Vaccinets väg från produktion till konsument Vad innehåller vaccinet?

Transkript

1 INSTITUTET FÖR HÄLSA OCH VÄLFÄRD (THL) Vaccinets väg från produktion till konsument Vad innehåller vaccinet? Rose-Marie Ölander Gästande forskare THL / Vaccinavdelningen Institutet för Hälsa och Välfärd 1

2 Vad är ett vaccin? Biologiskt medicinskt preparat som innehåller den sjukdomsalstrande mikroben eller delar av den. Vaccinstrategin: efterlikna en immunreaktion mot en patogen genom att administrera ett liknande men ofarligt antigen. vaccinet: väcker cellerna som deltar i immunförsvaret ger skydd mot infektionssjukdomen Institutet för Hälsa och Välfärd 2

3 Vägen från idé till färdigt vaccin 1. Grundforskning kring sjukdomen, sjukdomsalstrande mikroben och immunförsvaret - bedrivs i universitet, forskningsinstitut och medicinska företag. Epidemiologiska studier behövs för att dokumentera hur vanlig och hur farlig den sjukdomsalstrande organismen är organismens sjukdomsalstrande egenskaperna på molekylär nivå måste identifiera för att kunna konstruera vaccinkandidater. Kan ta 10-tals år innan en lämplig vaccinkandidat har sållat ut Institutet för Hälsa och Välfärd 3

4 Vägen från idé till färdigt vaccin 2. Produktutveckling Produktionsteknologi Produktion av mikroben, reningsmetoder o.s.v. Pre-kliniska försök i djur och cellkulturer Kliniska prövningar (effekt och säkerhet) Fas 1: liten grupp av fullvuxna friska människor Fas 2: mindre grupper av människor av olika åldrar Fas 3: tusentals människor Fas 4: uppföljning av vaccinet efter licensiering Kan ta 5 10 år Institutet för Hälsa och Välfärd 4

5 Vaccinkandidater Institutet för Hälsa och Välfärd 5

6 Vägen från idé till färdigt vaccin 3. Ansökan om försäljningstillstånd Europeiska läkemedelsverket (EMA) evaluerar all dokumentation gällande produktionsmetoder, farmaceutiska och kliniska egenskaper ( påvisad skyddseffekt och säker). Kan ta 1-2 år innan försäljningstillståndet ges. 4. Produktion i stor skala - producentet måste ha lokaliteter och produktionsmetoder som är godkända av läkemedelsmyndigheter (sk. GMP sertificat) 5. Kvalitetskontroll Alla vaccinsatser som säljs i Europa granskas av ett officiellt europeiskt medicinskt kontrolllaboratorion före de frisläpps Institutet för Hälsa och Välfärd 6

7 EU invest 30 million to boost vaccine research On 1 October 2011 the collaborative research programme Advanced Immunization Technologie - will start in order to accelerate the development of novel and powerful immunization technologies for the next generation of human vaccines. Scientists from 42 research partners in 13 countries will collaborate in this new programme Institutet för Hälsa och Välfärd 7

8 Hur produceras vaccinet? Institutet för Hälsa och Välfärd 8

9 Vaccinproduktion 1928 Difterivaccin Connaught, Canada Institutet för Hälsa och Välfärd 9

10 Dagens produktionsutrymmen Institutet för Hälsa och Välfärd 10

11 Institutet för Hälsa och Välfärd 11

12 Vad innehåller vaccinet? Institutet för Hälsa och Välfärd 12

13 Vaccinets sammansättning A. Det verksamma ämnet eller immunogenen som ger skyddet kommer från sjukdomsastraren B. Tillsatsämnen tillsätts vid formulering av vaccinet - stabilisatorer, förstärkningsämnen, konserveringsmedel C. Restämnen från produktionen - är vanligtvis inte mätbara eller förekommer som spårämnen i nanogram, pikogram klass (1/ / g) Institutet för Hälsa och Välfärd 13

14 Kikhostevaccin Immunogener Poliovaccin Bakteriens längs ca. 1 µm Virusets diameter nm RMÖ x förstoring, EM Institutet för Hälsa CDC/Dr. och Välfärd Fred Murphy, Sylvia Whitfield Creation Date:

15 Rotavirusvaccin Institutet för Hälsa och Välfärd 15

16 Verksamma ämnet Försvagade levande mikrober + utmärkt immunogen, framför allt den cellförmedlade (påminner om naturlig infektion) + lånvarig immunitet instabila vacciner (virulensförändringar) sprider sig i omgivningen uppbevaringen svår MPR, BCG, Oral polio, Rota Inaktiverade (avdödade) mikrober + lätta att producera + stabila vacciner, + förorsakar inte infektion, risken minimerad svagare immunogen (flerar vaccindoser behövs ) Den sellförmedlade immuniteten kan vra Hepatit A, Polio (IPV), pertussisvaccinet (helcell) Institutet för Hälsa och Välfärd 16

17 Verksamma ämnet Renade antigen från mikrober + spesifika vacciner (bara några antigen) mindre biverkningar svagare immunogener, fordrar ofta bärarproteiner eller adjuvans Acellulärt pertussis (tre proteiner), Tetanus (toksoidi), Hepatit B (ytproteiner), HPV (renade proteiner) Institutet för Hälsa och Välfärd 17

18 Tillsatser Behövs för en bra sammansättning och användbarhet, bra effekt och lång hållbarhet. Vatten eller fysiologisk saltlösning Emulgatorer (polysorbat), stabilisatorer (glyserol, sorbitol, gelatin) konserveringsmedel (tiomersal), ph indikatorer (fenolröd) Adjuvanser (förstärkningsmedel). Se vaccinets produktresumé : Institutet för Hälsa och Välfärd 18

19 Adjuvans (Förstärkningsämne) Ett adjuvans är en substans som används i vaccin för att stimulera immunsvaret mot ett antigen utan att själv ha några antigena egenskaper. Adjuvans ökar eller förlänger immunsvaret mot ett antigen när det introduceras i kroppen hos ett djur eller en människa och används i de flesta moderna vacciner. Ordet adjuvans härstammar från det latinska ordet adjuvare som betyder hjälp eller hjälpare Institutet för Hälsa och Välfärd 19

20 Adjuvans Aluminiumsalter aluminiumhydroksid och aluminiumfosfat Bärarproteiner Difteri- ja tetanustoksoider Aluminiumsalt + MPL (monoforforyllipid A): AS04 Virosomer Vatten-olje emulsion AS03 (Pandemrix) MF59 (inte i vacciner som används i Finland) + många fler under utveckling Institutet för Hälsa och Välfärd 20

21 Restämnen från produktionen Hundratals biologiska och kemikaliska ämnen behövs under produktionsprosessen. Alla ämnen som används i produktionen och i den slutliga vaccin formuleringen är godkända för läkemedelsproduktion (s.k. Farmakopeaprodukter). Antibiotika; neomysin, gentamisin, streptomysin Proteiner från hönsägg eller kycklingembryoceller Kalvserum Formaldehyd, glutaraldehyd, tiomersal polysorbat Mycket små mängder µ-, nano-, piko-grammaa Vaccinets produktresumé : Institutet för Hälsa och Välfärd 21

22 Vaccinera eller låta bli? Risken att insjukna Biverkningar Sjukdomens svårighetsgrad Pris Skyddseffekten en för -individen -samhället Sparade liv och sjukhuskostnader Institutet för Hälsa och Välfärd 22

23 Trevlig Höst Kom ihåg att ta och ge influensavaccin! Institutet för Hälsa och Välfärd 23

24 Rokotteet, jotka eivät sisällä tehosteita Eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävät: BCG-, MPR- ja rotavirusrokotteet Vesirokko, Varilrix, ja keltakuumerokote, Stamaril Lavantautirokotteista, Vivotif p.o. Ns. inaktivoidut rokotteet: Poliorokote, Imovax polio Kaikki kausi-influenssarokotteet Pneumokokkipolysakkaridirokote, Pneumovax Japaninaivotulehdusrokotteista Japanese Encephalitis Vaccine-GCC eli JEV-GCC Kolerarokote, Dukoral p.o., lavantautirokotteista Typherix ja vesikauhurokotteet Meningokokkipolysakkaridirokote, Mencevax ACWY Institutet för Hälsa och Välfärd 24

25 Rokotteet, jotka sisältävät alumiinisuoloja + toksoidin tai muun kantajaproteiinin Uudet yhdistelmärokotteet: Ns. viitosrokote, DTaP-IPV-Hib: Pentavac ja Infanrixpolio+Hib Ns. kuutosrokote, DTaP-IPV-Hib+HBV, Infanrix Hexa Pneumokokkikonjugaattirokotteet: Prevenar ja Synflorix Hib rokotteessa, Hiberix, ei alumiinisuolaa, liitetty pelkkään tetanustoksoidiin Meningokokkikonjugaattirokotteet: Neisvac-C ja Menveo Institutet för Hälsa och Välfärd 25

26 Rokotteet, jotka sisältävät alumiinisuoloja tehosteaineena Kurkkumätä- (D), jäykkäkouristus- (T), hinkuyskäja polio- komponentteja sisältävät rokotteet Ns. nelosrokote, DTaP-IPV, (Tetravac ja Infanrix-Polio dtap- (Boostrix) ja dt-rokotteet (ditebooster) Hepatiitti A (näistä Havrix, ei Epaxal) Hepatiitti B ja hepatiitti A ja B yhdistelmärokotteet Puutiaisaivotulehdus eli TBE-rokotteet HPV-rokotteista Gardasil Japaninaivotulehdusrokotteista Ixiaro Institutet för Hälsa och Välfärd 26

27 Rokotteet, joissa jokin muu tehosteaine Hepatiitti A rokotteista Epaxalissa on influenssaviruksen virosomeja HPV-rokotteista Cervarixissa on ASO4-adjuvantti: alumiini + MPL yhdistelmä Pandemiarokote (Pandemrix) ASO3-adjuvantti on ns. öljy-vesi -pohjainen tehosteaine, joka koostuu Skvaleenista: liittyy steroidi-kolesterolisynteesiin ja on solukalvojen luonnollinen komponentti DL-alfa-tokoferolista (synteettinen E-vitamiini) Polysorbaatti 80:sta (jauhonparanne) Institutet för Hälsa och Välfärd 27

28 Taustatietoa alumiinista Alumiini on maapallon kolmanneksi yleisin alkuaine maapallolla Sitä on vedessä, maassa ja ilmassa Sitä on ruoassa ja hygieniatuotteissa Äidinmaidossa 40 g/l ja äidinmaidonkorvikkeessa 255 g/l. Saamme elimistöömme päivittäin n mg alumiinia pääasiassa ruoan mukana Institutet för Hälsa och Välfärd 28

29 Taustatietoa alumiinista Syödystä alumiinista osa on kiinnittynyt fosforiin eikä ole imeytyvässä muodossa. > 99 % kulkee kiinnittymättömänä suolistossa. Erittyy pääasiassa suoliston kautta, varastoituu luustoon. Koko eliniän aikana tapahtuu kumuloitumista. Kumuloitumispelko heräsi, kun Aikaisemmin dialyysipotilaille saatiin korkeita alumiinipitoisuuksia (hanavesi) dialyysi dementia, neurologiset oireet, neurotoksisuus Institutet för Hälsa och Välfärd 29

30 Alumiinisuolat - tuttuja, turvallisia ja käytetyimpiä Määritelty ruoan mukana tuleva ns. turvallinen alumiinialtistustaso on 2 mg/kg/pv. Suomessa markkinoilla olevissa alumiiniadjuvantillisissa rokotteissa alumiinia on yleensä 0,5 mg / annos -> ei nosta sanottavasti seerumin Al-tasoa eikä ns. kuormita elimistöä % injektoidusta alumiinista eritetään pois 24 tunnissa, 86 % 13 päivässä ja sitten erittyminen hidastuu. Rokotteissa alumiinisuoloja on käytetty luvulta asti Institutet för Hälsa och Välfärd 30

31 Alumiinitehosteen vaikutusmekanismit Inflammaatio injektiopaikassa Houkuttelee oikeanlaisia soluja paikalle Pitää antigeenin pistosalueella Edistää antigeenin sisäänottoa oikeisiin soluihin antigeenin prosessointi ja esittely T-soluille antigeenin sisäänotto B-soluun B- ja T-solujen yhteisvaikutus johtaa vastaainetuotantoon Institutet för Hälsa och Välfärd 31

32 Mitä haittoja alumiiniadjuvantista voi ilmetä? Paikalliset reaktiot Viivästynyt yliherkkyysreaktio on harvinainen, ei ole IgE-välitteinen, ei lisää riskiä saada anafylaksiaa Patti pistosalueella, voi kestää useita kuukausiakin Yleensä tällöin on kyse siitä, että rokotetta on päässyt ihonalaiskudokseen Steriili absessi on harvinainen Ei ole näyttöä siitä, että alumiiniadjuvantti itsessään olisi kuumetta nostava, ei ole karsinogeeninen, eikä teratogeeninen. Miltei 100 v ja miljoonien annosten kokemuksella on turvallinen Institutet för Hälsa och Välfärd 32

33 Alumiinisuolat ja steriili absessi Absessi todetaan tavallisesti viikkojen, joskus jopa kuukausien kuluttua rokotuksesta. Se on yleensä steriili, vaikka sisältö näyttäisikin märkäiseltä. Absessin välttämiseksi pistostekniikkaan kannattaa kiinnittää huomiota. Hyvästä pistostekniikasta huolimatta rokoteainetta voi joskus joutua ihonalaiskudokseen, jolloin ihonalaisen kyhmyn kehittyminen on todennäköisempää. Joskus absessi aukeaa, hoidoksi suihkuttelut, antibiootille ei tarvetta, mutta usein se määrätään. Ei estä jatkorokottamista Institutet för Hälsa och Välfärd 33

34 Tehosteaineet, ikävä yllätys?? - Pandemrix rokotteessa oleva ASO3 Useita eri rokotetutkimuksia tehty sekä ASO3 että MF59 tehosteaineilla eri taudinaiheuttajien kanssa Vastaavanlainen skvaleenipohjainen, hieman eri komponentteja sisältävä tehosteaine ollut 10 v käytössä Euroopassa ikäihmisille tarkoitetussa kausi-influenssarokotteessa MF59 käytetty kymmeniä miljoonia annoksia ongelmitta Euroopassa 4-19 v lasten ja nuorten narkolepsia, mekanismi? Selvittelyssä parhaillaan onko ASO3:lla ja jos on niin minkälainen osuus havaittuun lisääntyneeseen riskiin Institutet för Hälsa och Välfärd 34