ASTMA PATOFYSIOLOGI, UTREDNING LÅNGTIDSBEHANDLING

Transkript

1 ASTMA PATOFYSIOLOGI, UTREDNING LÅNGTIDSBEHANDLING Alf Tunsäter Docent, Överläkare AKC, Lund Patofysiologi vid astma Akut inflammation efter aktivering av mastceller m.m. ASTMASYMTOM pga glattmuskelkontraktion, ödem och sekretion Kronisk inflammation efter aktivering av Th2, eosinofiler,mm ASTMASYMTOM pga cellrekrytering, epitelskador och tidiga strukturförändringar Airway remodelling efter aktivering av andra celler IRREVERSIBLA ASTMASYMTOM pga myofibroblastaktivering, basalmembranförtjockning och glattmuskeltillväxt och elastinnedbrytning Delkurs 1: sep

2 Dödligheten på grund av astma minskar Indexeringen avser åldersstandardiserade dödstal per med 2000 års befolkning som standard. Observera att det ibland är svårt att direktöversätta vissa diagnoser till andra ICD-versioner, varpå nivåerna kan vara lite olika under olika ICD-perioder. Vidare kan även kodningsrutiner och kodningsregler påverka trenderna något : ICD : ICD : ICD : ICD-10 Dödorsaksregistret. Riskfaktorer för död pga svår astma Tidigare astmaattacker med andningsstopp, medvetslöshet, eller intubation Anamnes på hypercapni, metabolisk acidos, eller pneumothorax i samband med tidigare astmaattacker Svåra astmaattacker trots långvariga orala cortisonkurer Psykosociala faktorer, inkluderande psykisk sjukdom, minskad perception av dyspnens eller sjukdomens svårighetsgrad, dålig följsamhet till astmabehandling, drogberoende, eller boende i innerstad Higgins 2003 Antalet vårddagar på grund av astma har minskat -24% Slutenvårdsregistret. Delkurs 1: sep

3 Astma kostar samhället cirka 7 miljarder kronor per år Jansson et al. Chest 2002; 122: Prevalens Prevalensen 9-10% hos vuxna Prevalensen 12% hos unga vuxna 50% av alla barn med astma är friska som unga vuxna men astman kan återkomma senare i livet 70% av som har svår astma behåller sin astma som vuxna Riskfaktorer Risken för astma är 3-5 gånger större för personer som är sensibiliserade Astman är främst associerad till inomhusallergen Rinit, både allergisk och icke allergisk Genetik: a) En i familjen med astma ökar risken 2-4 ggr b) Två föräldrar med astma ökar risken 5-10 ggr Delkurs 1: sep

4 Riskfaktorer forts Övervikt Miljöfaktorer (ex passiv rökning) Yrke (ex bagare, frisörer, arbete med isocyanater) Socio-ekonomiskt status Utredning Astma bör misstänkas om en patient. Har hosta utan infektionssymtom Får upprepade luftvägsinfektioner Har långdragna luftvägsinfektioner Har slembildning i luftvägarna utan att vara rökare Utredning forts Astma bör misstänkas om en patient. Har nattliga luftvägsbesvär, speciellt på efternatten Får omotiverad konditionsförsämring Anger diffus trånghetskänsla i bröstet Fråga aktivt! Vanligt med underrapportering Delkurs 1: sep

5 Spirometri 12% reversibilitet och >200 ml talar för astma En normal spirometri utesluter inte astma!!! Fysisk prestationsförmåga FEV 1 0,5 l - risk för ventilationsinsufficiens i vila FEV 1 1,0 l - klarar ej av normal gång på slät mark FEV 1 1,4 l - tillåter gång i normal promenadtakt FEV 1 2,3 l - tillåter de flesta medeltunga arbeten FEV 1 3,4 l - tillåter tungt arbete Patienter med FEV 1 < 1,0 liter har mycket dålig prognos med en 5-årsöverlevnad < 50%!! PEF-kurva PEF (l/min) 700 PEF -kurva 14 dagar (efter besök 1) Före -stimulerare 700 Efter -stimulerare 100 M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K Dag M = morgon, K = kväll Delkurs 1: sep

6 Steroidtest Steroidtest görs med måttligt hög peroral dos ; t ex prednisolon mg; under två till tre veckor alternativt med inhalationssteroid i dosen 800 µg per dygn under fyra till sex veckor. Steroidtestet är positivt om FEV1 efter testperioden har ökat med minst 12%, dock minst 200 ml, eller om man efter testperioden med bronkdilatation påvisar samma ökning. Motivering för monitorering Utvärdera om behandlingsmålen är uppnådda Otillräcklig behandling kan leda till luftvägsremodellering Identifiera patofysiologiska nyckelfaktorer Dålig överensstämmelse mellan symtomfrågor och spirometri Ehrs 2001 Delkurs 1: sep

7 Bronkiell hyperreaktivitetsmätning Direkt stimulering Metakolin Histamin Indirekt stimulering Ansträngning Torrluft Mannitol Metakolintest PC20 Den koncentration som ger ett fall i FEV 20% jämfört baseline PD20 Den kumulativa dos som ger ett fall på 20% Positivt metakolintest: PC20 8mg/mL PD20 8 umol 1600 ug Ansträngningstest Maximal ansträngning under loppet av 6-8 minuter 85% av maximal kapacitet EIB: Ett fall på >10% under 1-10 minuter efter ansträngning Delkurs 1: sep

8 Ansträngningstest Free running test Springa på gränsen av sin förmåga 6-8 min Spirometri efter 1, 2, 4, 8 samt 15 minuter Mannitolprovokation Inhaleras som pulver i förfyllda kapslar Grad av respons anges som FEV PD15 dvs den kumulativa dos som ger ett fall i FEV på 15 % jämfört med baseline Aridol Mannitolreaktiviteten minskar vid ökad antiinflammatorisk behandling Ett negativt resultat utesluter inte astma Halt utandad kvävemonoxid FE NO (fractional exhaled NO) Riktlinjerna för standardiserad mätning av utandad NO fastställda av ATS ERS Standardiserad utandningshastighet Uttrycks i ppb (parts per billion) Spirometri och FE NO är oberoende av varandra mäter olika uttryck av sjukdomen Delkurs 1: sep

9 Förvarning om förlust av astmakontroll Om en patients FENO värde ökar med mer än 60% från ett besök till ett annat är det ett tecken på att astman håller på att försämras Förvarning om astmaåterfall Om värdet för utandat NO ökar under minskning eller utsättning av steroider ör det ett tecken på att astman håller på att försämras Ex på differentialdiagnoser KOL Lungemboli Vitium Pneumothorax Laryngospasm Främmande kropp Hyperventilation Sensorisk hyperreaktivitet Bronkopneumoni Delkurs 1: sep

10 Behandlingsmål för astma Uppnå symtomkontroll och förebygga försämringsperioder Ingen begränsning av dagliga aktiviteter Normal eller nästan normal lungfunktion Inga försämringsperioder i astma Inga störande biverkningar av astmaläkemedel Icke farmakologisk behandling Sanering Protexo Svårkontrollerad astma hos barn Astma som inte blir bättre trots att man nått steg 3 eller dåligt kontrollerad astma på steg 4. Orsaker: dålig compliance, felaktig användning av läkemedel, exponering för allergen, fel diagnos. Omalizumab kan ges till barn från 12 år. Perorala glukokortikoider, extremt ovanligt. Delkurs 1: sep

11 Vuxna Steg 1 Snabbverkande beta-2-agonist i inhalationsform vid behov. Vid besvärande biverkningar: byte till annan snabbverkande beta-2-agonist eller ipratropium. Snabbverkande beta-2-agonist bör vid behov ges i förebyggande syfte. Steg 2 Underhållsbehandling med inhalationssteroid (ICS). Snabbverkande beta-2-agonist i inhalationsform vid tillfälliga astmasymtom. Vid tillfällig försämring ökas ICS fyra gånger under någon till några veckor. Steg 3, I ICS i låg till medelhög dos. I första hand tilläggsbehandling med långverkande beta- 2-agonist (LABA). Kombinationsbehandling med ICS och LABA kan ske enligt flera olika regimer. Delkurs 1: sep

12 Steg 3, II ICS och LABA ges antingen i separata inhalatorer eller i samma inhalator (fast kombination). Doseringsalternativ med fast kombination: En grunddosering med ICS/LABA med tillägg av snabbverkande beta-2-agonist vid behov ICS/LABA i fast kombination ges som grunddosering och vid behov Steg 3, III Om ICS och LABA ej ger tillräcklig effekt rekommenderas inhalationssteroid och leukotrienantagonist (montelukast). Leukotrienantagonist framför allt vid samtidig rinit samt hos dem med ansträngningsrelaterad astma. Montelukast kan ha steroidsparande effekt. Steg 4 Leukotrienantagonist kan läggas till behandling med ICS eller till kombinationen ICS/LABA. ICS kan ges i hög dos. Teofyllin i enstaka fall. Delkurs 1: sep

13 Steg 5, I Perorala steroider och/eller omalizumab Perorala steroider : lägsta möjliga dos monitorera utvecklingen av bentätheten ev. förebyggande behandling mot osteoporos från 12 år monitorera patienten m.a.p. underliggande inflammation försöka att minska dosen och/eller sätta ut Steg 5, II Omalizumab: från 12 år svår allergisk astma nedsatt lungfunktion frekventa symtom dagtid / nattliga uppvakningar flera svåra dokumenterade astmaexacerbationer trots en daglig hög dos av ICS och LABA utvärdera efter 4 månader Steg 5, III I enstaka svåra fall: metotrexat eller auranofin (guldsalt) i syfte att åstadkomma en steroidsparande effekt. För närvarande rekommenderas inte behandling med anti-tnf-preparat annat än i samband med kliniska prövningar. Delkurs 1: sep

14 Vårdnivå Steg 1-3: bör behandlas i primärvården. Steg 4: specialmottagning i primärvård eller specialistmottagning vid lungmedicinsk eller allergologisk specialistklinik. Steg 5: alltid vid lungmedicinsk eller allergologisk specialistklinik. Farmakologisk behandling av astma Behandling vid graviditet Fortsatt sedvanlig rekommenderad behandling Vid akut försämring används samma akutläkemedel som på icke-gravida Delkurs 1: sep

15 Livshotande attack Intubation och mekanisk ventilation Nebuliserad ß 2 -stimulerare med antikolinergika O 2 -mål SaO2 90 Steroider i.v. Teofyllin i.v. Ev. adrenalin Intensivvård! Delkurs 1: sep

16 Observation och uppföljning 2 3 timmars observationstid på vårdinrättning. Till sjukhus för vidare behandling: Om endast liten förbättring Om besvären återkommer inom 2 3 timmar Barn med svåra besvär skickas alltid till sjukhus efter initial behandling. Uppföljning hos barnläkare: Barn med upprepade besvär, med astma i familjen och med eksem eller födoämnesallergi Delkurs 1: sep

17 Inhalationsbehandling Den centrala punkten i inhalations-behandlingen av astma är att nå målet Inhalatorn måste göra ett aerosolmoln som innehåller partiklar som kan tränga in i luftvägarna Deponeringen av läkemedlet bör leda till funktionella och kliniska fördelar Mindre partiklar når även mer perifera luftvägar (visat med gammascintigrafi) När spirometrin inte stämmer med kliniken Delkurs 1: sep

18 Avvikelser i de små luftvägarna Större risk för attacker Svårare sjukdom Allt snabbare minskad lungfunktion Biverkningar av behandling Svår astma Den tredjedel som tillhör den fenotyp som karaktäriseras av Eosinofil luftvägsinflammation trots inten-siv behandling med anti-inflammatoriska mediciner forts Kännetecken för denna grupp: Ofta astma-exacerbationer Ständigt begränsat luftflöde Air-trapping Näspolypos Delkurs 1: sep

19 Ny behandlingsprincip prövas IL-5 För eosinofiler en viktig faktor för reglering av tillväxt differentiering aktivering överlevnad Ny behandlingsprincip prövas Behandling sker med en humaniserad monoklonal antikropp mot IL-5 iv var månad Mepolizumab Två studier visar: Man kan minska steroiderna Minska antalet svåra exacerbationer Förbättrad livskvalitet (Hashimoto S, Bel EH: Targeting IL-5 in severe asthma: a DREAM come true. Lancet Aug 18;380(9842):626-7) Mepolizumab Symtom och lungfunktion förbättras inte påtagligt dessa beror mer på hyperreaktiv glatt muskulatur Bör kombineras med medicin som riktar sig till den glatta muskulaturen Speciellt lämpade patienter är de med frekventa exacerbationer och som svarar bra på per orala steroider. Inte lämpligt för andra fenotyper av astma Delkurs 1: sep

20 Adherence till behandling över lång tid 1World Health Organization Report Horne R et al. Concordance, adherence and compliance in medicine taking. NIHR SDO Rapporter har uppskattat att mellan 30 50% av de mediciner som förskrivs för kroniska sjukdomar inte tas som de har ordinerats. Komplexiteten i sig är inte nyckelfrågan utan snarare hur väl behandlingen passar in i den individuella patientens rutiner, förväntningar och preferenser. (Horne et al, 2006). Hippokrates ( 600 century BC) Uppmärksamhet måste riktas mot patienternas svagheter eftersom de ofta ljugit om att ta de föreskrivna läkemedlen. För att genom att inte ta obehagliga drycker, laxermedel eller annat, dör de ibland. Compliance Adherence Concordance Delkurs 1: sep

21 Compliance graden till vilken patienten följer råden från vårdpersonal och tar sin behandling Adherence i vilken utsträckning en persons beteende - att ta medicin, följa en diet, och / eller utför livsstilsförändringar, motsvarar överenskomna rekommendationer från en vårdgivare (WHO 2003) Concordance överenskommelse mellan patient och sjukvårdspersonal, som nåtts efter förhandlingar som respekterar de föreställningar och önskemål patienten har när det gäller att bestämma om, när och hur deras medicin ska tas) (Marinker et al 1997) Delkurs 1: sep

22 Följsamhet Förr COMPLIANCE Nu ADHERENCE I framtiden CONCORDANCE?? Astmacigaretter och rökpulver Enligt vad talrika erfarenheter givit vid handen är Prosten Heumanns Astmarökpulver i de allra flesta fall utomordentligt ägnat att bringa den sjuke lindring i plågorna. Det upplöser det sega slemmet, vilket därefter utan svårighet avgår. Den i allmänhet plågsamma, torra hostan lossnar och förorsakar icke mera så stort obehag, luftvägarna rengöras och bliva fria. Hur man mäter adherence Buggad inhaler Dessa chips registrerar exakt tid, frekvens och dos. Delkurs 1: sep

23 Oavsiktlig non-adherence Patienterna är antingen omedvetna om att de inte tar mediciner som ordinerats eller regimen är alldeles för komplicerad(ley 1997). Intentional non-adherence Ungefär hälften av icke-följsamheten är avsiktligt, ett aktiv "motstånd" (Pound et al 2005) Långverkande antikolinergika vid astma? Vid astma som inte är välkontrollerad med inhalationssteroider och långverkande beta2-stimulerare Tiden fram till första svåra exacerbationen ökas Medlet ger en viss bestående bronkdilatation Huib, Kerstjens et al: Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard CombinationTherapy. N Engl J Med Sep 27;367(13): Delkurs 1: sep

24 Fenotyp= observerbara karakteristika Den kliniska bilden som patienten med astma har Hypotesdriven fenotypning Baseras på t.ex inflammatoriska markörer och allergiskt status Klusteranalyser grupper av patienter kan identifieras Kan leda till fundamentalt förbättrad förståelse av astmasjukdomens multipla grundläggande mekanismer. Delkurs 1: sep

25 Proteinkemi Identifierar såväl mekanismer som biomarkörer för olika astmafenotyper Astmafenotyper Klinisk/fysiologisk Svårighetsgrad Inflammation/Patologi Läkemedelsrespons Utlösande faktorer Anpassat efter Sally Wenzel AAAAI Miami 2006 Astma Fenotyper Klinisk Fysiologisk /Svårighetsgrad Debutålder Svårighetsgrad Labil/Stabil Kronisk lungfunktionssänkning Mild intermittent Mild persisterande Moderat intermittent Moderat persisterande Svår intermittent Svår persisterande Fatal Delkurs 1: sep

26 Varför ska man lära sig olika typer av astma-fenotyper? Patienter med olika typer av astma svarar olika på behandling med olika astmaläkemedel Om rätt patient med en specifik astmafenotyp får rätt behandling är detta en fördel för både patienten och samhället På lång sikt behöver man också förstå de grundläggande mekanismerna vid olika astmafenotyper, för att kunna hitta bot av dessa sjukdomar Patient för klinisk astmastudie Astma enligt WHO kriterier FEV1 >50 och < 85% av förväntat Historisk reversibilitet >12% senaste 12 månaderna Icke rökare Om ex-rökare, mindre än 10 paketår Ingen signifikant co-morbiditet Delkurs 1: sep

27 Norwegian feasability study % Patients selected All patients Clinical asthma FEV 50-85% Reversibility 12% No co-morbidity Pack-year < 10 Reg use of ICS Symptomatic asthma Hur man designar en klinisk studie Visa mig patienten och jag ska säga resultatet Denvergruppen 1970-talet Dirks & Kinsman MMPI ASC Bäst prognos: Genomsnittlig basångest och hög symtomberedskap Dålig prognos: Hög basångest låg symtomberedskap Dålig prognos: Hög basångest och hög symtomberedskap panik Mer steroider till patient som utstrålar ångest oberoende av spirometriresultat Delkurs 1: sep

28 The Big Five Neuroticism Extraversion Openness to experiences Agreeableness Conscientiousness Worrying Reserved Conventional Helpful Organised Neuroticism Extraversion Openess Agreeableness Conscientiousness Calm Sociable Creative Cynical Unreliable Delkurs 1: sep

29 BIG FIVE Personality traits Asthma Control Test Compliance questionnaire year-old individuals with physician diagnosed asthma Malin Axelsson Maria Emilsson Eva Brink Jan Lötvall Medication adherence report scale (MARS) I forgot to take them I alter the dose I stop taking them for a while I decide to miss out a dose I take less than instructed The Big Five and The Health-relevant Personality 5 factor inventory (HP5i) Neuroticism (Negative Affectivity) Extraversion (Hedonic Capacity) Openness to experiences (Alexithymia) Agreeableness (Antagonism) Conscientiousness (Impulsivity) Delkurs 1: sep

30 ACT How much of the time did your asthma keep you from getting as much done at work, school or at home? How often have you had shortness of breath? How often did your asthma symptoms wake you up at night or earlier than usual in the morning? How often have you used your rescue inhaler or nebulizer medication? How would you rate your asthma control? The Short Form-8 Health Survey (SF-8) The questionnaire contains eight items These can be collapsed into one physical component score (PCS) and one mental component score (MCS), which have been used in the present study. Gender differences in personality traits Women Score Men ** ** Agreeabl eness Impulsive Extrovert Neurotic Open Delkurs 1: sep

31 Neuroticism (worried) Compliance Tendency to be more adherent Not taking less than instructed ACT Report worse asthma control Extraversion (Sociable) Compliance Tendency to be low adherers Alteration of doses Tendency to decide to miss out on asthma treatment doses ACT Report well controlled asthma Results Alexithymia, Hedonic Capacity and Negative Affectivity showed non-linear relationships with adherence, meaning that initially increased scores on these personality traits scales were associated with increased adherence but higher scores did not increase adherence Delkurs 1: sep

32 Klinisk bild Dålig överensstämmelse mellan patientens andnöd och spirometriresultaten Dålig följsamhet Patienten förefaller deprimerad, spänd eller orolig Utbildning - teamwork Utbildning är en del av behandlingen Patienterna förväntas ta ansvar. Låt patienten bli en aktiv medlem i teamet Gör upp planerna för de långsiktiga målen tillsammans Gör upp planeringen inför en akutsituation tillsammans Strukturerad anamnes strukturerade frågor Symtom under dagen Nattliga symtom Förbrukning av symtomlindrande medicinering Ansträngningstolerans Störd livsföring Försämringsperioder (exacerbationer) Delkurs 1: sep

33 Spirometri Åtminstone en gång per år Speciellt betydelsefullt vid medelsvår och svårkontrollerad astma Reversibilitetstest Steroidtest RiksKOL och NAR (Nationella Astma Registret) Delkurs 1: sep