Insulinbehandling. Jan Eriksson/Maria Svensson Inst. för Medicinska Vetenskaper Uppsala universitet Akademiska sjukhuset. Läkarprogrammet T6 ht 2016

Transkript

1 Insulinbehandling Jan Eriksson/Maria Svensson Inst. för Medicinska Vetenskaper Uppsala universitet Akademiska sjukhuset Läkarprogrammet T6 ht

2 Leonard Thompson 6-25 Januari 1922 Can Med Ass J 1922;2(March):141

3 Moderna insuliner Insulin hexamer = 6 insulin molekyler Humant insulin Regular, kortverkande NPH, medellångverkande Kortverkande insulin analoger (monomeric) Humalog, insulin lispro (Eli Lilly & Co) Novorapid, insulin aspart, (NovoNordisk) Apidra, insulin glulisin, (Sanofi-Aventis) Långverkande insulin analoger Lantus, glargin, (Sanofi-Aventis)/ Biosimilarer Levemir, detemir, (NovoNordisk) Tresiba, degludec, (NovoNordisk) Två-fas/ mix-insulin analoger (NPH princip) Humamix, insulin lispro (Eli Lilly & Co) Novomix, insulin aspart (NovoNordisk)

4 Effektprofiler hos olika insulinsorter

5 Effektprofiler hos olika insulinsorter Humalog, Novorapid, Apidra Actrapid Insulatard Levemir Lantus

6 Utveckling av moderna insulininjektionshjälpmedel 1963 Första insulinpumpen 1970-talet Engångssprutor 1985 NovoPen 1989 PenSet/Novolet första engångspennan

7 Var ges insulin?

8 Glukos (mmol/l) Glukos Homeostas Måltider 480 Insulin (pmol/l) :00 12:00 18:00 24:00 06:00 Normal Medel ± 2SD Ciofetta M. et al., DIabetes Care 22:795, 1999

9 Behandlingsmålet vid typ 1 diabetes är att efterlikna den normala insulinsekretionen (basal-bolus insulinbehandling) Insulin (mu/l) Normala insulinnivåer Måltider Basal insulin Bolus insulin :00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00 9 Polonsky et al. 1988

10 Moderna insulinregimer vid typ 1 diabetes (multipla injektioner) Morgon (7-8) Lunch (11-13) Middag (17-18) Kväll(21-23) Kort* (analog) Kort (analog) Kort (analog) NPH/Glargin/ Detemir Glargin vanligen till natten (21-23), före frukost (07-08) eller till middag (17-18) Små doser glargin kan även ges 2 gånger om dagen ex.vis morgon och kväll (12 tim intervall rimligt) Det nya dyrare degludec kan ges en gång per dag (minimum 8 tim mellan injektioner) Några alternativ för injektion av långverkande insulin detemir/nph detemir/nph. *Kort = kortverkande. Extradoser av kortverkande till mellanmål vid behov. Kortverkande humaninsulin används enbart av ett fåtal

11 Insulinstart - typ 1 diabetes Insulininställning i sluten vård vanligen via diabetes dagvård Kortverkande insulinanalog till måltid ( E vid huvudmålen, basinsulin till morgon eller kväll, långverkande insulinanalog (12-16 E) eller NPH) Högt intitialt HbA1c, lång symtomduration, viktnedgång, övervikt bidrar till insulinresistens och högre doser. Motsatsen kan kräva försiktighet vid initial dosering Många behöver en större dos initialt (insulinresistens) Remission ( honeymoon ) vanligt Glukosmål: 5-6 mmol/l före måltid, <8 mmol/l efter måltid

12 Cirka 20 % av vuxna Cirka 40 % av barn Insulinpump

13 Insulintillförsel med pump Insulinhalt i blodet

14 När insulinpump? Vid svängande glukosnivåer (återkommenade hyperoch hypoglykemi - >12 mmol/l och <3 mmol/l) Insulinbehovet brukar bli lägre (bättre glukoskontroll och effektivare insulintillförsel)

15 Insulinbehandling i praktiken Vanligaste dosintervall: E/kg Dosen förändras oftast på grund av förändrad insulinkänslighet. Dosen också beroende av endogen insulinproduktion (som vid remission av T1D). Insulin Typ 1-diabetes substitutionsterapi (Typ 2-diabetes glukossänkande läkemedel)

16 Insulinbehovet ökar (Insulinkänslighet ) Infektioner, särskilt vid feber (Egenmätning av glukos viktig) +25 % vid 38 C +50 % vid 39 C Övervikt/fetma Stillasittande/sängliggande Stress Steroidbehandling Blodglukosrekyl efter en kraftig hypoglykemi Inflammatoriska sjukdomar (RA, IBD etc) Acanthosis nigricans Tecken på insulinresistens

17 Insulinbehovet ökar (Insulinkänslighet ) Premenstruellt Graviditet (1,5-3 gånger) Kombinerade p-piller (mindre ökning) Endokrina sjukdomar Hypertyreos Polycystiska ovariesyndromet (androgenicitet, hirsutism, bålfetma) Akromegali Feokromocytom Hyperaldosteronism (hypokalemi) Hyperparatyroidism Etniska skillnader (Pakistan, Bangladesh, Indien)

18 Insulinbehovet minskar(insulinkänslighet ) Risken för hypoglykemi ökar Fysisk aktivitet Kostomläggning (särskilt lågkolhydratkost-lchf) Varmt klimat Amning Endokrina sjukdomar Hypotyreos Mb Addison Hypopituitarism Celiaki Njursvikt

19 Några vanliga problem Problem Hypoglykemi allmänt Hypoglykemi natt Hyper-hypoglykemi Hyper-hypoglykemi, svår Hypoglykemi nära efter måltid Hyperglykemi före frukost HbA1c >80-90 mmol/mol HbA1c över mål Åtgärder För lågt HbA1c (minska insulin/annan behandling), byte av insulinsort, tidpunkt för injektionen kan förskjutas, frekvent glukosmätning Långverkande insulinanalog i stället för NPH-insulin, förskjut kvällsdosen basinsulin till kvällsmål, morgon, lunch Verifiera med kontinuerlig glukosmätning ett par veckor, kolhydraträkning för insulindosering Sensorstyrd insulinpump med larm Långsammare ventrikeltömning pga autonom neuropati. Tag måltidsinsulin när Du ätit upp Oftast för litet insulin, enstaka fall rekyl på grund av nattlig hypoglykemi. Måste i så fall verifieras Ej tagit alla insulindoser. Penna med minnesfunktion, pump. Öka förståelsen Ökat stöd, diabetessjuksköterskebesök, vid behov deltidssjukskrivning i under viss tid

20 Egenmonitoring av blodglukos Systematiskt: Före och efter måltid en eller flera dagar per vecka (typ 1 diabetes) Vid speciella tillfällen: Ändring i behandling Förändringar dosering/timing, insulin! Glukossvängningar och hypoglykemi Pedagogiskt måltidssammansättning, fysisk aktivitet, stress etc Infektioner och andra akuta tillstånd Läkemedel med effekter på blodglukos, eg glukokortikoider

21 Insulinpump med glukosmätare Monitorn registrerar ett medelvärde var 5:e minut Monitorn kalibreras med minst fyra P-glukosvärden varje dag Sensorn mäter glukosvärdet var 10:e sekund SAP- Sensor-Augmented Pump Med sensor för utvalda patienter med labil diabetes

22 Kontinuerlig glukosmätning kombinerad med injektioner eller pump - Hitta trender

23 Stabil glukoskontroll i sen graviditet Glukos(subkutis) mmol/l Insulinpumpens Infusionshastighet Enheter/tim SAP- Sensor-Augmented Pump: Varnar vid höga glukosvärden, vissa modeller stänger av pumpen under 1-2 tim vid hypoglykemi

24 Senaste nytt!

25 HbA1c Det viktigaste måttet på glukoskontroll Hemoglobinets β-kedja (146 aminosyror) HbA0-peptid Glu-C 6.0 % = 52 mmol/mol Val His Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser... Varför ej 5,2 %? Övergång till SI-enheter. Mindre förväxlingsrisk mot äldre HbA1c-standard HbA1c-peptid Glc Val His Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser... Bild: JO Jeppsson, UMAS)

26 Medelvärde av P-glukos under dygnet och HbA1c MPG (mmol/l) Tidigare DCCT Nuvarande IFCC HbA1c (%) HbA1c IFCC (mmol/mol) 6,9 % 52 mmol/mol Medel glukos (mmol/l )=1.59 xhba1c(dcct) ), R 2 = 0.84 Nathan DM et al. Diabetes Care 31: , 2008

27 Pankreastransplantation Uppsala Stockhol m 2011

28 CT-volumetri pankreas/njure 2 v 6 mån 1 år

29 Human Islet Transplantation Robertson RP New Engl J Med Feb 2004

30 Lärandemål föreläsning 1 Insulin egenskaper, administrationssätt Hur används verktygen? evidensbaserade behandlingsregimer Vad påverkar insulinbehovet (dosen) Nya behandlingsformer (känna till) Pennor, egenmätning av glukos (diabetessjuksköterska) Insulinbehandling i praktiken (klinisk praktik, fallseminarium)

31 Bonusmaterial

32 Kortverkande humaninsulin Administrationsväg Subkutan (idag vanligen ersatt av insulinanalog) Intravenös Intramuskulär (Intraperitoneal - CAPD) Användningsområde Akutinsulin Hyperglykemi Ketoacidos Operation Måltidsinsulin Komplement till basinsulin Sänker P-glukos efter måltid

33 Kortverkande insulinanalog Administrationsväg Subkutan Användningsområde Akutinsulin Hyperglykemi Måltidsinsulin För patienten att snabbt få ned höga glukosvärden Komplement till basinsulin Sänker P-glukos efter måltid

34 Medellångverkande insulin Medellångverkande insulin (NPH) Användningsområde Basinsulin. Kan ges 1-3 gånger per dygn före frukost, lunch och middag eller till natten. Tvåfasinsulin (kortverkande insulinanalog/nph) Användningsområde Ges oftast 2 gånger per dygn före frukost och middag. Främst typ 2 diabetes.

35 Långverkande insulin Långverkande insulinanalog (Lantus, Levermir ) Ultra-långverkande insulinanalog (Tresiba ) Ny 2013 Användningsområde Basinsulin. Ges 1 - (2) gånger per dygn före frukost eller till natten

36 Lantus - insulin glargine A-chain Asparagine 21 Glycine B-chain Elongation Arginine

37 Lantus - verkningsmekanism

38 Insulin detemir Binding to albumin in circulation C14 fatty acid chain (Myristic acid) Gly Ile Val Glu Gln Lys Thr A1 Cys Cys Lys Thr Pro B29 Ser Thr Phe Gly Phe Arg Tyr A21 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Ile Cys Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser B1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly

39 Levemir verkningsmekanism Penna Absorption Alb Alb Alb Alb Receptor interaktion Alb kapillär Alb Distribution Alb IR Alb: serum albumin

40 Insulin degludec Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin A1 B1 G I V E Q C s C s s T S s I C S L Y Q L E N Y s C s N A21 DesB30 F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y T P K T DesB30 insulin O NH L-γ-Glu O Glutamic acid spacer HO O Hexadecandioyl N H O OH Fatty diacid side chain

41 Insulin degludec (Typ 1-diabetes) - Tresiba Alla hypoglykemier DesB30 Insulin Glutamic acid link to hexadecandioyl(16- carbon) Tresiba vs Lantus till natten Nattliga hypoglykemier HbA1c Heller et al Lancet 2012; 379:

42 Insulin degludec: immediately after injection [ Phenol; Zn 2+ ] Insulin degludec injected Phenol from the vehicle diffuses quickly, and insulin degludec links up via single side-chain contacts Long multihexamer chains assemble Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:

43 Insulin degludec: slow release following injection Subcutaneous depot [Zn 2+ ] Insulin degludec multihexamers Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing monomers Monomers are absorbed from the depot into the circulation Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:

44 Electron microscopic visualisation of insulin degludec multihexamers Insulin degludec multihexamers 1 Insulin degludec multihexamers 1 A. Insulin glargine precipitates as crystals 2 B. NPH crystals 3 A B In vitro (phenol free test tube) 1 In vivo (pig s.c.) 1 In vivo (pig s.c.) 1. Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB12; 2. Insulin glargine image data on file; 3. Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A250

45 Dosing of insulin degludec Flexibility On occasions when administration at the same time of the day is not possible, insulin degludec allows for flexibility in the timing of insulin administration A minimum of 8 hours between injections should always be ensured Tresiba SmPC, Novo Nordisk, May 2013; Vora et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2015;109:19 31

46 Insulin degludec/liraglutide (Xultophy) Glycaemic control throughout the day Reduction in FPG PPG coverage at all meals Steady titration resulting in a more favourable tolerability profile Once-daily administration in a single pen device mg / 1 U Liraglutide IDegLira Insulin degludec FPG, fasting plasma glucose; IDegLira, insulin degludec/liraglutide; PPG, postprandial glucose