treatment of urinary tract infections in cats. J Small Anim Pract. 2008;49(6): Litster A, Moss S, Platell J, et al. Occult bacterial lower urinary tract infections in cats-urinalysis and culture findings. Vet Microbiol. 2009;136(1-2): Puchot ML, Cook AK, Pohlit C. Subclinical bacteriuria in cats: prevalence, findings on contemporaneous urinalyses and clinical risk factors. J Feline Med Surg : X doi: / X [Epub ahead of print]. 10. Dorsch R, von Vopelius-Feldt C, Wolf G, et al. Feline urinary tract pathogens: prevalence of bacterial species and antimicrobial resistance over a 10-year period. Vet Rec. 2015;176(8): Martinez-Ruzafa I, Kruger JM, Miller R, et al. Clinical features and risk factors for development of urinary tract infections in cats. J Feline Med Surg. 2012;14(10): Olin SJ, Bartges JW. Urinary tract infections: treatment/comparative therapeutics. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2015;45(4): King JN, Tasker S, Gunn-Moore DA, et al, Group BS. Prognostic factors in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2007;21(5): Jessen LR, Sorensen TM, Bjornvad CR, et al. Effect of antibiotic treatment in canine and feline urinary tract infections: a systematic review. Vet J. 2015;203(3): Weese JS, Blondeau JM, Boothe D, et al. Antimicrobial use guidelines for treatment of urinary tract disease in dogs and cats: antimicrobial guidelines working group of the international society for companion animal infectious diseases. Vet Med Int. 2011;2011: doi: /2011/ Epub 2011 Jun Sparkes AH, Caney S, Chalhoub S, et al. ISFM Consensus Guidelines on the Diagnosis and Management of Feline Chronic Kidney Disease. J Feline Med Surg. 2016;18(3): White JD, Stevenson M, Malik R, et al. Urinary tract infections in cats with chronic kidney disease. J Feline Med Surg. 2013;15(6): Bartges JW. Diagnosis of urinary tract infections. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2004;34(4): Smee N, Loyd K, Grauer G. UTIs in small animal patients: part 1: etiology and pathogenesis. J Am Anim Hosp Assoc. 2013;49(1): Chakrabarti S, Syme HM, Elliott J. Clinicopathological variables predicting progression of azotemia in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2012;26(2): DiBartola SP, Rutgers HC, Zack PM, et al. Clinicopathologic findings associated with chronic renal disease in cats: 74 cases ( ). J Am Vet Med Assoc. 1987;190(9): Mayer-Roenne B, Goldstein RE, Erb HN. Urinary tract infections in cats with hyperthyroidism, diabetes mellitus and chronic kidney disease. J Feline Med Surg. 2007;9(2): Freitag T, Squires RA, Schmid J, et al. Antibiotic sensitivity profiles do not reliably distinguish relapsing or persisting infections from reinfections in cats with chronic renal failure and multiple diagnoses of Escherichia coli urinary tract infection. J Vet Intern Med. 2006;20(2): Lees GE, Simpson RB, Green RA. Results of analyses and bacterial cultures of urine specimens obtained from clinically normal cats by three methods. J Am Vet Med Assoc. 1984;184(4): Bjerrum L, Gahrn-Hansen B, Grinsted P. Pivmecillinam versus sulfamethizole for short-term treatment of uncomplicated acute cystitis in general practice: a randomized controlled trial. Scand J Prim Health Care. 2009;27(1): Ferry SA, Holm SE, Stenlund H, et al. Clinical and bacteriological outcome of different doses and duration of pivmecillinam compared with placebo therapy of uncomplicated lower urinary tract infection in women: the LUTIW project. Scand J Prim Health Care. 2007;25(1): White JD, Cave NJ, Grinberg A, et al. Subclinical Bacteriuria in Older Cats and its Association with Survival. J Vet Intern Med. 2016;30(6): Hernandez J, Bota D, Farbos M, et al. Risk factors for urinary tract infection with multiple drug-resistant Escherichia coli in cats. J Feline Med Surg. 2014;16(2): Nicolle LE. Asymptomatic bacteriuria: review and discussion of the IDSA guidelines. Int J Antimicrob Agents. 2006;28 Suppl 1:S Origuen J, Lopez-Medrano F, Fernandez-Ruiz M, et al. Should asymptomatic bacteriuria be systematically treated in kidney transplant recipients? Results from a randomized controlled trial. Am J Transplant. 2016;16(10): Finco DR, Barsanti JA. Bacterial pyelonephritis. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1980;9(4): Balakrishnan A, Drobatz KJ. Management of urinary tract emergencies in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2013;43(4): Reynolds BS, Lefebvre HP. Feline CKD: Pathophysiology and risk factors what do we know? J Feline Med Surg. 2013;15 Suppl 1: Kelly DF, Lucke VM, McCullagh KG. Experimental pyelone phri - tis in the cat. 1. Gross and histological changes. J Comp Pathol. 1979;89(1): Barsanti JA, Shotts EB, Crowell WA, et al. Effect of therapy on susceptibility to urinary tract infection in male cats with indwelling urethral catheters. J Vet Intern Med. 1992;6(2): D Anjou MA, Bedard A, Dunn ME. Clinical significance of renal pelvic dilatation on ultrasound in dogs and cats. Vet Radiol Ultrasound. 2011;52(1): Quimby JM, Dowers K, Herndon AK, et al. Renal pelvic and ureteral ultrasonographic characteristics of cats with chronic kidney disease in comparison with normal cats, and cats with pyelonephritis or ureteral obstruction. J Feline Med Surg. 2016;19(8): Thoresen SI, Bredal WP, Sande RD. Diagnosis, treatment, and longterm follow-up of bilateral, upper urinary tract infection (UTI) in a cat. J Feline Med Surg. 2002;4(4): Gould EN, Cohen TA, Trivedi SR, et al. Emphysematous pyelonephritis in a domestic shorthair cat. J Feline Med Surg. 2016;18(4): Ross L. Acute kidney injury in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2011;41(1): Debruyn K, Haers H, Combes A, et al. Ultrasonography of the feline kidney: Technique, anatomy and changes associated with disease. J Feline Med Surg. 2012;14(11): Guardabassi L, Houser GA, Frank LA, Papich MG. Guidelines for antimicrobial use in dogs and cats. I: Guardabassi L, Jensen LB, Kruse H, redaktörer. Antimicrobial use in animals. Oxford: Blackwell Publishing Ltd.; s Bergvall K GC, Ingman J, Ingvast-Larsson C, et al. Sveriges veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattsjukvård Vree TB, Dammers E, van Duuren E. Variable absorption of clavulanic acid after an oral dose of 25 mg/kg of clavubactin and synulox in healthy cats. Scientific World Journal. 2002;(2): Chicoine AL, Cox WR, Weich EI, et al. Pharmacokinetics of a novel amoxicillin paste formulation in cats. J Vet Pharmacol Ther. 2007;(30): Thornton JR, Martin PJ. Pharmacokinetics of cephalexin in cats after oral administration of the antibiotic in tablet and paste preparations. Aust Vet J. 1997;(75): Wackowiez G, Richard J, Fabreguettes G. Pharmacokinetics of cefalexin in plasma and urine after single intravenous and oral (tablets) administration in cats. J Vet Pharmacol Ther. 1997;(20):(Suppl. 1), Silley P, Rudd AP, Symington WM, et al. Pharmacokinetics of cephalexin in dogs and cats after oral, subcutaneous and intramuscular administration. Vet Rec. 1988;(122): Albarellos GA, Montoya L, Quaine PC, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of a long-acting formulation of cephalexin after intramuscular administration to cats. Res Vet Sci. 2011;(91): Kietzman M, Nolte A, Strothmann-Luerssen A, et al. Tolerance and pharmacokinetics of cephalexin in cats after oral administration. J Small Anim Pract. 1992;33(11): INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

45 BIVERKNINGSBLANKETTER INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

46 BIVERKNINGSBLANKETTER INFORMATIONSBLAD OM PATIENTSÄKERHET FÖR MEDICINTEKNISKA PRODUKTER 46 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:2017

47 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET SUPPLEMENT:

48 B aa Tidigare nummer 4: : 2017 Tema: Läkemedelsbehandling för glukoskontroll vid typ 2-diabetes behandlingsrekommendation Monografier: Cosentyx (sekukinumab) Fosfomycin Infectopharm (fosfomycin) Natpar (parathormon, rhpth 1-84)) OCALIVA (obeticholsyra) Otezla (apremilast) Tema: Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer behandlingsrekommendation Monografier: Cosentyx (sekukinumab) Information från Läkemedelsverket 2017;28(4) Information från Läkemedelsverket 2017;28(1) 3: : 2016 Tema: Läkemedelsbehandling av långvarig smärta hos barn och vuxna behandlingsrekommendation Monografier: Belkyra (deoxicholsyra) Opdivo (nivolumab) Pexion (impeitoin) Wakix (pitolisant) Tema: Läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna Monografier: Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK (oktenidindihydroklorid/fenoxietanol) Zavicefta (ceftazidim/avibaktam) Information från Läkemedelsverket 2017;28(3) Information från Läkemedelsverket 2016;27(6) 2: 2017 Supplement: 2016 Tema: Säkrare ordination och läkemedelshantering till barn kunskapsdokument Tema: Dosering av antibiotika till hund Monografier: Cinqaero (reslizumab) Humira (adalimumab) Sialanar (glykopyrroniumbromid) Alprolix (eftrenonakog alfa) Idelvion (albutrepenonakog alfa) Information från Läkemedelsverket 2017;28(2) Information från Läkemedelsverket 2016;27(supplement) approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue direct efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informa inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical dev narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisa transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialo directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopat information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcoti Foto: Shutterstock Foto: Mostphotos Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0) Fax +46 (0) Internet: