Insulin nya möjligheter. Mona Landin-Olsson Prof, överläkare Endokrinklin Lund Skånes Universitetssjukhus

Transkript

1 Insulin nya möjligheter Mona Landin-Olsson Prof, överläkare Endokrinklin Lund Skånes Universitetssjukhus

2 LÅNGVERKANDE ANALOGER

3 Human insulin

4 Basinsulinanaloger Asparagin 21 Glargin (Lantus ) A-kedjan B-kedjan Utbyte Glycin 30 Förlängning 30 Arginin Detemir (Levemir ) Lantus SPC, Levemir SPC

5 Insulin Glargin Asparagin 21 A-kedjan Utbyte B-kedjan Glycin 30 Förlängning 30 Arginin Anpassad från

6 Insulin glargin verkningsmekanism Lantus (klar lösning) ph 4 Injektionsställe ph 7.4 Mikrofällning Depå Fördröjd absorption av Lantus Hexamer Dimer Monomer Ref: SPC Lantus Insulin i blodet

7 Halvering av ytan på den subkutana depån Ref: Toujeo SPC

8 Toujeo har längre och jämnare effekt Studiedesign: randomiserad, dubbel-blind, cross-over, Toujeo vs Lantus hos patienter med typ 1 DM Becker et al. Diabtes Care 2015; 38 (4):

9 Sockerbehov (mg/kg/min) som visar insulinets verkan Effektprofil för Lantus (insulin glargin)och NPH-insulin Tid (tim) efter injektion i underhuden Anpassad från Lepore et al, Diabetes 2000;49:

10 Glukosinfusionshastighet Insulin detemir effektprofil Tid från injektion (timmar) Levemir SPC

11 Insulin degludek effektprofil Tresiba SPC

12 DEVOTE visar att Tresiba är lika kardiovaskulärt säkert som IGlargin U100 Reference: Marso, S. P., D. K. McGuire, B. Zinman, N. R. Poulter, S. S. Emerson, T. R. Pieber, R. E. Pratley, P. M. Haahr, M. Lange, K. Brown-Frandsen, A. Moses, S. Skibsted, K. Kvist and J. B. Buse (2017). "Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes." N Engl J Med.

13 DEVOTE: HbA1c Clinical trial design and results template 13

14 DEVOTE: Allvarlig och nattlig allvarlig hypoglykemi

15 669. Byte till degludec från annat insulin I klinisk praxis ABCD (Association British Clinical Diabetologists Typ 1 Typ 2 Orsak Hypoglykemi Annat Hypoglykemi Annat HbA1c ändring +0,9±1,4 n=99-7,9±1,9 n=69-2,4±1,8 N=40-11,7±2,4 N=99 Viktändring -0,2±0,6 n=83 +1,0±0,54 N=52-2,4±0,9 N=37-0,6±0,7 N=73 HbA1c sjunker hos de som får Tresiba för annat än hypoglykemi Typ 2 med hypoglykemi minskar I vikt av Tresiba

16 HYPOGLYKEMI

17 160. Potier et al. Frankrike 1441 patienter i DCCT studien gick upp I snitt 1,19 kg/år. Viktuppgången var starkt associerad till antalet hypoglykemier även efter korrektion för ålder, sex, duration av diabetes, HbA1c före och under studien

18 159. Hassanin et al. Mellanösternländer, sponsrat av Novo Nordisk Vanligt med hypoglykemier under Ramadan Patienter med Typ 2 diabetes behandlade med orala medel + insulin randomiserades till 2 dos BiAsp30 (mixinsulin) eller IDegAsp (degludec+aspart insulin) IDegAsp hade lika god blodsockersänkande effekt som BiAsp30 men färre hypoglykemier

19 103. Rickels et al. Boston o Toronto Peroral glukos eller glukagon till träning? Postexercise hypoglykemi behandlades antingen med 40 g oral glukostabletter eller glukagon 150 ug glukagon 5 min före träning. Glukagon effektivt mot hypoglykemi och ger inte den postprandiala hyperglykemin som glukostillskott ger.

20 738. Heise et al. Dasiglukagon Ny glucagon analog (ZP4207) som tål att förvaras i löslig form. Kan injicera direkt vid hypoglykemi. God blodsockerhöjande effekt med dos-respons effekt.

21 736. Guzman et al. Canada, sponsrat av Eli Lilly Nasalt glucagon i samband med hypoglukemi hade god effekt och väl fördragbart av pat

22 KOMBINATIONSPREPARAT INSULIN + GLP1-ANALOG

23 Suliqua (iglarlixi) Suliqua är en fast kombination av en långverkande insulinanalog(lantus) och GLP-1RA (Lyxumia) som ges en gång per dag med en SoloStar-penna Suliqua titreras som ett basinsulin Suliqua påverkar både faste- och postprandiellt glukos Subvention till patienter med diabetes mellitus typ II som inte har nått tillräcklig glykemisk kontroll genom metformin och långverkande insulinbehandling, och när behandling med GLP-1 analog bedöms vara lämplig. -TLV Dos: E insulin glargin (3 E iglar:1 µg lixisenatid) Suliqua SmPC

24 Godkänt av TLV igår! 24

25 ULTRASNABBT INSULIN

26 Structure of insulin aspart Glu Thr Lys Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 B28 B30 Asp Pro Asp

27 Structure of insulin aspart Gly Ile Val Glu Gln Cys B30 Cys Asp Thr Lys Thr Asp Ser Pro Thr B28 Ile Tyr A21 Phe Asn Phe Nicotinamid och arginin Kopplas till insulin aspart och man får ett snabbare insulin Fast acting aspart (FIASP) Cys Ser Cys Leu Gly Arg Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser B1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly

28 Fiasp jämfört med Novorapid Heise et al. Diabetes, obesity and metabolism. 215; 17:

29 Insulin Fiasp Insulin kan påvisas efter halva tiden Dubbelt så hög insulinnivå Sänker glukos dubbelt så mycket första 30 min..jämfört med Novorapid

30 688. Mathieu. Belgien, sponsrat Novo Nordisk Fast acting aspart är säkert vid långtidsbehandling ( ett års studie)

31 685. Leohr et al, USA, sponsrat av Eli Lilly Treprostinil, en prostaglandin analog med vasodilaterande effekter. GK för beh av pulmonell arteriell hypertension Treprostinil kopplas till lispro insulin Fas 1 studie på friska för att testa säkerhet, effekt och olika doser Påskyndar upptaget av lispro insulin genom vasodilatation, inga bieffekter.

32 192. Kaptiza et al. sponsrad av Eli Lilly LY (LY) är lispro insulin med kopplade enheter av citrat (som ökar kärlpermeabiliteten lokalt) och treprostinil (som ökar blodflödet lokalt) för att påskynda insulinabsorptionen LY ger en snabbare absorption och snabbare elimination resulterande i en lägre glukosexkursion efter måltid. Flera fas 1-studier klara. Fas 3-studier pågår.

33 LY (LY) LY stiger snabbare (röd) Glukosexkursionen blir lägre med LY (röd)

34 686. Meiffren et al. Frankrike Biochaperon kopplat till lispro för att påskynda effekten Studie på pat med typ 1 diabetes visade förväntad snabbare effekt av BCLIS insulin Biochaperone är licensierat på Eli Lilly. Proteiner som sitter som en hätta på insulin (lispro, glargin) och glucagon och påverkar lösligheten.

35 Biosimilar Insulin lispro Sanofi 2 Insulin lispro Sanofi innehåller insulin lispro, en snabbverkande human insulin analog 1 Insulin lispro Sanofi (100 E/mL) är en biosimilar till Humalog 100 units/ml, godkänd I EU 3 LysB28 ProB29 Insulin lispro Sanofi kostar mellan 15-20% mindre än Humalog, beroende på beredning 4 Insulin lispro Godkänt av TLV. Billigare än Humalog. 1. Dedio J, et al (Poster #54). Clin Pharmacol Drug Dev 2016;5 (Suppl 1): Sanofi investor presentation, June EU SmPC Insulin Lispro Sanofi Beslut TLV Insulin lispro Sanofi 2558/2017

36 A kedjan Apidramolekylen Apidra: Byte av asparagin B3 med lysin och lysin B29 med glutamin Fritt från zink Phe 1 B kedjan Gly 1 Lys Asn His 5 Gln 5 S S S 10 His Ile 10 S Leu 15 Gln 15 S Gly 20 Ala Cys 20 S Phe 25 Glu Thr Lys Pro 30 Anpassad från Becker et al. Diabetes Technol Ther 2007;9:109-21

37 GIR (mg.kg -1.min -1 ) Snabbare tillslag med Apidra Apidra Lispro Humaninsulin n=18 BMI=30 till 40 kg/m 2 Dos=0.3 E/kg Tid (h) Becker et et al. Exp Clin Endocrinol Diab. 2005;113:

38 INSULINBEHANDLING VID TYP 2 DIABETES

39 76 Reznik et al. Frankrike + Medtronic Pumpbehandling vid typ 2 diabetes? Insulinbehandlade patienter med typ 2 diabetes och högt HbA1c. Postprandialt glukos bidrager 20-30% till HbA1c Förbättring av postprandiala hyperglykemier på pumpbehandling om HbA1c över 8%

40 77. Seufert et al. Tyskland, sponsrad av Sanofi Påverkas HbA1c efter 12 månader om insulintitrering går snabbt eller långsamt? 2308 pat med typ 2 diabetes nyinsatta på glargin pga dålig metabol kontroll. Oftast inget titreringsschema i real world primärvård Uppdelning beroende av insulindos ökningen under första månaden. Snabbare titrering under första månaden har liten effekt på HbA1c efter 12 månader. Ingen skillnad I hypoglykemifrekvens.

41 73. Boels et al. Multicenter GUIDANCE study group 7597 patienter med typ 2 diabetes som startat insulinbehandling. Vilka faktorer viktiga för patientnöjdhet? Utbildning i insulinbehandling Mera makrovaskulära komplikationer Insulinregim eller antalet insulininjektioner per dag har ingen betydelse

42 75. Owens et al. UK, sponsrat av Sanofi Basal faste-c-peptid prognostiskt för insulinutfall 16 randomiserade studier med med 24 veckors duration med 2165 patienter med typ 2 diabetes som ska insättas på glargin100 till natten I kombination med orala medel. Basal f-cpeptid < 0,40 Basal f-cpeptid 0,40-1,20 Basal f-cpeptid 1,20-2,0 Antal Gla dos start (U/kg) 0,21 0,17 0,16 0,15 Dos v 24 (U/kg) 0,34 0,42 0,51 0,50 Hypoglykemi alla/nattliga (%) Allvarliga hypos (%) 5,0 2,4 2, Basal f-cpeptid >2,

43 INSULINKÄNSLIGHET

44 24. Wu et al. Kina. Ghrelin från ventrikeln ökar hepatisk glukosproduktion och minskar insulineffekten på receptornivå. Detta hämmas med AMPK activator.

45 465. Borges et al. Portugal Insulin degraderande enzym genen styr insulin clearance med betydelse för IGT och NAFLD. Levern tar bort 40-60% av allt insulin som produceras i pankreas och via portavenen går till levern. Denna insulin clearence (IC) reglerar den perfera nivån av insulin. Storleken av insulin clerarance styrs den Insulin Degraderande genen (IDG). Polymorfier av IDG styr IC och ger olika känslighet för att utveckla diabetes och nonalkoholic fatty liver disease (NAFLD).

46 544. Yang et al. Kina Betatrofin hos kvinnor med PCO Betatrofin,ett protein med 198 aminosyror och starkt kopplad till insulinresistens. Kvinnor med PCO har höga nivåer av betatrofin och kan användas som markör. Metformin minskar nivåerna av betatrofin och förbättrar insulinresistensen. Betatrophin, protein från angiopoetin familjen, stimulerar kanske betacellsproliferation,

47 INSULINPUMP

48 188. Münzker et al, USA Jämförelse mellan kanyler till insulinpumpar gjorda av stål eller teflon visar att teflon ger mindre inflammation i fettvävnaden. 692 Snabbinsulin tas upp sämre om inflammation I vävnaden

49 190. Meijel et al, Nederländerna. 34 patienter med typ 1 diabetes och insulinpumpsbehandling randomiserades till antingen kolhydraträkning för bolusdoser eller till i förväg ordinerade bolus doser. Ingen skillnad i metabola parametrar eller i livskvalitet kunde ses mellan grupperna. 690 bra med kolhydraträkning

50 705. Layne et al. USA. Big data hantering Nära patienter med slanglös pump och CGM. All information till molnet. Deskriptiv studie om hur patienter ligger reglerade.

51 ÖVRIGT

52 684. Heller et al. Canada, sponsrat av Novo Nordisk Ny substans som mått på metabol balans S-1,5-anhydrglucitol (1,5-AG) minskar om blodsockret högt. Mäter postprandiala stegringar bättre. Mäter kortare tid än HbA1c (1-2 veckor).

53 189. Zijlstra et al. Tyskland, sponsrat av Novonordisk Oralt insulin Oralt insulin (OI338GT), en acylerad insulinanalog, med halveringstid på 70 tim i steaty state. OI338GT gavs till 44 friska män för att studera inverkan av födointag vid tid 0, 30, 60 och 360 min efter intag. Max och total nivå av insulin var lägre om födointag samtidigt. Måltid efter 30 min påverkande inte nämnvärt insulineffekten. Rekommendation att föda kan intas efter 30 min från tablettintag

54 DEVICE Nyhet från Lilly Humalog Junior Kwikpen som är en förfylld insulinpenna som doserar Humalog i halva enheter (från 0,5 till 30 E). Ännu ej tillgänglig.

55 718. Klupa et al. Polen Device testat under bergsbestigning med kyla och hypobar hypoxi. Verkar att fungera bra.