Har Sempers magdroppar effekt vid behandling av kolik?

Transkript

1 Har Sempers magdroppar effekt vid behandling av kolik? - vad ska doktorn säga på BVC? Ulrika Bratt ST-läkare i allmänmedicin, Aleris Barncentrum & Vårdcentral Uppsala 2017 Handledare Johanna Törmä

2 Sammanfattning Spädbarn med kolik är en ständigt återkommande patientgrupp på BVC och ca 10% av alla nyfödda är drabbade. Etiologin bakom kolik är inte kartlagd, trots att intensiv forskning pågått under många år. En teori är att tarmarna hos nyfödda är omogna, med en outvecklad tarmflora och peristaltik. Tarmfloran kan påverkas med hjälp av kosttillskott i form av probiotika. I Sverige tillhandahålls Sempers magdroppar, innehållandes probiotikan Laktobacillus Reuteri (L. Reuteri). Denna litteraturstudie har via en sökning i PubMeds databas, samlat fem randomiserade kontrollerade studier som undersökt effekten av tillskott av L. Reuteri jämfört med placebo hos nyfödda med kolik. Primära utfall hos studierna var genomsnittlig gråttid samt andel responders (barn som svarat på behandlingen med en minskad gråttid om minst 50%) hos respektive studiegrupp. Fyra studier visar ett signifikant positivt resultat, med kortare gråttid hos de barn som erhållit L. Reuteri. En större studie kan inte påvisa någon effekt alls, men tittar man på subgrupper inom denna studie faller flaskmatade spädbarn ut och blir signifikant sämre av probiotika. Studierna är från olika kontinenter, och möjligen kan den medfödda tarmfloran påverka hur barnen reagerar på L. Reuteri och förklara varför resultaten inte är helt samstämmiga. Ytterligare studier behövs inom ämnet, gärna en skandinavisk sådan, innan vi kan rekommendera probiotika som en behandling mot kolik.

3 Bakgrund I Sverige drabbas ca 10% av alla nyfödda spädbarn av kolik, och detta leder till mycket lidande för hela familjen (1). Kolik definieras som gråt mer än tre timmar dagligen, minst tre dagar i veckan under minst tre veckor, enligt Wessels kriterier (2). I studier används oftast modifierade Wessels kriterier, där det räcker med en veckas duration innan man kan sätta diagnos. Spädbarnskolik debuterar tidigt och når sin kulmen redan vid sex veckors ålder för att sedan försvinna helt vid 3 månaders ålder (3). Etiologin bakom spädbarnskolik är okänd och behandlingsförsöken är många, bland annat genom komjölksproteinfri kost, akupunktur och spädbarnsmassage (4,5). En av teorierna är att kolik är en gastrointestinal sjukdom, och att gråten och oron beror på smärta från tarmarna i samband med matspjälkningen hos det nyfödda barnet. Den omogna tarmen har en sämre peristaltik, och tarmfloran, är under uppbyggnad. Innan vi föds är våra tarmar helt sterila, och i samband med förlossningen sker den första kolonisationen (6). Först kring 2 års ålder har tarmfloran stabiliserats och efterliknar den vi ser hos vuxna. Ett flertal studier har påvisat skillnader i tarmfloran hos spädbarn med kolik jämfört med friska spädbarn (7 10). Kolikbarnen har en mindre diversifierad tarmflora i allmänhet med t.ex minskad mängd laktobaciller. Ett möjligt sätt att påverka vår tarmflora är genom tillförd probiotika. I Sverige marknadsförs Sempers magdroppar, som innehåller Lactobacillus Reuteri DSM Fem droppar dagligen ger ett tillskott av 100 miljoner laktobaciller, och rekommenderas enligt Semper mot akut diarré, vid kolik, vid antibiotikabehandling, i samband med utlandsresor samt till friska barn för att bygga upp en god bakterieflora i tarmen (11). BVC i Sverige följer råden från Rikshandboken för Barnhälsovård, och deras rekommendationer vid kolik är i första hand stödjande samtal till föräldrarna för att stärka deras roll (12). Efter en kroppslig undersökning av barnet försäkras föräldrarna att barnet mår bra, och att koliken är ofarlig men ansträngande. Om dessa stödjande samtal har otillräcklig effekt kan mjölkproteinfri kost och därefter Sempers magdroppar prövas. Artikeln är författad 2014 och sedan dess har nya studier publicerats, vilka närmare undersöks i denna litteraturstudie. Även våra allra minsta patienter behöver behandlas enligt evidensbaserade riktlinjer, och denna studie ämnar fördjupa sig kring aktuellt kunskapsläge för behandling med lactobacillus reuteri vid kolik. Syfte Att undersöka om Sempers magdroppar (Lactobacillus reuteri DSM 17938) kan minska gråttiden hos fullgångna, friska spädbarn med kolik.

4 Metod Frågeställningen ämnar besvaras genom en litteraturstudie. Den 30/ genomfördes en sökning på Pubmed med sökorden Lactobacillus Reuteri AND Colic. I Pubmed återfanns 42 artiklar. Se flödesschema över inkluderade och exkluderade studier i figur träffar i Pubmed Relevant studiedesign? (Randomiserad, kontrollerad studie) 22 exkluderade Relevant studiepopulation? (Spädbarn) 3 exkluderade Relevant intervention? (L. Reuteri vs placebo) 6 exkluderade Relevanta primära utfall? (Minskad gråttid) 6 exkluderade 5 randomiserade kontrollerade studier Figur 1 Flödesschema över inkluderade samt exkluderade studier

5 Sammanfattningarna lästes igenom för samtliga 42 träffar. Alla artiklar som inte var randomiserade kontrollerade studier exkluderades (t.ex systematiska översikter, metaanalyser, kommentarer till andra artiklar, sammanfattningar från möten, protokoll till kommande prövningar mm). Därefter undersöktes vilka artiklar som undersökte rätt studiepopulation (fullgångna spädbarn med koliksymtom enligt Wessels definition), använde rätt intervention (L. Reuteri DSM 17938), samt undersökte rätt primärt utfall (minskad gråttid). Studier som inte matchade frågeställningen togs bort. Slutligen återfanns fem randomiserade kontrollerade studier (RCT) som inkluderades i litteraturstudien (13 17). De fem studierna lästes igenom och kvalitetsgranskades enligt SBU:s mallar för bedömning av relevans samt kvalitetsgranskning för randomiserade studier (18). I den sammanvägda kvalitetsbedömningen vägdes även uppgifter om studiens power in. Resultat De fem studierna omfattar totalt 392 nyfödda, samtliga diagnosticerade med kolik enligt Wessels modifierade kriterier. Merparten av barnen, 75%, var helt eller mestadels ammade, då endast en studie inkluderade flaskmatade barn (15). Baslinjevariablerna inom interventionsgrupperna och placebogrupperna uppvisade inga signifikanta skillnader i någon studie, men hos Savino et al. var andelen barn förlösta via kejsarsnitt dubbelt så många i interventionsgruppen jämfört med placebogruppen (P=0.079) (13). Barnen gavs behandling med Lactobacillus Reuteri, 10^8 CFU (eng colony forming units) eller placebo, en gång dagligen i dagar. Samtliga studier har som primärt utfall att mäta gråttid i minuter och andel responders. Begreppet responders innebär att gråttiden mäts för varje enskilt spädbarn under studiens gång, och om barnet minskar sin egen gråttid med mer än 50% under studietiden anses barnet ha svarat väl på behandlingen och kvalificeras som en responder. Andelen responders i interventionsgruppen jämförs med andelen responders i placebogruppen. Gråttiden registreras dagligen i föräldradagböcker. Vid studietidens slut (dag 21 eller dag 28) jämförs mediangråttiden för barnen mellan interventionsgruppen och placebogruppen. En sammanställning av de inkluderade studierna och deras resultat presenteras i tabell 1. Figur 2 visar andelen responders inom respektive behandlingsgrupp hos de fem studierna, och figur 3 visar den genomsnittliga gråttiden.

6 Tabell 1 Sammanställning av inkluderade studier Författare, år, land Studiepopulation inkl bortfall Studiedesign och intervention Resultat Kvalitet Savino et al. 2010, Italien (13) 50 helammade spädbarn, kolik enl Wessels kriterier. Rekryterade från barnsjukhus. 8% bortfall Dubbelblindad RCT Lactobacillus Reuteri DSM vs placebo i 21 dagar Responders dag 21: 96% i interventionsgruppen, 71% i placebogruppen. P=0.036 Mediangråttid dag 21: 35 minuter i interventionsgruppen, 90 minuter i placebogruppen. P=0.022 Medelhög Szajewska et al. 2013, Polen (14) 82 helammade eller mestadels ammade, kolik enl Wessels kriterier. Rekryterade från primärvård. 2% bortfall Dubbelblindad RCT Lactobacillus Reuteri DSM vs placebo i 21 dagar Responders dag 28: 100% i interventionsgruppen, 63% i placebogruppen. P<0.01 Mediangråttid dag 28: 52 minuter i interventionsgruppen, 120 minuter i placebogruppen. P<0.01 Hög Sung et al. 2014, Australien (15) 167 ammade samt flaskmatade spädbarn, kolik enl Wessels kriterier. Rekryterade från främst barnakutmottagning men även primärvård 24% bortfall Dubbelblindad RCT Lactobacillus Reuteri DSM vs placebo i 28 dagar Responders dag 28: 40% i interventionsgruppen, 48% i placebogruppen. P=0.23 Mediangråttid dag 28: 56 minuter i interventionsgruppen, 63 minuter i placebogruppen. P=0.4 Medelhög Når ej power Chau et al. 2014, Kanada (16) 55 helammade spädbarn, kolik enl Wessels kriterier. Rekryterade från barnsjukhus och pediatriska mottagningar. 5% bortfall Dubbelblindad RCT Lactobacillus Reuteri DSM vs placebo i 21 dagar Responders dag 21: 71% i interventionsgruppen, 21% i placebogruppen. P=0.035 Mediangråttid dag 21: 60 minuter i interventionsgruppen, 102 minuter i placebogruppen. P=0.045 Hög Mi et al. 2015, Kina (17) 42 spädbarn, helammade eller mestadels ammade, kolik enl Wessels kriterier. Okänt varifrån de rekryterades. 7% bortfall Når ej power Dubbelblindad RCT Lactobacillus Reuteri DSM vs placebo i 21 dagar Responders dag 28: 100% i interventionsgruppen, 20% i placebogruppen. P<0.01 Medelgråttid dag 28: 32 minuter i interventionsgruppen, 121 minuter i placebogruppen. P<0.01 Medelhög

7 % Savino et al Andel responders vid studiernas slut Szajewska et al Figur 2 Sammanställning över responders i respektive studie Sung et al Chau et al Mi et al L. Reuteri Placebo 140 Genomsnittlig gråttid vid studiernas slut min L. Reuteri Placebo 0 Savino et al Szajewska et al Figur 3 Sammanställning över gråttid i respektive studie Sung et al Chau et al Mi et al Resultatanalys I fyra studier ses ett signifikant positivt resultat avseende antalet responders samt kortare gråttid i interventionsgruppen jämfört med placebogruppen (13,14,16,17). En studie, Sung et al., ser ingen skillnad i antal responders (P=0.23) eller mediangråttid vid dag 28 (P=0.4) (15). De har som enda studie inkluderat flaskmatade spädbarn, och tittar man på resultatet för endast dessa barn har de en signifikant längre gråttid i interventionsgruppen jämfört med placebo (P=0.005). Ingen av studierna påvisar några biverkningar för behandling med L. Reuteri. Samtliga barn har följt sin tillväxtkurva under studiernas gång.

8 Gällande sekundära utfall skiljer sig studiernas utformning åt. Szajewska et al. samt Chau et al. har endast studerat frågeställningarna ovan (14,16). Mi et al. påvisar en signifikant förbättring av mödrars hälsa genom skattning av EPDS (Edinburgh postnatal depression scale) (17). Samma skala används även av Sung et al., men uppvisar då inga skillnader mellan grupperna (15). Sung et al. har även tittat på antal gråttillfällen, sömntid hos barnet, familjefunktion, spädbarnsfunktion, AQoL (assessment quality of life), kolonisation av E.Coli i faeces samt nivåer av faeces-calprotectin, samtliga utan signifikanta skillnader (15). Hos Savino et al. ses däremot en signifikant minskning av E.Coli i faeces i interventionsgruppen, samt en signifikant ökning av laktobaciller i samma grupp (13). Samtliga mödrar hos Savino et al. följer en komjölksproteinfri kost under studien (13). Hos Sung et al. har både mödrar och barn tillåtits inta annan probiotika, antingen som kosttillskott eller genom berikad modersmjölksersättning (15). Antalet mödrar och barn som gjort detta var lika i både interventions- samt placebogruppen. Det är inte specificerat vilken sorts probiotika som intagits. Kvalitetsanalys Kvaliteten hos de inkluderade studierna bedöms som medelhög till hög, utifrån SBU:s mallar (18). Samtliga artiklar bedöms som relevanta avseende studiepopulation, undersökt intervention, jämförelseintervention, effektmått samt studielängd. Szajewska et al. samt Chau et al. bedöms hålla en hög kvalitet med genomgående låg risk för olika former av bias, såsom selektionsbias, behandlingsbias, bedömningsbias, bortfallsbias, rapporteringsbias samt intressekonfliktsbias (14,16). Savino et al. får sin studie finansierad av BioGaia AB, samma företag som producerar L. Reuteri, och bedöms därmed ha en hög risk för intressekonfliktsbias och således en medelhög kvalitet totalt (13). Sung et al. har ett stort bortfall om ca 24%, vilket gör att risken för bortfallsbias är hög (15). Dessutom når de ej beräknat power till följd av detta bortfall. Kvaliteten bedöms därför som medelhög. Mi et al. saknar uppgifter kring författare, finansiering, bindningar eller jäv och således bedöms risken för intressekonfliktsbias som hög, varvid studien i sin helhet bedöms hålla medelhög kvalitet (17) Samtliga studier använder föräldradagböcker som mått på gråttid, vilket utgör en potentiell risk för bedömningsbias, som dock bedöms vara låg. Diskussion De fyra mindre studierna i denna litteratursökning visar ett signifikant positivt resultat för användning av L. reuteri (13,14,16,17), medan den större studien, Sung et al., inte kan påvisa några skillnader mellan grupperna (15). Samtliga studier är dubbelblindade RCT:er och håller en medelhög till hög kvalitet. Fyra av fem ger L. reuteri under 21 dagar (13,14,16,17), medan Sung et al. ger L. reuteri i 28 dagar (15). De fyra mindre studierna är relativt lika till sin utformning (13,14,16,17), medan Sung et al. har valt att titta på betydligt fler utfall (15). Dessa barn följs också över en längre period. Dessvärre har studien ett anmärkningsvärt högt bortfall om 24%, och når ej upp till önskad power. Denna kontext är viktig att komma ihåg när studierna skall jämföras med varandra. Sung et al. har som enda studie inkluderat flaskmatade spädbarn, vilket utgör 69% av de studerade barnen (15). Dessa barn faller dessutom ut i resultatet, och som grupp svarar de signifikant sämre på behandling med L. Reuteri jämfört med placebo, med en längre genomsnittlig gråttid. Tarmfloran hos flaskmatade barn ser annorlunda ut och uppvisar en mindre mångfald än den hos ammade (19,20). Detta kan möjligen förklara varför denna grupp

9 faller ut negativt. I Sverige ges 36% av 2 månader gamla spädbarn ersättning via flaska, helt eller delvis, enligt statistik från socialstyrelsen 2015 (21). Naturligtvis måste denna stora grupp också tas hänsyn till när behandlingsråd gällande probiotika ges. Utöver att Sung et al. tillåter flaskmatade spädbarn i sin studie, tillåts även samtliga barn och mödrar att inta annan probiotika samtidigt (15). I vissa fall som ett rent kosttillskott, och i vissa fall som berikning av barnets ersättning. Det är inte specificerat vilken sorts probiotika som deltagarna har använt. Fördelningen är lika inom interventionsgruppen och placebogruppen. Övriga studier i denna översikt har intag av annan probiotika som ett exklusionskriterie (13,14,16,17). Probiotikaberikad ersättning är föremål för mycket forskning. I Sverige pågår en trend hos de stora tillverkarna av modersmjölksersättning, Semper, Nestlé och Hipp, att tillsätta probiotika och de senaste åren har marknaden vuxit (22 24). De två sistnämnda har numera enbart probiotikainnehållande ersättning. Detta trots att livsmedelsverkets bedömer att underlaget från aktuella studier är för litet (25). En nyligen publicerad systematisk översikt kring berikad ersättning kom fram till att de olika bakteriestammarna hade ett flertal positiva effekter för barnen, såsom tex minskad gråttid, men att studierna är för få och spretiga för att i nuläget kunna vara till underlag för rekommendationer kring denna typ av ersättning (26). Att tillåta intag av annan probiotika under studietiden kan därför med stor sannolikhet påverka resultatet, men i vilken riktning är svårt att säga. Förutom huruvida barnen erhållit bröstmjölk eller ersättning påverkas tarmfloran av många fler aspekter, bland annat barnets förlossningsmetod (27,28). Ett spädbarn som föds vaginalt blir under förlossningen koloniserad med moderns tarmflora, vilket kejsarsnittsfödda barn går miste om. De kejsarsnittsfödda barnen har därför en mindre diversifierad tarmflora (20,29). Man kan påvisa skillnader i tarmflora hos vaginalt födda barn jämfört med kejsarsnittsfödda barn upp till 2 års ålder (30). Detta är intressant att ha i åtanke då Savino et al. har dubbelt så många barn födda med kejsarsnitt i sin interventionsgrupp jämfört med placebo (13). Tarmfloran påverkas också av miljön vi växer upp i, och varierar mellan olika länder (6). Även socioekonomisk status påverkar (29). De fem studierna är gjorda på fyra kontinenter, och en förklaring till varför resultaten divergerar kan vara att tarmfloran hos barnen är olika och vissa svarar bättre respektive sämre på behandling med L. Reuteri. Savino et al. har bett samtliga mödrar att under studien hålla en strikt mjölkproteinfri kost (13). Detta har i andra studier haft positiva effekter vid kolik (31). Ungefär en fjärdedel av alla barn med koliksymtom har en komjölksproteinallergi, och förbättras därför av mjölkproteinfri kost (12). Dessutom påverkar komjölksproteinallergi barnens tarmflora (32). Genom att eliminera mjölkprotein ur kosten kan resultatet av studien ha påverkats och sannolikt förstärkt dess positiva utfall. Endast Szajewska et al. har en studiepopulation som helt rekryterats från primärvård, och således efterliknar våra svenska förhållanden på BVC bäst (14). Övriga studier har främst rekryterat patienter från barnsjukhus, men även öppenvårdspediatriska mottagningar (13,15 17). Sannolikt innebär det att dessa barn riskerar att vara sjukare än de barn vi träffar på BVC, men det beror också på hur sjukvården i dessa länder är uppbyggd och organiserad. I vissa länder saknas motsvarigheten till vårt BVC och barnen följs istället på öppenvårdspediatriska mottagningar. Merparten av barnen förbättras under studietiden och responders förekommer inom både interventions- samt placebogrupperna. Andel responders hos barn som erhållit placebo varierar mellan 20-71% (se figur 3). Detta har sannolikt två förklaringar. Dels kan man i det naturliga förloppet hos kolik förvänta sig en förbättring allt eftersom, då koliken brukar vara

10 som värst kring 6 veckors ålder för att därefter avta (3). Dels har placebo i sig en effekt hos föräldrarna, genom att ge en känsla av att man gör något och därigenom får dem att slappna av och sannolikt samspela bättre med barnet, vilket i sin tur dämpar koliken. Nyligen publicerades en systematisk översikt innehållande fem studier avseende probiotikabehandling vid kolik (33). Översikten har med en studie från Savino et al. 2007, som sorterades bort ur denna litteraturstudie då den undersöker L. Reuteri ATCC 55730, en modersstam till L. Reuteri DSM (34). Översikten saknar studien från Mi et al., då denna ej fanns publicerad när översikten ägde rum (17). Övriga fyra studier är samma som i denna litteraturstudie (13 16). Genom en meta-analys påvisas att tillskott av L. Reuteri ger en 2,3 gånger högre chans att minska sin gråttid med mer än 50% jämfört med placebo. Se figur 4. Figur 4 Meta-analys från Shreck Bird et al Deras slutsats är att det sammantaget sker en signifikant förbättring av koliksymtom hos barn som erhåller L. Reuteri, men att ytterligare studier behövs för att närmare studera flaskmatade barn, samt hur den lokala tarmfloran påverkar barnens utfall. Metoddiskussion Denna litteraturstudie har ett snävt urval av studier, då frågeställningen enbart gällde effekten av Sempers magdroppar. Således var det intressant att endast inkludera artiklar med samma specifika probiotika, Lactobacillus Reuteri. Detta gör att resultatet ej går att applicera på annan probiotika och minskar således studiens generaliserbarhet. Endast en databas har genomsökts, och ingen opublicerad, grå litteratur har gåtts igenom. Litteraturstudiens styrkor är att de inkluderade studierna är homogena till sin utformning, och samtliga studier tittar på samma utfall (responders samt gråttid). Därigenom är det lättare att jämföra studierna sinsemellan i ett försök att dra slutsatser från dem. Slutsats Resultaten är inte helt entydiga, och då studierna är både små och få till antal är det ännu för tidigt att kunna uttala sig kring L. Reuteris effekt vid behandling av kolik. Däremot har inga studier påvisat negativa biverkningar av behandling med probiotika, så de villrådiga föräldrar till kolikbarn som vi möter på BVC kan prova att behandla för att testa om det har önskad effekt. Önskvärt vore en större, svensk studie inom ämnet, med tanke på ovan nämnda diskussion kring tarmflora och dess lokala variationer, med barn rekryterade från BVC som både ammas och flaskmatas.

11 Referenser 1. Canivet C, Jakobsson I, Hagander B. Colicky infants according to maternal reports in telephone interviews and diaries: a large Scandinavian study. J Dev Behav Pediatr JDBP. februari 2002;23(1): Wessel MA, Cobb JC, Jackson EB, Harris GS, Detwiler AC. Paroxysmal fussing in infancy, sometimes called colic. Pediatrics. november 1954;14(5): Wolke D, Bilgin A, Samara M. Systematic Review and Meta-Analysis: Fussing and Crying Durations and Prevalence of Colic in Infants. J Pediatr. juni 2017;185:55 61.e4. 4. Harb T, Matsuyama M, David M, Hill RJ. Infant Colic-What works: A Systematic Review of Interventions for Breast-fed Infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. maj 2016;62(5): Lucassen P. Colic in infants. BMJ Clin Evid. 11 augusti 2015; Fallani M, Young D, Scott J, Norin E, Amarri S, Adam R, m.fl. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr. juli 2010;51(1): Savino F, Cresi F, Pautasso S, Palumeri E, Tullio V, Roana J, m.fl. Intestinal microflora in breastfed colicky and non-colicky infants. Acta Paediatr Oslo Nor juni 2004;93(6): Savino F, Bailo E, Oggero R, Tullio V, Roana J, Carlone N, m.fl. Bacterial counts of intestinal Lactobacillus species in infants with colic. Pediatr Allergy Immunol Off Publ Eur Soc Pediatr Allergy Immunol. februari 2005;16(1): Savino F, Cordisco L, Tarasco V, Calabrese R, Palumeri E, Matteuzzi D. Molecular identification of coliform bacteria from colicky breastfed infants. Acta Paediatr Oslo Nor oktober 2009;98(10): Rhoads JM, Fatheree NY, Norori J, Liu Y, Lucke JF, Tyson JE, m.fl. Altered fecal microflora and increased fecal calprotectin in infants with colic. J Pediatr. december 2009;155(6): e Magdroppar [Internet]. Semper Barnmat [citerad 22 oktober 2017]. Tillgänglig vid: Delvert J. Spädbarnskolik [Internet]. [citerad 22 oktober 2017]. Tillgänglig vid: Savino F, Cordisco L, Tarasco V, Palumeri E, Calabrese R, Oggero R, m.fl. Lactobacillus reuteri DSM in infantile colic: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics. september 2010;126(3):e Szajewska H, Gyrczuk E, Horvath A. Lactobacillus reuteri DSM for the management of infantile colic in breastfed infants: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr. februari 2013;162(2): Sung V, Hiscock H, Tang MLK, Mensah FK, Nation ML, Satzke C, m.fl. Treating infant colic with the probiotic Lactobacillus reuteri: double blind, placebo controlled randomised trial. BMJ. 01 april 2014;348:g Chau K, Lau E, Greenberg S, Jacobson S, Yazdani-Brojeni P, Verma N, m.fl. Probiotics for infantile colic: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial investigating Lactobacillus reuteri DSM J Pediatr. januari 2015;166(1):74 8.

12 17. Mi G-L, Zhao L, Qiao D-D, Kang W-Q, Tang M-Q, Xu J-K. Effectiveness of Lactobacillus reuteri in infantile colic and colicky induced maternal depression: a prospective single blind randomized trial. Antonie Van Leeuwenhoek. juni 2015;107(6): SBU:s metod [Internet]. [citerad 23 oktober 2017]. Tillgänglig vid: Timmerman HM, Rutten NBMM, Boekhorst J, Saulnier DM, Kortman GAM, Contractor N, m.fl. Intestinal colonisation patterns in breastfed and formula-fed infants during the first 12 weeks of life reveal sequential microbiota signatures. Sci Rep. 21 augusti 2017;7(1): Sirilun S, Takahashi H, Boonyaritichaikij S, Chaiyasut C, Lertruangpanya P, Koga Y, m.fl. Impact of maternal bifidobacteria and the mode of delivery on Bifidobacterium microbiota in infants. Benef Microbes. 2015;6(6): Statistik om amning 2015 [Internet]. [citerad 23 oktober 2017]. Tillgänglig vid: BabySemp 1 Lemolac SensiPro [Internet]. Semper Barnmat Nutrition [citerad 22 oktober 2017]. Tillgänglig vid: Nestlé NAN Pro 1, 500g [Internet]. Nestle Barnmat [citerad 23 oktober 2017]. Tillgänglig vid: Modersmjölksersättning HiPP Ekologisk Barnmat [Internet]. [citerad 23 oktober 2017]. Tillgänglig vid: Sjögren Bolin Y. Livsmedelsverkets råd om mat för barn 0-5 år [Internet] [citerad 23 oktober 2017]. Tillgänglig vid: miljo/kostrad-matvanor/barn-1-2-ar/livsmedelsverket.-rad-om-mat-for-barn-0-5-ar.- vetenskapligt-underlag-med-risk--eller-nyttovarderingar.-livsmedelsverkets-rapport uppsala pdf?_t_id=1B2M2Y8AsgTpgAmY7PhCfg%3d%3d&_t_q=probiotika+er%C3%A4sttning&_t_ta gs=language%3asv%2csiteid%3a67f9c d-4765-ba72- ba e3b&_t_ip= &_t_hit.id=livs_common_model_mediatypes_documentfi le/_7219d2fe-feee-4dfb fbfacc2e&_t_hit.pos=3 26. Skórka A, Pieścik-Lech M, Kołodziej M, Szajewska H. To add or not to add probiotics to infant formulae? An updated systematic review. Benef Microbes. 13 oktober 2017;8(5): Biasucci G, Rubini M, Riboni S, Morelli L, Bessi E, Retetangos C. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut. Early Hum Dev. juli 2010;86 Suppl 1: Tsuji H, Oozeer R, Matsuda K, Matsuki T, Ohta T, Nomoto K, m.fl. Molecular monitoring of the development of intestinal microbiota in Japanese infants. Benef Microbes. 01 juni 2012;3(2): Kabeerdoss J, Ferdous S, Balamurugan R, Mechenro J, Vidya R, Santhanam S, m.fl. Development of the gut microbiota in southern Indian infants from birth to 6 months: a molecular analysis. J Nutr Sci. 2013;2:e Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jernberg C, m.fl. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut. april 2014;63(4):

13 31. Hill DJ, Roy N, Heine RG, Hosking CS, Francis DE, Brown J, m.fl. Effect of a low-allergen maternal diet on colic among breastfed infants: a randomized, controlled trial. Pediatrics. november 2005;116(5):e Thompson-Chagoyan OC, Fallani M, Maldonado J, Vieites JM, Khanna S, Edwards C, m.fl. Faecal microbiota and short-chain fatty acid levels in faeces from infants with cow s milk protein allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(3): Schreck Bird A, Gregory PJ, Jalloh MA, Risoldi Cochrane Z, Hein DJ. Probiotics for the Treatment of Infantile Colic: A Systematic Review. J Pharm Pract. juni 2017;30(3): Savino F, Pelle E, Palumeri E, Oggero R, Miniero R. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics. januari 2007;119(1):e