L-dopa och kognition Icke-motoriska symtom Impulskontrollen Arbetsförmågan Punding. Unverricht-Lundborg Autism och epilepsi Valproat intravenöst

Transkript

1 Nummer Årgång 20 PARKINSON L-dopa och kognition Icke-motoriska symtom Impulskontrollen Arbetsförmågan Punding EPILEPSI Unverricht-Lundborg Autism och epilepsi Valproat intravenöst BEROENDE Levercirros Cannabis omvärderas NEUROLOGI Dopamin DBS Hjärnan sover aldrig Konferenstips Egas Moniz ( ) föddes i Portugal och efter sina medicinska studier i Coimbra, Bordeaux och Paris återvände han till sitt hemland som neurologiprofessor Sin yrkeskarriär slutade han som först utrikesminister och sedan ambassadör. Egas Moniz fick nobelpriset i medicin 1949 för sin introduktion av lobotomi vid svår psykisk sjukdom. En behandlingsform som för denna indikation försvann när farmakabehandlingen tog sin början med chorpromazine. Egas Moniz har därutöver haft stor betydelse för utvecklingen av visualiseringen av cerebrala blodkärl via röntgenundersökningar.

2 Bäste läsare Även om det inte blev den sommar vi tänkt oss, förflöt den i samma takt som förr om åren. Fort gick sommarmånaderna förbi, hösten är redan här. Men icke är allt dystert, årets tredje nummer och ORION PHARMA NEUROLOGI inviger som vanligt höstmånaden. Du finner i detta nummer en originalartikel av Karen Østergaard, överläkare vid Århus universitetsklinik, i vilken hon fördjupar vår kunskap om DBS (Deep Brain Stimulation), ett område som hon har sin aktuella forskning inriktad mot. Läs och begrunda Kirurgisk behandling av dystoni med deep brain stimulation i globus pallidus interna. Vår medarbetare Lars Forsgren har varit i Göteborg och lyssnat på ett dopaminsymposium till nobelpristagaren Arvid Carlssons ära. En sammanfattning hittar du under rubriken Dopamin rörelse, belöning och mycket annat. Strax före sommaren deltog undertecknad i ett symposium i Stockholm om hjärnan och näringstillförsel. Halva dagen fick professor Charlotte Erlanson Albertsson till sitt förfogande och redovisade egna och andras forskning inom området. Det blev några intressanta och lärorika timmar som till en del sammanfattas i Hjärnan sover aldrig behöver ständigt energitillskott. Som alltid är du välkommen med konferenstips inom områdena Parkinson, Epilepsi och Beroende. Trevlig och spännande läsning ligger framför dig. Redaktören INNEHÅLL PARKINSON Effekten av L-dopa på kognition... 3 Parkinson och icke-motoriska symtom... 4 Prevalensen för icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom... 5 Problem med impulskontrollen vid Parkinsons sjukdom... 8 Arbetsförmågans utveckling hos en grupp parkinsonpatienter... 9 Prevalensen av punding... 9 EPILEPSI Unverricht-Lundborg en sjukdom med temporär progress Vagusstimulering vid refraktär epilepsi Några steg framåt? Autism och epilepsi Hur snabbt kan valproat ges intravenöst? Intravenöst valproat vid status epileptikus BEROENDE Levercirrospatienter utanför beroendekliniken missbruket diagnostiseras för sent Varg i ulvakläder NEUROLOGI Kirurgisk behandling av dystoni med deep brain stimulation (DBS) i globus pallidus interna... 6 Dopamin rörelse, belöning och mycket annat Hjärnan sover aldrig behöver ständigt energitillskott Konferenstips Omslagsbild: Egar Moniz, Nobelstiftelsen. Tidningen finns även på Internet: Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 334, Sollentuna Telefon Telefax E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på Redaktör Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Ansvarig utgivare Kristoffer Meyner, Orion Pharma AB Redaktion Lars Forsgen, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus, Stockholm Tryck AM-Tryck, Hässleholm, 2007 ISSN X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr

3 P A R K I N S O N Effekten av L-dopa på kognition Man bör inte tveka att försöka L-dopabehandla patienter med besvärande parkinsonism. Molloy SA, Rowan EN, O Brien JT, McKeith IG, Wesnes K, Burn DJ. Effect of levodopa on cognitive function in Parkinson s disease with and without dementia and dementia with Lewy bodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77: L-dopa är grundbehandlingen vid Parkinsons sjukdom (PS), ibland redan tidigt men framför allt från och med att patienten kommit en bit in i sjukdomsförloppet. Neuropsykiatriska komplikationer av L-dopa behandlingen kan uppstå i sent skede av PS, främst när kognitionen sviktar och demens utvecklas (Parkinson med demens; PDD). En annan grupp med parkinsonism och demens där L-dopa behandling kan vara aktuell, men problematisk, är demens med Lewy bodies (DLB). Mot ovanstående bakgrund undersökte en grupp i norra England kort- och långtidseffekterna av L-dopa på kognitiva funktioner och motoriska funktioner hos patienter med PS, PDD och DLB. Kognitiva och motoriska funktioner undersöktes först utan L-dopa (i off före intaget av första morgondosen). Totalt undersöktes 22 patienter med PS, 27 med PDD och 11 med DLB. De kognitiva aspekter som undersöktes var alerthet, verbalt minne och reaktionstider. Testningar av akuta L-dopa effekter skedde under de första två timmarna efter L-dopaintaget, och långtidseffekterna utvärderades efter tre månaders kontinuerlig behandling. Resultatet av den akuta effekten var förbättrad motorik och subjektiv alerthet hos alla patienter utan försämring i reaktionstider. Ökad fluktuation (variation) i svarsmönstret sågs hos båda demensgrupperna. Författarna menar att detta inte behöver vara en effekt av L-dopa utan kan bero på varierande uppmärksamhet som en del av demenssjukdomen. Patienterna med PS och PDD förbättrade överlag sina neuropsykologiska prestanda vid testningen efter tre månader, även om en viss försämring sågs i en del tester. Ingen patient hade en påtaglig försämring kognitivt under denna tid. Särskilt noteras att patienterna med DLB inte hade några allvarliga kognitiva eller neuropsykiatriska biverkningar av tre månaders behandling med L-dopa. STUDIEN VISAR ATT MAN med en systematisk undersökning av kognitiva och neuropsykiatriska funktioner inte kan påvisa några påtagliga negativa effekter av behandling med L-dopa, vare sig vid PS eller vid parkinsonism med demens (PDD och DLB). Man bör också notera att toleransen var god trots en hög medelålder (PS 78 år, PDD 73 år och DLB 76 år). Skillnader i L-dopa dosering gör att man ändå kan misstänka en skillnad i biverkningsprofilen mellan grupperna medeldosen per dag var 672 mg i PS-gruppen, 407 mg hos PDD och bara 286 mg i DLB-gruppen. Dessutom är det svårt att värdera den rena effekten av L-dopa eftersom många patienter med PDD och DLB behandlades med acetylkolinesterasinhibitorer. Oavsett detta bör man inte tveka att försöka behandla besvärande parkinsonism hos patienter med demens med L-dopa. Blir det problem där kognitiva och neuropsykiatriska biverkningarna överskuggar den motoriska förbättringen får dosen minimeras och koncentreras till tidpunkter där motoriska krav är som störst. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

4 P A R K I N S O N Parkinson och icke-motoriska symtom Artikeln i Lancet går i detalj igenom fältet. Chaudhuri R, Healy DG, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson s disease: diagnosis and management. The Lancet Neurology 2006;5: Den kliniska diagnosen vid Parkinsons sjukdom baseras på att känna igen de karaktäristiska symtomen som är kopplade till dopaminbrist som en konsekvens av degeneration av substantia nigra pars compacta. Ibland kan icke-dopaminerga eller icke-motoriska symtom förekomma före diagnos, och utvecklas så gott som alltid under sjukdomsutvecklingen. I själva verket dominerar icke-motoriska symtom den kliniska bilden vid avancerad Parkinsons sjukdom och bidrar till svåra problem, sänkt livskvalitet och minskad överlevnad. Till skillnad från de dopaminerga symtomen, som kan behandlas, är de icke-motoriska symtomen ofta dåligt kartlagda och otillräckligt behandlade. Uppmärksamheten har ökat för att känna igen och kvantifiera icke-motoriska symtom, och detta utgör basen för bättre behandling. Vissa av de icke-motoriska symtomen, exempelvis depression, förstoppning, smärta, genitourologiska problem och sömnstörningar kan förbättras med sedvanliga behandlingar. Andra symtom kan vara svårare att behandla och kan kräva att nya icke-dopaminerga farmaka introduceras. Det största hoppet och förhoppningen är dock att finna behandlingar som kan hindra progressen av Parkinsons sjukdom och dess multicentriska neurodegeneration. ATT PARKINSONS SJUKDOM är mångfacetterad är tydligt sedan länge. Fokus har varierat över tid. För närvarande finns ett stort intresse för de symtom som inte är rent motoriska, och som är svårbehandlade med levodopa, de så kallade icke-motoriska symtomen. Artikeln i Lancet går i detalj igenom fältet, baserat på 141 referenser. Den är 21 sidor lång, varav 10 sidor med referenser. Förutom att beskriva gränserna för området, för den en diskussion om Braak-hypotesen. Följande struktur anges: Sömnproblem: nattliga ickemotoriska symtom, REM sleep behaviour disorder, dagtrötthet. Neuropsykiatri: depression, ångest och apati, psykos och visuella hallucinationer, kognitiv nedsättning. Dysautonomi: förstoppning, sexuell dysfunktion, smärta. Luktsinne Dosglapproblemet (wearingoff). Man går igenom problemet med att känna igen symtomen, diskuterar skattningsskalor, vilken börda symtomen medför, frågar om dopaminerg behandling har någon plats, samt diskuterar icke-dopaminerg behandling. De olika huvudområdena bryts ner i större detalj: Neuropsykiatri: depression, apati, ångest, anhedoni, uppmärksamhetsstörning, hallucinatioer, illusioner, vanföreställningar, demens, tvångsbeteende(obsessional behaviour), konfusion, delirium (kan vara medikamentellt utlöst), panikattacker. Sömnstörningar: restless legs och periodic limb movements, REM sleep behaviour disorder, dagtrötthet (exessive daytime somnolence), livliga drömmar, insomnia, andningsbesvär under sömn. Autonoma symtom: blåsrubbningar, nokturi, svettning, ortostatisk hypotension, fallrisk, sexuell dysfunktion, hypersexualitet, impotens, torra ögon. Gastrointestinala symtom: dräggla, avsaknad av smak, sväljningsproblem, reflux och kräkning, illamående, förstoppning, otillräcklig tarmtömning, inkontinens för avföring. Sensoriska symtom: smärta, parestesier, luktförändring. Andra symtom: fatigue, dubbelseende, nedsatt syn, viktförlust, viktuppgång (medicinutlöst?). EFTER DENNA UPPRÄKNING av symtom görs en genomgång i mer detalj om möjliga förklaringar. Kan några av dessa symtom föranleda ökad uppmärksamhet på att Parkinsons sjukdom kan utvecklas senare? Man säger att det fi nns stark evidens för att förstoppning, luktförändring och RBD (REM sleep behaviour disorder) ofta föregår utvecklingen av motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom. Visst samband, men mycket svagare, kan finnas för fatigue, restless legs, apati och ångest. 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr

5 P A R K I N S O N Apati beskrivs som ett eget symtom skilt från depression, fatigue och somnolence. Apati, anhedoni och fatigue skulle kunna vara resultatet av störningar i områden som styr målinriktad beteende (frontalsubkortikala områden), eller belöningscentra (dopaminerga projektioner mellan ventrala tegmentum och nucleus accumbens). När det gäller att känna igen och på något sätt försöka kvantifiera icke-motoriska symtom föreslår författarna ett antal skalor inom olika områden. Jag nämner dem vid namn utan att närmare känna till flera av dem: Autonoma symtom: SCOPA-Aut Sömn: Parkinson s disease sleep scale Epwort Sleepiness Scale (ej parkinsonspecifik) Fatigue: Fatigue Severity Scale Kognition: Mini Mental Parkinson Test, Hospital Anxiety and Depression scale, Hamilton Depression rating scale, Beck Depression Inventory. Hälsorelaterad livskvalitet: PDQ-39, PDQ-8, PD quality of life questionnaire, EQ5D. Övergripande skattning: The Parkinson s disease NMS scale, The Parkinson s disease NMS questionnaire (NMSQuest), revised UPDRS, Wearing-off patient questionnaire. Det finns således mycket att tänka på, många skalor att välja mellan, och otillfredsställande behandlingsinsatser. Det är ändå hoppfullt att så mycket intresse nu fokuseras på dessa delar av Parkinsons sjukdom, som för behandlare länge varit i skuggan av de motoriska symtomen, men som för patienter och anhöriga ofta stått i centrum. JEW Prevalensen för ickemotoriska symtom vid Parkinsons sjukdom En internationell, multicenter cross-sectional observationsstudie. Martinez-Martin P, Schapira AHV, Stocchi F et al. Prevalence of non-motor symptoms in Parkinson s disease in an international setting; Study using non-motor symptoms questionnaire in 545 patients. Movement Disorders 2007;l22: År 2006 fanns ingen enskild skala eller instrument för att skatta omfattningen av den mångfacetterade bilden av icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom. The Parkinson s disease nonmotor Group, en multidisciplinär grupp av experter, som också inkluderar patientrepresentanter, utvecklade och validerade NMS screening questionnaire (NMSQuest), som består av 30 områden. NMSQuest är ett screeninginstrument att själv fylla i, för att uppmärksamma icke-motoriska symtom. I denna artikel redovisas resultatet för 545 patienter där skalan har använts. UNDERSÖKNINGEN ÄR en internationell, multicenter cross sectional observationsstudie. Patienter rekryterades både från praktiker och universitet, och från många länder (Spanien, England, Italien, USA, Japan, Israel, Tyskland), för att fånga in en bred bild av parkinsonpopulationen. Man fann hög frekvens ickemotoriska symtom (NMS), endast 8 patienter av 545 rapporterade inga Resultaten tydliggör behovet av att observera och hantera denna del av sjukdomen. Mest problem var med urinblåsan, därnäst depression och sedan apati-minne. Det fanns en klar koppling till sjukdomens svårighetsgrad (mätt med Hoehn-Yahr), sjukdomens duration, och debut efter 50 års ålder. Patienter över 65 år hade betydligt mer NMS än de under 65 år. Mest problem hade patienter som haft sjukdomen mer än 15 år. Resultaten är knappast förvånande, men förtydligar behovet av att observera och hantera denna del av parkinsonsjukdomen. Författarna anser att undersökningar med typ NMSQuest måste ingå vid beskrivningar av problemen och behandlingsresultaten vid Parkinsons sjukdom JEW NMS (1,6%). Områdena är indelade i 9 domäner: mag-tarm, urin, minne, hallucinationer, depression, sexuell funktion, hjärta, sömn och blandat. Orion Pharma NEUROLOGI nr

6 N E U R O L O G I Kirurgisk behandling af dystoni med deep brain stimulation (DBS) i globus pallidus interna af Karen Østergaard Symptomet dystoni blev i 1987 defineret af Marsden og Fahn som langvarige, ufrivillige muskelkontraktioner, der ofte forårsager vridende og repetitive bevægelser eller medfører abnorme holdninger/attituder (1). Dystoni er også en fælles betegnelse for en gruppe primære eller idiopatiske bevægeforstyrrelser, hvoraf nogle er hereditære men kan også være sekundær eller symptomatisk ved andre arvelige, neurodegenerative og erhvervede sygdomme. Primær dystoni er karakteriseret ved, at dystoni er det eneste symptom fraset evt. tremor. Sekundær eller symptomatisk dystoni er et led i en anden lidelse f. eks. hereditære lidelser som doparesponsiv dystoni (DRD), myoklon dystoni, SCA3 (spino-cerebellar-ataxi type 3), Wilsons sygdom eller neurodegenerative sygdomme som Parkinsons sygdom og erhvervede hjerneskader f. Eks. cerebral parese og traumatiske hjerneskader. Dystoni klassificeres også efter debutalder (barndom 0-12 år, ungdom år, voksen alder >21 år) og lokalisation (fokal {en legemsregion}, segmental {to eller flere sammenhængende regioner}, multifokal {to eller flere ikke sammenhængende regioner} og generaliseret {i det mindste et eller begge ben og kroppen}) samt efter hereditære forhold (2). Karen Østergaard är överläkare, medicine doktor och lektor vid Neurologisk afdeling, Århus Universitetshospital i Danmark Hennes huvudsakliga forskning idag är inriktad på Parkinsons sjukdom och behandling med STNstimulering. Hon har hittills mer än 50 vetenskapliga publikationer bakom sig. Foto: Eevaliisa Edfjäll Behandling Fokal og segmental dystoni kan i mange tilfælde behandles med lokal injektion af botulinum toxin. Når mange muskler er involveret, som ved udbredte tilfælde af segmental eller generaliseret dystoni eller hvis der dannes neutraliserende antistoffer mod botulinum toxin, kan denne behandling være utilstrækkelig. Systemisk peroral behandling med antikolinergika, benzodiazepiner, muskelrelaksantia, levodopa, tetrabenazin og antipsykotika anvendes hyppigt, men mange patienter er ikke tilfredsstillende behandlet med medicin og i så fald kan DBS komme på tale. Funktionel neurokirurgi Stereotaktisk implantation af elektroder bilateral i den postero-ventrolaterale del af globus pallidus interna (GPi), og efterfølgende høj-frekvent stimulation (>100 Hz), såkaldt Deep Brain Stimulation (DBS) har vist sig at være en effektiv behandling af primær dystoni men synes sjældent at være en tilfredsstillende behandling af sekundær dystoni. De implanterede elektroder forbindes til et kabel som løber subkutant bag det ene øre ned til en impuls generator (IPG), som er placeret i en subkutan lomme under den ene klavikel. Indikation Den franske neurokirurg Philippes Coubes var den første, som anvendte GPi DBS til behandling af dystoni. Et barn med svær primær generaliseret dystoni blev med stor succes behandlet med bilateral implantation af elektroder i GPi og høj-frekvent DBS. Behandlingen er senere fulgt op af Coubes gruppe og andre, som nedenfor angivet. Primær dystoni Primær generaliseret og segmental dystoni. Senere er det vist i flere case 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr

7 N E U R O L O G I som uden effekt. Den perorale medicinske behandling blev reduceret med ca. 32%. Hyppigste bivirkning var forværring af dysarthri hos 5 patienter, intrakraniel blødning eller suicidium blev ikke rapporteret. I et tidligere prospektivt studium af GPi DBS til behandling af primær generaliseret dystoni fandt man med samme dystoni skala reduktion af dystoni score på 51% både efter 1 år og 3 år. Effekten synes altså at holde sig (5,8). Coubes et al. har tidligere fundet større effekt, men disse studier var ikke blinde eller prospektive (3,4). Fokal dystoni. Små serier og case rapporter har vist nogen effekt ved fokal herunder cervical dystoni og segmental dystoni (9,10). GPi DBS er en effektiv behandling af primær segmental og generaliseret dystoni Tardiv dystoni. Der er rapporteret om varierende resultater fra ingen effekt af GPi DBS hos 3 patienter med tardiv dystoni til signifikant bedring hos en patient med tardiv dystoni (11,14). Cerebral parese. Effekten er tvivlsom. Fire voksne med choreoathetose sekundær til cerebral parese havde non-signifikant bedring efter 2 års observation. Medens andre har rapporteret om beskeden effekt hos børn med følger til anoxisk hjerneskade (6,12). Postraumatisk dystoni. En enkelt patient behandlet med GPi DBS viste ingen bedring (11). Konklusion GPi DBS er en effektiv behandling af primær segmental og generaliseret dystoni og er en mulighed, når behandling med botulinum toxin ikke er gennemførlig og peroral medicinsk behandling ikke er tilfredsstillende. Effekten af DBS ved sekundær dystoni er mere usikker. serier at høj-frekvent DBS i GPi er en meget effektiv behandling af primær generaliseret dystoni. Der er ikke nogen sikker forskel i effekten hos børn og voksne (3,4,5,6). I 2006 publicerede Kupsch et al. et prospektivt, randomiseret og kontrolleret multicenter studium af GPi DBS til behandling af primær segmental og generaliseret dystoni. Fyrre patienter i alderen 14 til 75 år med en sygdomsvarighed på mindst 5 år blev behandlet med GPi DBS og fulgt i 6 måneder (7). Patienterne opnåede en signifikant reduktion af alle dystone symptomer undtagen tale- og synke-problemer samt også en signifikant bedre livskvalitet. Allerede timer til dage efter start af effektiv neurostimulation observerede man de første forbedringer i den mobile dystoni, hvorimod den fikserede dystone stilling var mere behandlings resistent, men blev ofte bedre måneder efter behandlingens start. Patienter med demens, moderat til svær depression og andre psykiatriske og medicinske lidelser, som kunne forøge risikoen ved operation, blev ekskluderet. Effekten af behandlingen var den samme hos patienter med generaliseret og segmental dystoni. Der var heller ingen forskel på effekten hos patienter med DYT 1 positiv og DYT 1 negativ generaliseret dystoni. DYT 1 genet koder for proteinet Torsin A og man troede i starten, at disse patienter havde bedre effekt af GPi DBS end DYT 1 negative patienter. Scoringen for dystonien med Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale (BFMDRS) viste reduktion af dystonien med % og bedring af livskvalitet med 30 %, seks patienter havde symptom reduktion på mindre end 25% og behandlingen blev derfor betragtet Sekundær dystoni Kun få patienter med sekundær dystoni er forsøgt behandlet med GPi DBS og med betydelig mindre effektivitet end ved primær dystoni (3,11). Myoklon dystoni. Der er fundet god effekt af GPi DBS hos børn med myoklon dystoni (8 patienter, heraf 3 med mutation i genet for epsilon-sarcoglycan), medens andre fandt god effekt af VIM (ventrointermediære-thalamus kerne) DBS hos en voksen patient med myoklon dystoni svarende til vores egne erfaringer (12,13). PKAN (pantothenate kinaseassociated neurodegeneration). Flere har fundet betydelig men forbigående effekt af GPi DBS hos børn med PKAN (en sjælden recessiv arvelig sygdom som oftest debuterer i barneårene, tidligere kaldet Hallervorden- Spatz). Visse symptomer kan lindres og det kan være af stor betydning ved denne svære sygdom, men sygdommens progression ændres næppe (11,12) REFERENSER Kontakta info@orionpharma.se Orion Pharma NEUROLOGI nr

8 P A R K I N S O N Problem med impulskontrollen vid Parkinsons sjukdom Den kontinuerliga dopaminerga stimuleringen kanske förändrar systemen för belöning och bestraffning. Pagonabarrga J, Garcia-Sanchez C, Llebaria G, Pascual-Sedano B, Gironell A, Kulisevsky J. Controlled study of decision-making and cognitive impairement in Parkinson s disease. Movement Disorders 2007;22: Impulskontrollproblem (impuls control disorders, ICD) kopplad till belöningsprocessen har beskrivits vid Parkinsons sjukdom. Sambanden mellan kliniska markörer för limbisk dysfunktion och demografiska variabler och kognitivt status är ofullständigt kända. Avsikten var nu att bättre karaktärisera förhållandet mellan limbiska och kognitiva dysfunktioner i en representativ grupp icke-dementa parkinsonpatienter genom en undersökning av beslutsprocessen i ett strukturerat risktagandetest, samt undersökning med omfattande neuropsykologiska tester. En prospektiv undersökning av 35 icke-dementa parkinsonpatienter och 31 matchade kontroller genomfördes med IGT (Iowa Gambling Task). Alla undersöktes också med Mattis Dementia Rating Scale (MDRS), Stroop och Digit Span Test för exekutiv funktion, Rey Auditory Learning test för minne, verbalt flöde för allmän kognitiv bedömning. Jämfört med kontroller presterade Parkinsonpatienter betydligt sämre på IGT. Inga tydliga samband fanns mellan demografiska variabler som dopaminerg behandling och motoriska svar (fluktuationer eller stabila svar). Prestation på IGT var inte beroende av exekutiv funktion. Tvärtom, ett inverst förhållande sågs mellan IGT och minne eller global kognitiv förmåga, där patienter med bättre MDRS och minne presterade betydligt sämre på IGT! Resultaten bekräftar subklinisk dysfunktion i det limbiska systemet hos icke-dementa parkinsonpatienter. Trots att nedsatt beslutsförmåga verkar vara oberoende av exekutiv funktion, verkar patienter med bättre kognition mer riskbenägna. DENNA ARTIKEL HAR EN intressant kommentar av Karsten Witt i samma nummer av Movement Disorders. Han tar upp frågan om inlärning, belöning, förmåga att lära av misstag, straff eller belöning hos parkinsonpatienter, och diskuterar levodopas betydelse för dessa områden. Han påpekar att parkinsonpatienter utan levodopabehandling lär av misstag och försöker undvika situationer där misstag kan komma, men att patienter Patienter med levodopabehandling tycks lära sämre av misstag eller bestraffning med levodopabehandling mera tycks vara oförmögna att lära av misstag eller bestraffning, och istället agerar på positiva belöningar (t. ex. tar mer medicin än som behövs för att motoriken ska fungera). Vad har detta för betydelse för hur den medikamentella behandlingean ska se ut? Den kontinuerliga dopaminerga stimuleringen kanske förändrar systemen för belöning och bestraffning, så att den naturliga inlärningen inte längre fungerar. Kan detta ligga bakom complianceproblem hos parkinsonpatienter? JEW 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr

9 P A R K I N S O N Arbetsförmågans utveckling hos en grupp parkinsonpatienter Entakapon förlänger möjligheten att arbeta och minskar sjukfrånvaron. Korchounov A, Bogomazov G. Employment, Medical Absenteeism, and Disability Perception in Parkinson s Disease: A Pilot Double-Blind, randomized, Placebo-Controlled Study of Entacapone Adjunctive Therapy. Movement Disorders 2007;21:220-4 Studien avsåg bedöma betydelsen av entakapon som tillägg till levodopa för heltidsarbetande personer med Parkinsons sjukdom för sjukpensionering, sjukfrånvaro och upplevd funktionsnedsättning, liksom för motorfluktuationer, bedömningar av Parkinsonism och dyskinesier. Trettio heltidsarbetande parkinsonpatienter (sjukdomsdebut före 60 år) med optimerad monoterapi på levodopa, och som hade obetydliga motorfluktuationer eller dyskinesier, rekryterades till en 2-årig randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med entakapon som tillägg till levodopa. Måtten var antal heltidsanställda vid undersökningens slut, ackumulerad sjukfrånvaro, patientens egenskattningar av funktionsnedsättning, journalanteckningar, och UPDRS skattning av motorisk status och dyskinesier. Levodopa+entakapon-gruppen hade lägre antal i pensioneringar (2/12 resp 6/12, p=0,12), lägre sjukfrånvaro (21,5 resp 43,5 dagar, p<0,0001), bättre egenskattningar av funktionsnedsättningens utveckling under de två åren, (förändring 1 resp 4,5 steg, p<0,0001), samt lägre skattningar för motorfluktuationer och dyskinesier. I denna pilotstudie hade tillägg av entakapon en positiv betydelse för arbetsförmågan och bidrog till färre motorkomplikationer och bättre skattningar av upplevda funktioner. DET ÄR JU INTRESSANT att beskriva arbetsförmågans utveckling hos en grupp parkinsonpatienter, med eller utan COMT-hämmare. I detta fall kommer undersökningen från Ryssland. Det bärande budskapet i artikeln är att entakapon förlänger möjligheten att arbeta, och minska sjukfrånvaron. Ändå undrar man över varför så många måste sluta arbeta under den korta observationstiden på 2 år. Alla var ju heltidsarbetande vid studiens början, och sjukdomsdurationen var ca 6 år, medeldosen levodopa ca 550 mg/dag, och wearing-off och dyskinesier var lätta. Vad är det som gör att parkinsonpatienten måste sluta arbeta? JEW Prevalensen av punding Miyasaki J, Al Hassan K, Lang AE, Voon V. Punding prevalence in Parkinson s disease. Movement Disorders 2007;22,: Avsikten var att bestämma prevalensen av punding i en poliklinisk grupp parkinsonpatienter. Hos 373 konsekutiva patienter i en öppenvårdsmottagning (Universitet i Toronto, Kanada), gavs ett frågeformulär för att kartlägga om pundingbeteende förekom. Patienter och anhöriga svarade. Svarsfrekvensen var 78%. Endast fyra patienter identifierades som pundare. Dessa patienter hade inte insikt i sitt beteende. Dessutom intervjuades 40 patienter med höga doser levodopa, ingen av dessa pundade. I denna oselekterade grupp parkinsonpatienter fann man pundingbeteende hos 1,4%, betydligt lägre prevalense än i flera andra rapporter. FÖRFATTARNA DISKUTERAR om den låga prevalensen. Två uppenbara svårigheter är patienturval och definition av punding i olika undersökningar. De som beskriver punding finner att beteendet är socialt mycket störande, och att man bör ha uppmärksamhet på det, även om det är ovanligt. JEW Orion Pharma NEUROLOGI nr

10 E P I L E P S I Unverricht-Lundborg en sjukdom med temporär progress Magaudda A, Ferlazzo E, Nguyen V-H, Genton P. Unverricht-Lundborg disease, a condition with self-limited progression: long-term follow-up of 20 patients. Epilepsia 2006; 47: Forskargruppen långtidsuppföljde här 20 patienter med UL i åldrarna år, som hade debuterat med sin epilepsisjukdom vid 6-17 års ålder. Diagnosen bekräftades med DNA hos alla. Tre var svårt handikappade, 6 klarade sig utan hjälp. 11 behövde stöd i varierande grad. Epilepsin med myoklonus progredierade under de första fem sjukdomsåren, övriga anfallstyper var inte frekventa. Åtta patienter blev så småningom anfallsfria. Sammantaget avtog anfallen efter omkring 10 år och fotosensibiliteten försvann hos alla. RAPPORTEN KOMMER FRÅN det välkända epilepsicentret i Marseille. Man har där varit med och klassificerat Mediterranean myoclonus att jämföra med Baltic myoclonus, d.v.s. den av Unverricht och Lundborg beskrivna progressiva myoklonusepilepsin som är särskilt prevalent i finsk-baltisk befolkning, men sporadiskt dyker upp även i vårt land. Molekylärgenetiskt tycks de två vara närmast identiska och mutationen kodar för cystatin B, ett protein som förefaller vara inblandat i initieringen av neuronal apoptos. Mutationen tänks medföra en förlust av inhiberingen av apoptosen. På så sätt kan man kanske förklara den temporära progressen av sjukdomen med ett uppstannande av kliniska symtom. Om detta stämmer för de skandinaviska patienterna är det ju oerhört glädjande, men det återstår att se. Svaret torde kunna levereras från de finska kollegorna! De har varnat för fenytoinets negativa effekter på denna epilepsi. MK Vagusstimulering vid refraktär epilepsi VNS är ett alternativ i behandlingen och har lika goda effekter som ett bra nytt läkemedel. De Herdt V, Boon P, Ceulemans B, Haumann H, Lagae L, Legros B, Sadzot B, Van Bogaert P, van Rijkevorsel K, Verhelst H, Vonck K. Vagus nerve stimulation for refractory epilepsy: A Belgian multicenter study. Eur J Paediatr Neurol 2007;11:261-9 Patientmaterialet sammanställdes från sju epilepsicentra och bestod av 138 personer med en medelålder av 30 år (4-59) vid tiden för implantation av stimulatorn (vagal nerve stimulator, VNS). 117 hade fokal och 21 primärt generaliserad epilepsi. Tiden för follow-up var 44 månader (12-120). Antalet antiepileptika var 3 mediciner både före implantation och vid follow-up. I medeltal reducerades den månatliga anfallsfrekvensen med 51% från 41 (1-300) anfall per månad före till 7 (0-120) vid follow-up. Responder rate d.v.s. andelen som fick minst 50% minskning av anfallsfrekvensen var 59% och total anfallsfrihet uppnåddes hos 9% (12/138). Studiens slutsats är att VNS är en effektiv tilläggsbehandling hos patienter med refraktär epilepsi. VNS HAR TILLKOMMIT som ett gynnsamt alternativ i utvalda fall av svårbehandlad epilepsi. Författarna anger att mer än patienter i världen nu behandlas med VNS. I arsenalen av behandlingsmetoder finns nu ett flertal mer eller mindre specifika läkemedel, som främst skiljer sig åt vad gäller biverkningsprofilerna, ketogen kost, som också är en krävande behandling, epilepsikirurgi, som fordrar en utförlig utredning och VNS, som är ett alternativ t. ex. när man av olika skäl inte kan operera patienten. Den här studien har sina svagheter flera team är inblandade, åldersvariationen är stor, epilepsidiagnoserna särbehandlas inte. Huvudbudskapet är emellertid klart: VNS är ett alternativ i behandlingen och har lika goda effekter som ett bra nytt läkemedel. MK 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr

11 E P I L E P S I Några steg framåt? Sökandet går vidare efter gen(er) för primärt generaliserade epilepsiers ärftlighet. Titomanlio L, Romano A, Bellini G et al. Familial occurrence of early-onset childhood absence epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2007;11: Everettt KV, Cioza B, Aicardi J et al. Linkage association analysis of CACNG3 in childhood absence epilepsy. Eur J Hum Genet 2007; 15: I den första studien undersöktes två barn från samma familj. Barnen hade absenser med debut före 3 års ålder och utvecklade en mild mental retardation. Molekylgenetiskt kunde man utesluta länkning till ECA1 lokus (som tidigare har associerats till en klinisk subtyp av absense epilepsi hos barn, CAE). Man sekvenserade också generna för CLNC2, GABRG2 och CHRNA4 utan att finna några mutationer. Sannolikt rörde det sig ändå om en recessivt ärftlig variant av tidigt debuterande absenepilepsi. I den andra studien hade man ett delvis annorlunda angreppssätt med flera olika molekylärgenetiska tekniker. Man letade i ett stort europeiskt material av familjer med en proband som hade CAE efter en skörhetsmarkör i spänningsberoende kalciumkanaler genom att undersöka CACNG3 lokus på kromosom 16p12-p13.1. Hos 65 familjer kunde man med sekvensering av genen inte hitta några förändringar hos 59 av dem. Man gick då vidare med s.k. SNP metodik (single nucleotide polymorphisms), ett sätt att skilja ut små DNA variationer i genomet. Man fick då evidens för att ett litet område kunde vara intressant. Detta område sekvensundersöktes igen hos 24 individer, hos vilka man fann inte mindre än 72 olika avvikande varianter. Inga kodande varianter kunde dock identifieras, men fyra av dem kunde förutses påverka splicningen av exonet och därmed genuttrycket. Fynden togs till intäkt för att CACNG3 lokus kan vara ett känslighetslokus för en grupp barn med absensepilepsi. SÖKANDET går vidare efter en, eller sannolikt flera gener för att förklara primärt generaliserade epilepsiers ärftlighet. Det här är ju inte bara av rent kunskapsteoretiskt intresse utan resultaten kan ju visa sig bli en terapeutisk guldgruva i en annan kunskapsjakt, nämligen den efter precisa läkemedel, som riktar sig direkt mot den överretbarhet som måste finnas i vissa neuronala nätverk, för absencernas del kanske i den thalamokortikala slingan. Den senare studien är av särskilt intresse för oss eftersom svenska centra har bidragit till materialet. MK Autism och epilepsi Autism och epilepsi kan vara uttryck för en underliggande encephalopati. Hara H. Autism and epilepsy: A retrospective follow-up study. Brain Dev 2007; 29: personer med autism eller autismliknande tillstånd, som diagnostiserats under bardomen följdes upp i minst 10 år. Vid follow-up hade 33 (25%) utvecklat epilepsi någon gång mellan 8 och 26 års ålder. Två anfallstyper förekom. Sekundärt generaliserade och primärt generaliserade anfall. 18% i gruppen utan klinisk epilepsi hade epileptiformt EEG, jämfört med 68% i den epileptiska gruppen före debut av kliniska anfall. Man fann inga skillnader mellan grupperna för kön, autistisk sjukdom eller atypisk autism eller tidigare feberkramper, men epilepsigruppen hade lägre IQ, lägre social mognad och större konsumtion av psykotropa mediciner. PATOLOGISKT EEG ÄR MYCKET vanligt hos barn med autism och autismliknande tillstånd. Epileptiformt EEG är en riskfaktor för att utveckla kliniska anfall. Epilepsin är också en försvårande faktor för personernas kognitiva utveckling, anpassning och senare svårigheter i beteende och emotionalitet. Flera andra studier talar i samma riktning, med litet varierande resultat. Man får kanske tolka detta som att både autism och epilepsi är uttryck för en underliggande ence phalopati, där epileptiska anfall är försvårande. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr

12 E P I L E P S I Hur snabbt kan valproat ges intravenöst? Limdi NA, Knowlton RK, Cofield SS, Ver Hoef LW, Paige AL, Dutta S, Faught E. Safety of rapid intravenous loading of valproate. Epilepsia 2007;48: Ibland är det viktigt att snabbt kunna administrera ett antiepileptiskt läkemedel, inte minst vid status epileptikus eller ett hotande sådant. Valproat finns sedan några år tillbaka även i form av en intravenös beredning. Är det några problem om man ger valproat snabbt och har dosen betydelse för eventuella biverkningar? Ovanstående undersöktes vid ett amerikanskt sjukhus. Studien var öppen och prospektiv. Exklusionskriterier var känd överkänslighet mot valproat, leversjukdom, status epileptikus eller samtidig behandling med lamotrigin med en dos högre än 200 mg/dag. Totalt deltog 40 patienter, 20 år eller äldre, med epilepsi. Tjugo av dessa fick en dos motsvarande 20 mg/kg kroppsvikt och resterande tjugo fick 30 mg/kg kroppsvikt. Injektionshastigheten (38 patienter i perifer ven och två i central ven) i vardera gruppen var antingen 6 eller 10 mg/kg kroppsvikt och minut (10 patienter i vardera subgrupp, total injektionstid varierade mellan 2-5 minuter i olika subgrupper). Injektionspulvret löstes med medföljande liten mängd sterilt vatten och späddes inte ytterligare innan injektionen. Puls, blodtryck, syrgasmättnad, andningsfrekroppsviktens och EKG följdes med några minuters intervall under de första 20 minuterna och därefter ytterligare fyra gånger under totalt fyra timmar från injektionen. Lokal intolerans undersöktes genom inspektion av injektionsstället och patienterna uppskattade också smärtan vid injektionsstället på en 10-gradig skala. Dessutom togs blodprov för analys av blod och leverstatus före injektionen och 1 samt 24 timmar därefter. Plasmakoncentrationer av fritt och bundet valproat undersöktes före injektionen och 5, 10, 15, 30, 60 och 240 minuter därefter. Patienternas medelvikt var 82 kg och de fick en genomsnittsdos av valproat på mg. Injektionshastighet, dos och samtidig behandling med enzyminducerande antiepileptika påverkade signifikant den bundna och fria koncentrationen av valproat högre koncentrationer vid högre dos och snabbare injektion, samt ingen behandling med enzyminducerare. Skillnaden i koncentration beroende på injektionshastighet var mest markant för den fria fraktionen. Efter fyra timmar fanns ingen skillnad mellan grupperna. Beträffande den lokala toleransen för de 38 patienterna med injektion i perifer ven så angav 82% lokal smärta eller parestesier. Svårighetsgraden var i genomsnitt knappt sex på den 10-gradiga skalan och översteg aldrig tre minuter (genomsnitt två minuter). Inga lokala irritationer noterades vid inspektion. Inga skillnader fanns mellan grupperna. För vitala funktioner (andning, cirkulationsparametrar) och laboratorieparametrar sågs inte heller några signifikanta skillnader mellan grupperna. DENNA STUDIE VISAR att valproat kan ges utan någon extra spädning med en hastighet av 10 mg/kg kroppsvikt och minut och en målnivå på 30 mg/kg kroppsvikt, utan några påtagliga biverkningar och komplikationer. Med denna hastighet har man gett läkemedlet till en person på 70 kg på tre minuter. De lokala biverkningarna som rapporteras (smärta och parestesier) förfaller ha varit tolerabla för deltagarna. Dessutom är detta en biverkan vi inte behöver ta hänsyn till när läkemedlet används vid konvulsivt status epileptikus patienten är ju då medvetslös! Kanske kan den antiepileptiska effekten vid status epileptikus maximeras om valproat ges ännu snabbare, eller med ännu högre måldos. Förhoppningsvis kommer studier kring detta. LF 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr

13 E P I L E P S I Intravenöst valproat vid status epileptikus Erfarenheterna från Norge i användandet av intravenenös valproatbehandling av SE är positiva. Olsen KB, Tauböll E, Gjerstad L. Valproate is an effective, well-tolerated drug for treatment of status epilepticus/serial attacks in adults. Acta Neurol Scand 2007;115:(Suppl.187):51-4 Status epileptikus (SE) är ett allvarligt tillstånd som kan leda till bestående hjärnskador, och i värsta fall till döden om det inte behandlas effektivt. Vi har under de senaste åren fått tillgång till flera nya antiepileptiska läkemedel, men få av dessa finns för intravenös tillförsel och därför är antalet alternativ vid behandling av SE ganska begränsat. Ett läkemedel som finns för intravenöst bruk sedan några år är valproat. I Norge finns valproat sedan 2003 registrerat för indikationen SE. Den norska erfarenheten av läkemedlet vid SE och serieanfall har nyligen publicerats. Serieanfall definierades som upprepade anfall (vid generaliserade anfall utan återvändande till medvetande mellan anfallen). SE definierades som anfall som pågick i minst fem minuter. Data insamlades från sex norska sjukhus som tillämpade följande behandlingsprotokoll där patientens anfall inte upphört på diazepam: valproat i laddningsdos på 25 mg/kg kroppsvikt givet inom 30 minuter, följt av en infusion på 100 mg/timme i minst 24 timmar. Om detta inte bröt anfallen sövdes patienten med propofol, barbiturat eller midazolam. Patienterna skulle vara minst 20 år för inklusion. Totalt inkluderades 41 patienter, 23 kroppsviktinnor och 18 män mellan år. Majoriteten, 71%, hade SE och övriga serieanfall. Generaliserade tonisk-kloniska anfall var vanligast (46%), följt av fokal komplexa anfall (39%) och oklassificerbara anfall (15%). Mediandosen diazepam givet innan behandlingen med valproat var 23 mg (2-60 mg). Mediandurationen från anfallsstart till behandling med valproat var tre timmar (0,3-72 timmar), kortare vid generaliserade anfall (2 timmar) än vid fokala komplexa anfall (10 timmar). Inga allvarliga biverkningar observerades vid behandlingen med valproat. En patient fick ett måttligt blodtrycksfall som lätt korrigerades med koksalt intravenöst. Hos 76% stoppades anfallen och patienten behövde ej sövas. Tiden från start av SE/serieanfall till behandling med valproat påverkade behandlingsresultatet: när behandling inleddes inom tre timmar behövde 5% sövas, medan detta var nödvändigt för 38% med anfall mellan 3-24 timmar och 60% med anfall som pågått i över 24 timmar. En hög laddningsdos var effektivt 60% av patienterna med en laddningsdos under 2100 mg behövde sövas. Ingen större skillnad i effektivitet av behandlingen sågs mellan anfallstyperna. VALPROAT FÖR INTRAVENÖST bruk är inte registrerat för indikationen status epileptikus i Sverige. Det hindrar inte att det ändå torde användas för denna indikation på många sjukhus i landet och det finns även med i behandlingsprotokollet för SE på enstaka sjukhus. Erfarenheterna från Norge i användandet av valproat för behandling av SE är överlag positiva. Valproat förefaller vara ett lätthanterligt och effektivt SE-läkemedel utan några allvarligare biverkningar (givet att det inte ges till personer med leversjukdomar eller känd överkänslighet mot medlet). Med ännu snabbare tillförsel av uppladdningsdosen och högre måldos (t.ex. 30 mg/kg kroppsvikt; se refererad artikel av Limdi et al i detta nummer av Orion Pharma Neurologi) kanske effekten skulle bli än mer positiv. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

14 N E U R O L O G I Dopamin rörelse, belöning och mycket annat Av Lars Forsgren I år är det 50 år sedan Arvid Carlssons upptäckt av dopamin i hjärnan och dess betydelsefulla roll. För att uppmärksamma denna viktiga upptäckt och det har ju redan uppmärksammats i form av Nobelpris och presentera kunskapsfronten inom området, arrangerades ett vetenskapligt möte, Dopamine 50 years, i Göteborg i månadsskiftet maj-juni Deltagarna kom från de flesta kontinenter. Tyvärr var antalet kliniskt verksamma deltagare få, kanske på grund av deltagande i ett vetenskapligt rörelsestörningsmöte i Istanbul dagarna efter Göteborgsmötet. För den som önskat men inte kunde närvara på mötet i Göteborg rekommenderas läsning av Trends in Neurosciences 2007:30 nummer 5, som är ett tidskriftsnummer som helt ägnas åt dopamin och som sammanställts med anledning av dopaminets 50-åriga födelsedag som känd transmittor i nervsystemet. I en inledande artikel i tidskriften anges att det årligen numera publiceras cirka vetenskapliga artiklar inom dopaminområdet. Det blir bara 11 artiklar om dagen att läsa!! EN RAD SPÄNNANDE föreläsningar presenterades under de fyra kongressdagarna, av intresse såväl för basal neurobiologi som för neurologi och psykiatri. Som neurologer kommer vi främst i kontakt med dopaminet för dess funktion i basala ganglierna. Det är fascinerande att den vuxna människans cirka dopaminneuron i ganska små strukturer i mellanhjärnan (substantia nigra och den intilliggande ventrala tegmentala arean, VTA) så påtagligt kan påverka en rad basala och viktiga hjärnfunktioner och därmed de flesta beteenden. Dopaminneuronen har unika egenskaper David Sulzer från New York presenterade studier av mekanismer som reglerar dopaminets neurotransmission och andra viktiga dopaminfunktioner. Baserat på sin omfattande kunskap om dopaminneuronets funktion och den aktuella litteraturen tror han att orsakerna till förlusten av dopaminneuron vid Parkinsons sjukdom är många, där störd energiproduktion är en viktig del. Bakgrunden till detta antagande är att dopaminneuron har en unik uppbyggnad och komplexitet. Varje dopaminneuron i substantia nigra har cirka kontakter i striatum. Dessutom har varje neuron en mycket stor mängd dendriter. Själva cellkroppen utgör faktiskt mindre än en procent av den totala cellvolymen. Dopaminneuronens axon är relativt långa och inte (eller sparsamt) myeliniserade. Dessa förhållanden gör att varje cell har ett betydande behov av energi, i form av bränsle genom mitokondriellt producerat ATP, för att sköta transporten av olika substanser i axonet. Dopaminneuronens aktivitet kännetecknas av två olika mönster. Dels ett toniskt mönster där cellen urladdas cirka 4 gånger per sekund (Hz), och dels ett fasiskt mönster med 2-6 snabbare urladdningar (20 Hz). Det grundläggande toniska urladdningsmönstret drivs av ett flöde av kalciumjoner över cellmembranet, kombinerat med ett kalciumaktiverat kaliumflöde som ger en hyperpolarisation och håller cellen i ett temporärt viloläge. Den fasiska urladdningen sker när cellens dendriter exciteras av inkommande signaler. Excitation sker genom att vi utsätts för sensoriska stimuli, och framför allt om dessa har en önskvärd/eftersträvansvärd karaktär. Behovet att hålla flödet av kalcium och kalium på en normal nivå ställer stora energikrav mitokondrierna måste producera stora mängder ATP och GTP. Fallerar detta kan kalciummängden bli för hög och dopamincellen gå under. Sammanfattningsvis förefaller både dopaminneuronens anatomi, kopplingar till andra neuron och arbetssätt ställa mycket höga krav på mitokondrierna. En förhöjd koncentration av dopamin i den fria cellvätskan (cytosolen) kan också bli konsekvensen av en mitokondriell dysfunktion. Fritt dopamin reagerar gärna med proteiner, lipider och nukleinsyror och bildar neurotoxiska föreningar. Dopaminneuron kan skydda sig mot överbelastning av fritt dopamin på flera sätt genom att hämma enzym nödvändiga för dopaminproduktionen, genom att stimulera 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr

15 N E U R O L O G I inpackningen av dopamin i membranomslutna påsar (vesikler; dessa innehåller fem gånger högre koncentration av dopamin än omgivningen), genom att stimulera dopaminnedbrytande enzym, eller genom att reducera neurotoxiska föreningar med hjälp av olika cellegna substanser. Ovanstående skyddsmekanismer är energikrävande och ställer krav på att mitokondrierna ska fungera. På teoretiska grunder förefaller ovanstående dopamintoxiska scenario högst rimligt men om det gäller i verkligheten, och i sådan utsträckning att det kan ge upphov till Parkinsons sjukdom är oklart. Mångåriga farhågor att behandling med L-dopa skulle kunna vara skadligt för patienter och påskynda sjukdomsutvecklingen vid Parkinsons sjukdom har inte besannats. Dopaminets roll i striatum James Surmeier från Chicago studerar hur dopamin påverkar olika celler i sitt viktigaste motoriska målorgan - striatum (nucleus caudatus och putamen). Striatum är p.g.a. sin komplexa uppbyggnad svår att studera fysiologiskt och det är först på senare år som man börjat få verktyg som gör detta möjligt. Striatum utgörs mest av projektionsneuron, s.k. medium spiny neurons (MSN), där de flesta antingen har D1- eller D2-receptorer. Inflödet till striatum kommer huvudsakligen från storhjärnsbarken och thalamus med glutamat som verksam neurotransmittor, och utflödet av signaler sker via två olika signalvägar (se nedan) som påverkar motoriken. Dopaminets roll (via inflöde till striatum från substantia nigra) är att modifiera denna signalöverföring. De senare årens forskning bekräftar den etablerade modellen om en direkt (D1) och en indirekt (D2; via globus pallidus externa och subthalamicus) förbindelse mellan striatum och globus pallidus interna/substantia nigras outputdel. Stimulering av MSN som har D1-receptorer leder till ökad förekomst av glutamatreceptorerna AMPA och NMDA. Följden blir dels ett minskat outputsvar på svaga och asynkrona stimulerande impulser från cortex och thalamus, och ett förstärkt svar på starka koordinerade inkommande signaler. Stimulering av D2-receptorer leder till en minskning av NMDA-receptorer med bland Professorn och nobelpristagaren Arvid Carlsson. Foto: Sternebring annat minskad glutamatfrisättning som följd. Djurexperimentellt har man funnit att borttagande av dopamin ger dramatiska skillnader på D1- och D2-neuron i striatum. I D2-neuron ses en förlust av glutamatsynapser och ändrad morfologi, medan detta inte sker i D1-neuron. Följden blir ett förändrat utflöde av signaler från striatum. Forskningen kommer säkert att ytterligare klargöra mekanismerna för detta förändrade utflöde och dess relation till parkinsonistiska symtom. SLUTLIGEN FÖRTJÄNAR det att på-minnas om att svensk forskning mycket påtagligt har bidragit till kunskapen om dopamin under de gångna 50 åren - förutom upptäckten även till kartläggning av involverade bansystem samt klinisk forskning, där framför allt forskargrupper från Karolinska institutet och Lund har bidragit. Orion Pharma NEUROLOGI nr

16 B E R O E N D E Levercirrospatienter utanför beroendekliniker missbruket diagnostiseras för sent En tidigare missbruksdiagnostik skulle kunna rädda många patienter med svår leversjukdom från dödlig utgång. Smith S, White J, Nelson C, Davies M, Lavers J, Sheron N. Severe alcoholinduced liver disease and the alcohol dependence syndrome. Alcohol Alcoholism 2006;41:274-7 En forskargrupp från University of Southhampton i Storbritannien fann det anmärkningsvärt att det var få patienter med svår alkoholinducerad leversjukdom som hade beroendediagnos. Med arbetshypotesen att högkonsumenter utvecklar leversjukdom utan att nå kriterierna för alkoholberoende och att denna patientgrupp skiljer sig från beroendegruppen undersöktes 34 patienter med svår alkoholrelaterad leversjukdom (diagnosen biopsiverifierad) och behandlad vid medicinkliniken på universitetssjukhuset i Southampton. Den lika stora kontrollgruppen hämtades från avgiftningsenheten vid samma sjukhus. Allvarlig leversjukdom exkluderades ur kontrollgruppen. Det var mycket som skilde grupperna emellan: I levergruppen var det endast 9% som kvalade in under beroendediagnosen jämfört med kontrollgruppens 76%; levergruppens patienter var signifikant äldre, drack i genomsnitt mindre mängd alkohol och började sin alkoholkarriär senare i livet än kontrollgruppen. En annan intressant skillnad framkom i svaren på frågan varför man drack alkohol. Levergruppens patienter framhöll sociala skäl medan beroendeklinikens patienter angav i första rummet relationsproblem och ekonomiska problem. Mot bakgrunden av resultaten, framför forskargruppen hypotesen att patienter med svår leversjukdom inte ser sig (ej heller omgivningen) som allvarliga högkonsumenter förrän den smygande levercirrosen är ett faktum, medan patientgruppen som söker till en beroendeklinik accepterar sitt missbruk och får därför tidigare diagnos och erbjuds behandling, som leder till att utvecklingen till en svår leversjukdom i högre omfattning stoppas och därmed en minskad dödlighet Prenumerera på nät-opn Du anmäler dig på (se sjukvård ) REDAN DEN FÖRSTE systematikern när det gäller diagnostik av alkoholism hade funderingar (främst teoretiska) åt samma håll som resultaten i ovanstående rapport antyder. På 1940-talet beskrev den amerikanske alkoholforskaren Jellinek fem huvudtyper för alkoholism. Beta-alkoholisten var inte beroende men utvecklade medicinska problem relaterade till sin höga alkoholkonsumtion (exempel var bl. a. cirros). Gamma-alkoholis ten däremot var svårt fy siskt be roende av alkohol. Intressant nog hade Jellinek även tankar kring anledningen till högkonsumtionen i de båda grupperna och beskriver samma bild som forskargruppen får fram 50 år senare. Det finns få studier gjorda inom detta område. En av de senaste är från 1985 och genomfördes vid avdelningen för Förebyggande medicin vid Universitetssjukhuset i Malmö (Petersson B, Kristenson H, Trell E, et al. Screening and intervention for alcohol-related disease in middleaged men. CIBA Foundation Symposium 1985;110:143-63). Det är en liten studie, men visar på en reducerad dödlighet vid tidigintervention av denna patientgrupp, som inte per se söker för missbruk eller beroende. BS 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr

17 B E R O E N D E Varg i ulvakläder? Psykosutveckling: metastudie omvärderar cannabis farlighet. Moore T, Zammit Z, Hughes A, Barnes T, et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007;370: Denna översiktsartikel om psykiatriska konsekvenser av cannabisintag är den hittills största till omfånget och bästa när det gäller vetenskaplig noggrannhet. Författarna har gått igenom referenser och sållat bort merparten av publikationer eftersom de inte uppfyllde de hårda inklusionskriterier som ställts upp. Det återstod slutligen 11 forskningsrapporter som rörde cannabis och psykosutveckling, 24 artiklar om cannabis och affektiva sjukdomar. När det gäller psykosutvecklingen visar resultaten på en 40-procentig ökad risk för psykotisk sjukdomsutveckling hos de individer som någon gång använt cannabis. Forskningsresultaten visar också entydigt på att det föreligger en dos-responseffekt, vilket gav förfärande riskprocent: upp till 200 procent ökad risk för de personer som använder eller använt cannabis frekvent och länge. Resultaten är inte lika entydiga när det gäller cannabis och utvecklingen av affektiva (depression, självmordsbenägenhet och ångest) sjukdomstillstånd. Forskargruppens sammanfattande resultat är för psykosutvecklingen mycket klar: det finns evidens för att cannabis ökar risken för psykosutveckling oberoende av alla andra variabler i samband med intaget. Evidensen för utvecklingen av affektiv sjukdom är inte lika stark. Det finns nu så starka bevis för att cannabis ger psykiatrisk bestående sjukdom, att författarna till detta arbete tillåter sig att varna unga individer att över huvud taget använda cannabis. Det är en livsfarlig drog. DETTA ÄR DEN FÖRSTA riktigt tunga rapporten om det som vi inom kliniken länge noterat i enskilda fall. Här redovisas en systematisk litteraturgenomgång som resulterar i en klar evidens för farligheten med cannabis, även om det så är bara för en enda gång finns en 40-procentigt ökad risk för att senare i livet utveckla en psykossjukdom. Detta är en engelsk studie, varför man naturligtvis referar till det egna landet och nämner bl.a. att hade inte individerna intagit cannabis, att det i Storbritannien funnits 14 procent färre psykiskt sjukda! RISK FÖR ATT UTVECKLA PSYKOS EFTER CANNABIS - INTAG. RISKEN ÖKAR JU MER INDIVIDEN INTAR DROGEN. Någon gång 40% Regelbundet/mycket % En viktig delrapport är att mycket talar för att ju tidigare man börjar med cannabis, desto farligare är det. I England tar man nu konsekvenserna av de senaste forskningsrönen och accepterar att cannabis är en farlig drog, inte som förre premiärministern trodde eftersom han klassade ner cannabis till C, d.v.s. i princip harmlös. Gordon Brown har aviserat, att han nu återför cannabis till den ursprungliga kategorin B. Detta betyder att innehav av cannabis kan i värsta fall leda till fängelse. Även tidskriften Lancet ändrar uppfattning; 1995 skrev man att cannabisrökning, även under lång tid, inte är farligt för hälsan. I år hänvisar man till den forskning inom området som skett under de senaste decenniet och tar tillbaka påståendet. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr

18 N E U R O L O G I Hjärnan sover aldrig behöver ständigt energitillskott Vid en välbesökt konferens om mat och hjärnan framhöll professor Charlotte Erlanson Albertsson från Lunds universitet vikten av att tillföra hjärnan rätt näring i rätt tid. Det var en förläsning som gav ett vetenskapligt dråpslag mot många fördomar och framförallt de moderna bantningskurerna, som är ett hån mot hjärnan. Hjärnan måste vara nöjd, annars mår kroppen inte bra Professor Charlotte Erlanson Albertsson, Lund Att gå på diet är förödande för hjärnan och minnesförmågan, upprepade professorn under den långa och omfattande översiktsföreläsningen på nästan fyra timmar. Den som går på diet känner sig sällan riktigt till freds med sig själv och eftersom det är mest kvinnor som bantar tillät hon sig att beskriva den lyckliga kvinnan: hon är viktstabil (ingen jojo-bantning här, hon slarvar lite då och då med maten och är främmande för fundamentalistiska matvanor, d.v.s. hon avstår inte från vissa ämnen eller produkter. Problemet med dagens bantningskurer är att de fungerar hyggligt bra nedanför halsen, men inte ovanför. Bantningskurerna tar inte hänsyn till hjärnans behov, menar professor Erlanson Albertsson. Det är fysiologiskt tveksamt att utesluta socker, bröd, gryn, pasta och potatis, som vissa kurer gör. Vi ska vara rädda om vår hjärna, som blivit så stor och kompetent just beroende på människans förmåga att inta varierande föda. Det finns inget djur som kommer i närheten av människans hjärna beträffande storlek och till synes innehåll. Hjärnan måste ha socker Även om hjärnan är ett av de mindre organen i kroppen, är det ett av de organ som kräver mest energi (tillsammans med de inre organen och musklerna). Omräknat i gram glukos behöver hjärnan dagligen 120 gram eller 300 gram kolhydrader. För lite socker i hjärnan skapar bristtillstånd som direkt leder till nedsatt minnesfunktion. Potatis, morötter och ärtor är bra energi för hjärnan, men framför allt frukt och bär. Varje dag ska hjärnan få till sig minst tre frukter i minst tre olika färger. Det ger ett rejält skydd mot de farliga antioxidanterna. Blåbär är rena dynamiten i Blåbär är rena dynamiten det finns inget nyttigare detta sammanhang. Det finns, enligt Erlanson Albertsson, inget nyttigare bär! Tänk också på att inte skala frukter och bär, nyttan sitter i skalet. Glöm inte att kokta grönsaker har sin givna plats i matlagningen: kokt potatis och kokta morötter är viktiga för kärlen i hjärnan. Hjärnan behöver mat med högt GI (Glykemiskt Index), inte lågt GI. Glukos för minnet Glukos förbättrar uppmärksamhet och minne. Men det ska vara naturens glukos, undvik lätt -produkter. Tänk också på att hjärnan inte Professor Charlotte Erlanson Albertsson. Foto: Sternebring 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr

19 N E U R O L O G I kan tillgodogöra sig fruktos. Minnet stimuleras också av fysisk aktivitet. Då hjärnan arbetar ständigt, även när vi sover, är det rimligt att tillföra energi och näring mer frekvent än vid de dagliga tre stora måltiderna. Professorn understryker vikten av mellanmål. Får hjärnan energiförsörjning på detta sätt blir vi som individer mindre irriterade, mindre aggressiva med ökad vakenhet. Barnfetman ett ökande problem Vi ser i Sverige ett ökande problem i feta barn, men medelhavsländerna har här ett ännu större problem, trots att man överlag har ett bra näringsintag. Det är barnen i Italien, Malta, Grekland och Spanien som leder fettligan. Det beror sannolikt på den roll som skräpmaten har fått i dessa länder. Föräldrarna däremot är bäst i Europa på god mathushållning och normalvikt. Något motsägelsefullt, men rejäla problem väntar när den unga generationen växer upp. Samtidigt understryker detta att det inte hänger så mycket på generna utan på livsstilen. I Sverige är situationen för barnen ännu inte så farlig enligt EU-statistiken, men tendensen är klar allt högre vikt ses i de unga åldersgrupperna. Hjärnan behöver fett, men rätt fett Rätt fett på rätt sätt På 1970-talet introducerades vår lättprodukter med hopp om att svensken skulle hålla formen eller vid behov bli slankare. Trots att marknaden översvämmats med light -produkter har fetman ökat. Det hjälpte inte och dessutom är lättprodukterna, enligt professor Erlanson Albertsson, ur hjärnans synvinkel tvivelaktiva. Hjärnan behöver fett, men rätt fett. Mättat fett (djurfett, ister) ska Frukt och grönt viktigt för hjärnan. Foto: Sternebring vi helst avstå ifrån eftersom det påverkar hjärnan negativt: försämrar minnet och påskyndar åldrandet av centrala nervsystemet eftersom detta fett skapar bindväv. Hjärnan behöver inget tillskott av mättat fet, den producerar själv det som behövs. Mjölkfett är sannolikt inte så farligt, menar professorn. Det har också visat sig i undersökningar, att det finns en korrelation mellan individer som dricker mjölk och deras vikt: ju mer mjölk som konsumeras, desto lägre vikt har dessa försökspersoner haft. För att få i sig rätt fett är det lämpligt att inta tre fiskmåltider per vecka. Det är fleromättade fetter som ska tillföras via födan. Lax är speciellt rik på bra fetter som omega-3, ett fett som är viktigt. Den odlade fisken är klart sämre ur denna kvalitetssynpunkt. Det beror på fiskens föda: det fett som den producerar till människa har naturligtvis att göra med vad den själv äter. Nötter av alla de slag innehåller också nyttigt fett, bland annat mycket omega-3. För mycket fett är inte heller bra för hjärnan det kan leda till stressreaktioner. Är man riktigt stressad rekommenderar jag att äta en sockerprodukt, säger professorn vidare. Varför inte äta en skorpa eller två? Att äta proteiner och fett försämrar stressen. Socker frisätter nämligen naturliga opiater, som i sin tur är stressbefriande. Eller varför inte ta ett tuggummi. Själva tuggandet frisätter acetylkolin, som är ett hjärnans antistressenzym. Professor Erlanson Albertsson avslutar: Avstå från syntetiska produkter, ät så mycket naturprodukter som möjligt, helst ekologiskt odlade, om man nu kan vara säker på att de är det. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr

20 POSTTIDNING B Kongresstips th Annual Meeting Neuroscience San Diego, USA, Nov 3-7, program@sfn.org Webb: web.sfn.org 61st Annual Meeting American Epilepsy Society Philadelphia, USA, Nov 30-Dec 4, ctybby@aesnet.org Webb: American Academy of Addiction Psychiatry Coronado, USA, Nov 29-Dec 1, 2007 Webb: 17th International Congress on Parkinson s Disease and Related Disorders Amsterdam, Holland, Dec 9-13, berlin@cpo-hanser.de Webb: American Academy of Neurology Winter Conference Miami, USA, Jan mcdtemp@aan.com Webb: 4th Annual Update Sumposium on Clinical Neurology and Neurophysiology Tel Aviv, Israel, Feb conventions@isas.co.il Webb: 16th European Congress of Psychiatry Nice, France, Apr 5-9, aep@kenes.com Webb: aep.lu 60th Annual Meeting American Academy of Neurology Chicago, USA, Apr 12-19, membership@aan.com Webb: 7th International Congress on Cerebral Palsy Bled, Slovania, Apr milivoj.velickovic@mf.uni-lj.si Webb: en.cpbled2008.eu 161st Annual Meeting APA Washington, USA, 3 8 maj apa@psych.org Webb: International Conference on Diagnosis and Treatment in Pediatric Neurology Warsaw, Poland, May jozwiak@czd.waw.pl Webb: 2nd International Brainstorming Conference on Parkinson s Disease Louisville, USA, May chse@louisville.edu Webb: 70th Annual Meeting College on Problems of Drug Dependence San Juan, Puerto Rico, June 14-19, rdavis@temple.edu Webb: 42nd Meeting Canadian Congress Neurological Sciences (CCNS) Toronto, Canada, June 17 21, brains@ccns.org Webb: 12th Congress of the Movement Disorder Society Chicago, USA, June 22-26, congress@movementdisorders.org Webb: ISBRA (International Society of Biological Research on Alcohol) Washington DC, USA, June 28-July 2, isbra@isbra.com Webb: isbra.com Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Washington, USA, June 28-July 2, debbyrsa@bga.com Webb: 21st European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Aug 30-Sep 03, secretariat@ecnp.nl Webb: 12th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Madrid, Spain, Aug 23-26, headoffice@efns.org Webb: Folke Bernadotte Stiftelses Minneskonferens: Delaktighet Stockholm, Sweden, Sep bernadotte2008@congrex.com Webb: bernadotte2008 8th European Congress on Epileptology ILAE Berlin, Germany, Sep 21-25, 2008 Webb: www. epilepsyberlin2008.org 6th Internationa Congress on Mental Dysfunction in Parkinson s Disease Dresden, Germany, Oct 16-19, pdment2008@kenes.com Webb: Child Neurology Society Santa Clara, USA, Nov 5-8, nationaloofice@ childneurologysociety.org Webb: 38th Annual Meeting Neuroscience Washington DC, USA, Nov 15-19, program@sfn.org Webb: web.sfn.org American Academy of Addiction Psychiatry Florida, USA, Dec 4-7, 2008 Webb: 61st Annual Meeting American Epilepsy Society Seattle, USA, Dec 5-9, ctybby@aesnet.org Webb: Old and New Dopamine Agonists in Parkinson s Disease Pisa, Italy, Dec Webb: st Annual Meeting American Academy of Neurology Seattle, USA, Apr 25-May 2, membership@aan.com Webb: 162nd Annual Meeting APA San Francisco, USA, maj apa@psych.org Webb: International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Paris, France, June congress@movementdisorders.org Webb: 43rd Meeting Canadian Congress Neurological Sciences (CCNS) Halifax, Canada, June 9 13, brains@ccns.org Webb: Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Diego, USA, June 20-24, debbyrsa@bga.com Webb: 71st Annual Meeting College on Problems of Drug Dependence Orlando, FL, USA, June 20-25, rdavis@temple.edu Webb: 9th World Congress of Biological Psychiatry Paris, France, June 28-July 2, global.headquarters@wfsbp.org Webb: wfsbp.org 13th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Florence, Italy, Sep, headoffice@efns.org Webb: 22nd European College of Neuropsychopharmacology ECNP Istanbul, Turkey, Sep 12-16, secretariat@ecnp.nl Webb: 19th World Congress of Neurology WCN Bangkok, Thailand, Oct wcn2009@congrex.com Webb: 39 th Annual Meeting Neuroscience Chicago, USA, Nov 24-28, program@sfn.org Webb: web.sfn.org 62 nd Annual Meeting American Epilepsy Society Boston, USA, Dec 4-8, ctybby@aesnet.org Webb: Fler tips på hemsidan MEDICINSK SERVICE Orion Pharma AB Box Sollentuna Telefon / Telefax Hemsida E-post info@orionpharma.se