Kan probiotika förebygga

Transkript

1 Kan probiotika förebygga atopiskt eksem? En översikt över olika studier SAMMANFATTNING MARIA C JENMALM 1,2, CHRISTINA E WEST 2,3 OCH THOMAS R ABRAHAMSSON 4 Allergi-epidemin anses till stor del orsakas av en minskad exponering för olika mikrobiella stimuli som krävs för immunsystemets mognad. En förändrad sammansättning och mångfald hos tarmens mikrobiota under de första levnadsmånaderna har observerats hos barn som sedan blir allergiska. Det har därför funnits stort intresse för att undersöka om tillförsel av probiotika, definierat som levande mikroorganismer som när de intas i tillräcklig mängd kan ge hälsoeffekter hos värden, skulle kunna förebygga allergiutveckling. Många placebokontrollerade randomiserade allergipreventionsstudier med probiotika har nu genomförts. Meta-analyser har visat att kombinerat pre- och postnatalt tillskott av probiotika har en viss förebyggande effekt på atopiskt eksem men inte på allergiska luftvägssymtom. Den eksemförebyggande effekten bör dock tolkas med stor försiktighet på grund av den stora heterogeniteten mellan de olika probiotika-studierna. Specifika rekommendationer kring probiotika-tillskott är därför idag inte möjliga att ge. För att kunna utforma praktiskt användbara riktlinjer krävs fler tillräckligt stora kliniska studier med jämförbart upplägg. Atopiskt eksem drabbar mer än vart tredje barn i Sverige (1) och Norge (2). Livskvaliteten hos barnen och deras familjer försämras avsevärt av sjukdomen. Sömnstörningar på grund av klådan är vanliga vilket kan leda till humörsvängningar, utmattning och koncentrationssvårigheter. Svårigheter vid påklädning och måltider samt skuldkänslor hos föräldrarna och dålig självkänsla hos barnen är också vanligt (3). Barn med atopiskt eksem löper dessutom ökad risk att senare utveckla astma och allergisk rinokonjunktivit (1, 2). Det är därför synnerligen viktigt att identifiera åtgärder som kan förebygga utveckling av atopiskt eksem. En minskad exponering för olika mikrobiella stimuli har föreslagits ligga bakom den ökande förekomsten och svårighetsgraden av allergisk sjukdom i höginkomstländer (4). Ett minskat mikrobiellt tryck kan ha orsakat en försenad utmognad av immunsystemet, såsom otillräcklig induktion av T-celler med regulatoriska och/eller Th1-lika egenskaper för att motverka allergi-inducerande Th2-svar (46). Djurstudier har visat att mikroorganismerna i tarmen är nödvändiga för att immunsystemet ska utvecklas normalt (4). Skillnader i sammansättningen och mångfalden hos tarmens mikrobiota har observerats hos spädbarn som senare utvecklar atopiskt eksem (4, 710). Intresset för om tillförsel av tarmbakterier skulle kunna förebygga allergiutveckling har därför varit stort. Skyddar probiotika mot atopiskt eksem? Probiotika är enligt WHO:s definition «levande mikroorganismer som när de intas i tillräcklig mängd kan ge hälsoeffekter hos värden» (11). Laktobaciller eller bifidobakterier ingår ofta i probiotika (4) (FIGUR 1). Det har nu utvärderats i många placebokontrollerade randomiserade studier om tillförsel av probiotika kan förebygga utveckling av atopiskt eksem hos barn (1228) (TABELL 1). Probiotika har tillförts i form av droppar, pulver i portionspåsar samt i modersmjölksersättning och barngröt. De flesta studier har gett probiotika både till modern under graviditetens sista trimester och sedan till spädbarnet (12, 14, 1619, 22, 23, 28), alternativt fortsatt till modern under amningen (24, 26, 27). kontaktadress: Maria Jenmalm Institutionen för Klinisk och Experimentell Medicin Linköpings Universitet SE Linköping maria.jenmalm@liu.se 1 Professor i Experimentell Allergologi, Institutionen för Klinisk och Experimentell Medicin (IKE), Avdelningen för Neuro- och Inflammationsvetenskap (NIV), Enheten för Autoimmunitet och Immunreglering (AIR), Linköpings Universitet 2 International Inflammation (in-flame) network of the World Universities Network (WUN) 3 Docent och överläkare i Pediatrik och Barn och ungdomsallergologi, Institutionen för klinisk vetenskap, Pediatrik, Umeå Universitet, Umeå 4 Medicine doktor och överläkare i Pediatrik och Neonatologi, Institutionen för Klinisk och Experimentell Medicin (IKE), Avdelningen för Kliniska Vetenskaper, Enheten för Pediatrik, Linköpings Universitet 24 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2016

2 Meta-analyser har visat att pre- och postnatalt probiotika-tillskott har en förebyggande effekt på atopiskt eksem. Resultaten bör dock tolkas med stor försiktighet på grund av stor heterogenitet mellan de olika studierna. Specifika rekommendationer kring probiotika-tillskott är därför inte möjliga att ge i dag. FOTO: COLOURBOX Det finns även studier som enbart gett probiotika till spädbarnet efter födseln (13, 15, 20, 21) och en studie där probiotika gavs enbart till modern från graviditetsvecka 36 till förlossningen (25). Vilka probiotika som gavs varierade. I åtta studier gavs en laktobacillstam (12, 1517, 19, 20, 25, 27): Lactobacillus rhamnosus GG i fyra studier (12, 19, 25, 27), Lactobacillus rhamnosus HN001 i en studie (17), Lactobacillus acidophilus (LAVRI-A1) i en studie (15), Lactobacillus reuteri ATCC i en studie (16) samt Lactobacillus paracasei ssp. paracasei F19 i en studie (20). I en av dessa studier utvärderades Bifidobacterium animalis ssp lactis HN019 parallellt med Lactobacillus rhamnosus HN001 (17). Laktobaciller har även getts tillsammans med bifidobakterier i nio studier (13, 14, 18, 2124, 26, 28); detaljerad information om vilka stammar det var i de olika studierna finns i tabell 1. Doserna varierade också mycket; mellan 108-5x10 10 CFU gavs dagligen (TABELL 1). I de flesta studierna var modern och/ eller fadern allergiska (12, 1419, 2123, 2528), men tre studier har utförts i populationer med lägre allergirisk (13, 20, 24). En stringent meta-analys är inte möjlig att utföra då heterogeniteten mellan studierna är så stor, avseende exempelvis vilken probiotika och dos som getts, när interventionen startade och hur länge den pågick, populationernas allergirisk samt att olika kliniska utfallsmått använts (TABELL 1). Då effekterna av probiotika kan betraktas som stamspecifika har värdet av meta-analyser ifrågasatts (29). Resultaten från sådana analyser bör därför tolkas med stor försiktighet (30). I linje med tidigare resultat fann två nyligen publicerade metaanalyser en minskad risk att utveckla eksem under de första två levnadsåren efter tillförsel av probiotika (31, 32). En skyddande effekt observerades i studier som gett probiotika både pre- och postnatalt (relativ risk (RR), 0.72; 95 % konfidensintervall, ) men inte i studier där enbart barnet fått probiotika (relativ risk (RR), 0.83; 95 % konfidensintervall, ) (31). Färre studier har dock tillfört probiotika enbart postnatalt jämfört med kombinerat pre- och postnatalt (TABELL 1, SE SIDAN 26). Ingen allergiskyddande effekt observerades i den enda studien där probiotika gavs enbart till modern under graviditeten (25). Tillskott av probiotika både före och efter födseln kan därför tänkas vara viktigt för den allergiskyddande effekten (4, 30, 31, 33, 34). Prenatal probiotika-tillförsel gavs dock inte förrän sista trimestern i studierna ovan (12, 14, 1619, 2224, 26-28). Om prenatal mikrobiell stimulering är avgörande för den skyddande effekten skulle tillförsel redan från andra trimestern, då cirkulerande T-celler har utvecklats hos fostret (35), kunna ha en mer kraftfull effekt A ALLERGI I PRAKXSIS 1/

3 STUDIEPOPULATION (N PLACEBO/PROBIOTIKA VID FÖRSTA UPPFÖLJNINGEN) PROBIOTIKA OCH DOS REFERENSER Endast prenatal tillförsel av probiotika Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (103/109) L. rhamnosus GG 1.8 x CFU dagligen från gestationsvecka 36 till förlossning (25) Kombinerad pre- och postnatal tillförsel av probiotika Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (68/64) L. rhamnosus GG 1x10 10 CFU dagligen till modern 24 veckor före förlossningen och sedan under amningen eller direkt till barnet under 6 månader (12, 38) Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (461/464) Mix av L. rhamnosus GG och LC705 (båda 5 x 10 9 ) samt B. breve Bb99 och Proprionibacterium freudenreichii ssp. shermani JS (båda 2 x 10 9 ) plus prebiotiska galakto-oligosackarider; två gånger dagligen till modern 24 veckor före förlossningen och sedan till barnet under 6 månader (14, 39) Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (93/95) L. reuteri 1 x 10 8 CFU dagligen till modern 2-4 veckor före förlossningen och sedan till barnet under 12 månader (16, 41) Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (150/144 L.r/152 B.l) L. rhamnosus HN001 eller Bifidobacterium lactis (B. lactis) HN019 1x10 10 CFU dagligen till modern 25 veckor före förlossningen och sedan till barnet under 24 månader (17, 43) Allergisk sjukdom hos modern (68/72) L. rhamnosus GG och B. lactis Bb-12 1x10 10 CFU dagligen från första trimestern och sedan till modern till avslutad exklusiv amning (18) Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (44/50) L. rhamnosus GG 1x10 10 CFU dagligen till modern 46 veckor före förlossningen och sedan under amningen i 3 månader eller till barnet i 6 månader (19) Allergisk sjukdom hos mor eller far samt minst ett syskon (48/50) Lactococcus lactis W58, B. lactis W52 och B. bifidum W23 1 x 10 9 CFU var dagligen 6 veckor före förväntad förlossning och sedan till barnet under 12 månader (22, 45) Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (35/33) B. bifidum BGN4, B. lactis AD011, and L. acidophilus AD031(1.6 x 10 9 CFU var dagligen) 4-8 veckor före förlossningen samt under amningen i 3 månader och sedan till barnet från 4 till 6 månader (23) Ca 2/3 allergisk sjukdom hos mor eller far (140/138) L. rhamnosus GG, L.acidophilus LA5 och B. lactis Bb-12 (5 x CFU var dagligen) från graviditetsvecka 36 och sedan under amningen i 3 månader (24, 46) Allergisk sjukdom hos modern (62/73 LPR /70 L. paracasei) L. rhamnosus LPR och B. longum BL999 / L. paracasei och B. longum BL999 varje probiotika 1x 10 9 CFU dagligen 2 månader före förlossningen samt under amningen i 2 månader (26) Allergisk sjukdom hos modern (63/65) L. rhamnosus GG 1 x 1010 CFU dagligen från graviditetsvecka 24 samt under amningen i 6 månader eller direkt till barnet (27) Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (191/187) L. salivaris CUL61, L. paracasei CUL08, B. animalis ssp lactis CUL34 och B. bifidum CUL20, CFU totalt dagligen till modern 24 veckor före förlossningen och sedan till barnet under 6 månader (28) Endast postnatal tillförsel av probiotika Ej selekterad för allergisk hereditet (40/32) L. rhamnosus GG och B. lactis Bb-12 från 1 till 12 månaders ålder (13) Allergisk sjukdom hos modern (89/89) L. acidophilus (LAVRI-A1) 3 x 10 8 CFU till barnet under 6 månader (15, 60) Någon förstagradssläkting med allergisk sjukdom (121/124) L. rhamnous LPR 1 x 10 9 CFU och B. longum (BL999) 6 x 10 8 CFU dagligen till barnet (i modersmjölkersättning) barnet under 6 månader (21, 44) Ca 2/3 med allergisk sjukdom hos förstagradssläkting (87/84) L. paracasei ssp paracasei F19 1 x 10 9 CFU dagligen (i gröt) till barnet under avvänjningen från 413 månader (20, 42) CFU colony-forming units EFFEKT PÅ EKSEM Ej vid 12 månader vid 2 och 7 års ålder vid 2 års ålder men inte vid 5 års ålder Minskad förekomst av IgE-associerat eksem (men ej eksem) vid 2 år Ingen skillnad vid 7 år vid 2 och 6 år i L. rhamnosusgruppen Ingen effekt av B. lactis Ej vid 12 månader Ej vid 2 år till 3 mån ålder Ingen skillnad vid 6 år vid 1 års ålder vid 2 och 6 års ålder vid 2 års ålder i båda probiotikagrupperna Ej vid 3 år Minskad förekomst av IgE-associerat eksem (men ej eksem) vid 2 år Ej vid 12 månader Ej vid 1, 2.5 eller 5 år Ej vid 2 eller 5 år Minskad kumulativ förekomst av eksem vid 13 månader Ingen skillnad vid 8 år EFFEKT PÅ LUFT- VÄGS-ALLERGIER 26 ALLERGI I PRAKXSIS 1/2016

4 A på allergiutveckling (4, 33, 34). Det finns andra bevis från epidemiologiska studier såväl som från djurmodeller för att den gravida moderns mikrobiella omgivning är av stor betydelse för programmering av barnets immunsystem (4, 33, 34). Exempelvis har det visats att bondgårdsvistelse under graviditeten skyddar mot allergisk sensibilisering och sjukdom, medan exponering under enbart spädbarnstiden hade sämre eller ingen effekt (36, 37). Kontinuerligt kraftig mikrobiell stimulans efter födseln kan dock krävas för vidare immunologisk utmognad och optimalt allergiskydd (36, 37). Ingen förebyggande effekt på astma och allergisk rinokonjunktivit För att adekvat kunna bedöma om probiotika har en förebyggande effekt på allergiska luftvägssymtom krävs en längre uppföljningstid än två år. Barnen har följts till fem år eller längre i nio olika preventionsstudier med probiotika (3846) (TABELL 1). Ingen skyddande effekt av probiotika på astma och allergisk rinokonjunktivit (38-46), objektiva mått på lungfunktion (4143, 45), eller inflammation i luftvägarna (4143, 45, 47) har observerats. Slutsatsen från en meta-analys var att probiotikatillskott under graviditet och/eller första levnadsåret inte förebygger utveckling av astma (48). Det bör dock påpekas att ingen av de ingående studierna hade astma som primärt utfallsmått och att studiernas statistiska styrka för att utvärdera astmaprevention var låg (30, 48). Tillförsel av probiotika under en längre del av graviditeten samt till spädbarnet skulle möjligen kunna ha en mer långvarig effekt på allergisk sjukdom (4, 30, 33, 34) och barnets immunreglering (4, 33, 34, 4952). TABELL 1. Översikt över placebokontrollerade randomiserade studier som undersökt om tillförsel av probiotika kan förebygga utveckling av atopiskt eksem och allergiska luftvägssymtom hos barn. FIGUR 1. Probiotika definieras enligt WHO som «levande mikroorganismer som när de intas i tillräcklig mängd kan ge hälsoeffekter hos värden» (11). Vanligen ingår laktobaciller eller bifidobakterier i probiotika (4). Här visas Lactobacillus reuteri, en probiotisk bakterie som getts i en allergipreventionsstudie där barnen följts till två (16) och sju (41) års ålder. FOTO: BIOGAIA Ett intressant fynd från den hittills största placebokontrollerade randomiserade studien var att pre- och postnatalt probiotika-tillskott minskade förekomsten av IgE-associerad sjukdom vid fem år hos barn förlösta med kejsarsnitt, medan ingen effekt sågs hos vaginalt förlösta barn (39). Födsel med kejsarsnitt har associerats med en ökad risk att utveckla allergier men även typ 1-diabetes och celiaki (4, 53). Minskad mikrobiell stimulering har föreslagits vara en bakomliggande mekanism (4, 8). Bakterier från moderns vagina och tarm överförs inte till barnet under förlossningen vid kejsarsnitt (5456). Kvarstående förändringar i tarmens mikrobiota har observerats hos kejsarsnittsförlösta barn följda till ett (56, 57) och två (55) års ålder. Bland annat har barn förlösta med kejsarsnitt en minskad förekomst av släktet Bacteroides (10, 5557) samt en lägre mångfald hos tarmens mikrobiota (55) jämfört med vaginalt förlösta barn. Det är därför tänkbart att dessa barn kan ha en extra stor nytta av probiotika-tillförsel. Dock behöver studier som är vetenskapligt utformade för att undersöka probiotikas lång- tidseffekter hos kejsarnittsförlösta barn genomföras för att detta skall kunna fastställas. Kan probiotika rekommenderas för att förebygga atopiskt eksem? World Allergy Organization (WAO) gav 2015 ut riktlinjer för användning av probiotika som en allergiförebyggande strategi (58). Deras slutsats var att det övervägande var förenat med nytta att ge probiotika under graviditeten, under amning och/eller till spädbarnet för att minska risken för atopiskt eksem hos barn med allergi i familjen. De betonade dock att rekommendationen baserades på bevis av låggradig kvalitet. Heterogeniteten mellan de olika probiotika-studierna är som sagt så stor att den eksemförebyggande effekten bör tolkas med stor försiktighet. Det är troligen viktigt vilken probiotika-stam som ges (29). Den enda studie som parallellt utvärderade två olika stammar fann en eksemförebyggande effekt av Lactobacillus rhamnosus HN001 men inte av Bifidobacterium animalis ssp lactis HN019 (17). Det A ALLERGI I PRAKXSIS 1/

5 finns idag inte tillräckliga bevis för att rekommendera vilken eller vilka probiotika-stammar som ska ges. Den probiotika-stam som getts i flest studier är Lactobacillus rhamnosus GG (12, 19, 25, 27). Den första positiva studien, med kombinerad pre- och postnatal tillförsel, rapporterades 2001 (12). Den positiva effekten kunde dock inte senare upprepas i oberoende studier, även om en av dessa studier hade låg statistisk styrka (19), en annan stort bortfall vid den kliniska uppföljningen (27) och probiotika endast gavs till modern från graviditetsvecka 36 till förlossningen i den tredje studien (25). Detta tydliggör vikten av att potentiellt allergiförebyggande effekter av en viss probiotika-stam måste verifieras i väl upplagda och genomförda kliniska studier av oberoende forskargrupper. Dessutom är det oklart när under graviditeten interventionen bör påbörjas och hur länge den skall fortsätta efter födseln. Det är därför inte möjligt att omsätta WAO:s riktlinjer i praktiken och specifika rekommendationer kring probiotika-behandling kan alltså inte ges (30, 48, 59). Flera väl utformade och stora studier krävs och det vore önskvärt att upprepa studier med lovande resultat för att kunna ge specifika råd, baserade på högkvalitativ evidens. Sammanfattningsvis har det funnits stort intresse för att undersöka om tillförsel av probiotika skulle kunna förebygga allergiutveckling, då en förändrad sammansättning och mångfald hos tarmens mikrobiota under de första levnadsmånaderna observerats hos barn som sedan blir allergiska. Meta-analyser har visat att pre- och postnatalt probiotikatillskott har en viss förebyggande effekt på atopiskt eksem men inte på allergiska luftvägssymtom. Den eksemförebyggande effekten bör dock tolkas med stor försiktighet på grund av den stora heterogeniteten mellan de olika probiotika-studierna och specifika rekommendationer kring probiotika-tillskott är idag inte möjliga att ge. För att kunna utforma praktiskt användbara riktlinjer krävs fler tillräckligt stora jämförbart upplagda kliniska studier. REFERENSER 1. Ballardini N et al: Development and comorbidity of eczema, asthma and rhinitis to age 12: data from the BAMSE birth cohort. Allergy 2012; 67: Hovland V, Riiser A, Mowinckel P, Carlsen KH, Carlsen KC: Asthma with allergic comorbidities in adolescence is associated with bronchial responsiveness and airways inflammation. Pediatr Allergy Immunol 2014; 25: Olsen JR, Gallacher J, Finlay AY, Piguet V, Francis NA: Quality of Life impact of childhood skin conditions measured using the Children s Dermatology Life Quality Index (CDLQI): a meta-analysis. Br J Dermatol 2015; In press. 4. West CE, Jenmalm MC, Prescott SL: The gut microbiota and its role in the development of allergic disease: a wider perspective. Clin Exp Allergy 2015; 45: Schaub B et al: Maternal farm exposure modulates neonatal immune mechanisms through regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: e5. 6. Abrahamsson TR, Sandberg Abelius M, Forsberg A, Björkstén B, Jenmalm MC: A Th1/Th2-associated chemokine imbalance during infancy in children developing eczema, wheeze and sensitization. Clin Exp Allergy 2011; 41: Björkstén B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M: Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: van Nimwegen FA et al: Mode and place of delivery, gastrointestinal microbiota, and their influence on asthma and atopy. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: e Abrahamsson TR et al: Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 43440, 440 e Penders J et al: Establishment of the intestinal microbiota and its role for atopic dermatitis in early childhood. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: e FAO/WHO: Guidelines for the evaluation of probiotics in food. Report of a Joint FAO/ WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. World Health Organization, London Ontario, Canda Kalliomäki M et al: Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: Rautava S, Arvilommi H, Isolauri E: Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formula-fed infants. Pediatr Res 2006; 60: Kukkonen K et al: Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: Taylor AL, Dunstan JA, Prescott SL: Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: Abrahamsson TR et al: Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: a double- blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: Wickens K et al: A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: Huurre A, Laitinen K, Rautava S, Korkeamaki M, Isolauri E: Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: a double-blind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2008; 38: Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008; 121: e West CE, Hammarström ML, Hernell O: Probiotics during weaning reduce the incidence of eczema. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: Soh SE et al: Probiotic supplementation in the first 6 months of life in at risk Asian infants--effects on eczema and atopic sensitization at the age of 1 year. Clin Exp Allergy 2009; 39: Niers L et al: The effects of selected probiotic strains on the development of eczema (the PandA study). Allergy 2009; 64: Kim JY et al: Effect of probiotic mix (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus) in the primary prevention of eczema: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21: e Dotterud CK, Storrø O, Johnsen R, Øien T: Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, doubleblind trial. Br J Dermatol 2010; 163: Boyle RJ et al: Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy 2011; 66: Rautava S, Kainonen E, Salminen S, Isolauri E: Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: Ou CY et al: Prenatal and postnatal probiotics reduces maternal but not childhood allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy 2012; 42: Allen SJ et al: Probiotics in the prevention of eczema: a randomised controlled trial. Arch Dis Child 2014; 99: Szajewska H et al: Recommendations on probiotics in allergy prevention should not be based on pooling data from different strains. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: West CE, Jenmalm MC, Kozyrskyj AL, Prescott SL: Probiotics for treatment and primary prevention of allergic diseases and asthma; looking back and moving forward. Expert Rev Clin Immunol 2016; In press. 30. Cuello-Garcia CA et al: Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: Zuccotti G et al: Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy 2015; 70: Jenmalm MC, Duchen K: Timing of allergy-preventive and immunomodulatory dietary interventions are prenatal, perinatal or postnatal strategies optimal? Clin Exp Allergy 2013; 43: ALLERGI I PRAKXSIS 1/2016

6 33. Abrahamsson TR, Wu RY, Jenmalm MC: Gut microbiota and allergy: the importance of the pregnancy period. Pediatr Res 2015; 77: Mold JE, McCune JM: Immunological tolerance during fetal development: from mouse to man. Adv Immunol 2012; 115: Ege MJ et al: Prenatal farm exposure is related to the expression of receptors of the innate immunity and to atopic sensitization in school-age children. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: Douwes J et al: Farm exposure in utero may protect against asthma, hay fever and eczema. Eur Respir J 2008; 32: Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E: Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebocontrolled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: Kuitunen M et al: Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: Jensen MP, Meldrum S, Taylor AL, Dunstan JA, Prescott SL: Early probiotic supplementation for allergy prevention: long-term outcomes. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: e Abrahamsson TR, Jakobsson T, Björkstén B, Oldaeus G, Jenmalm MC: No effect of probiotics on respiratory allergies: a seven-year follow-up of a randomized controlled trial in infancy. Pediatr Allergy Immunol 2013; 24: West CE, Hammarström ML, Hernell O: Probiotics in primary prevention of allergic disease follow-up at 89 years of age. Allergy 2013; 68: Wickens K et al: Early supplementation with Lactobacillus rhamnosus HN001 reduces eczema prevalence to 6 years: does it also reduce atopic sensitization? Clin Exp Allergy 2013; 43: Loo EX et al: Supplementation with probiotics in the first 6 months of life did not protect against eczema and allergy in at-risk Asian infants: a 5-year follow-up. Int Arch Allergy Immunol 2014; 163: Gorissen DM et al: Preventive effects of selected probiotic strains on the development of asthma and allergic rhinitis in childhood. The Panda study. Clin Exp Allergy 2014; 44: Simpson MR, Dotterud CK, Storrø O, Johnsen R, Øien T: Perinatal probiotic supplementation in the prevention of allergy related disease: 6 year follow up of a randomised controlled trial. BMC Dermatol 2015; 15: Kukkonen AK et al: Airway inflammation in probiotic-treated children at 5 years. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: Azad MB et al: Probiotic supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013; 347: f West CE: Probiotics for allergy prevention. Benef Microbes 2016; In press. 49. West CE, Hernell O, Andersson Y, Sjöstedt M, Hammarström ML: Probiotic effects on T-cell maturation in infants during weaning. Clin Exp Allergy 2012; 42: Forsberg A, Abrahamsson TR, Björkstén B, Jenmalm MC: Pre- and post-natal Lactobacillus reuteri supplementation decreases allergen responsiveness in infancy. Clin Exp Allergy 2013; 43: Forsberg A, Abrahamsson TR, Björkstén B, Jenmalm MC: Pre- and postnatal administration of Lactobacillus reuteri decreases TLR2 responses in infants. Clin Transl Allergy 2014; 4: Cho CE, Norman M: Cesarean section and development of the immune system in the offspring. Am J Obstet Gynecol 2013; 208: Dominguez-Bello MG et al: Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: Jakobsson HE et al: Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut 2014; 63: Bäckhed F et al: Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe 2015; 17: Adlerberth I et al: Reduced enterobacterial and increased staphylococcal colonization of the infantile bowel: an effect of hygienic lifestyle? Pediatr Res 2006; 59: Fiocchi A et al: World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ J 2015; 8: Prescott SL, West CE: Prebiotics and probiotics for treatment of allergic disease.uptodate 2015.