Colchicum autumnale L.

Transkript

1 Colchicum autumnale L. Figur I: Culchicum autumnale (Köhler, 1883) erer Figur 1. Colchicum autumnalemona Eghbali Farmakognosi, termin 5, Apotekarprogrammet, Vt-09 Handledare: Anders Backlund Avdelning för Farmakognsoi Institution för Läkemedelskemi Uppsala universitet 1

2 Namn Colchicum autumnale L. tillhör familjen Colchicaceae (tidlöseväxter). Växten namn gavs av Linne. Släktnamnet Colchicum kommer från ett landskap vid Svarta havet som förr hette Kolchis. Artnamnet autumnale härstammar från autumnus som betyder höst vilket också har en anknytning till blomningstiden (Anderberg och Anderberg, 2000). Colchicum autumnale är känt under flera namn, Meadow Saffron, Autumn Crocus och Naked Lady är några av dessa på engelska (Hartung, 1954). I Sverige brukar man känna igen Colchicum autumnale som tidlösa eller nakna jungfru (Anderberg och Anderberg, 2000). Moderorganismen Colchicum autumnale växer ca cm hög. Knölen är 3 cm bred, 5 cm hög och täckt med en mörkbrun yttre lager. Colchicum autumnale blommar under hösten med sex lila färgade blommor utan blad direkt från knölen. Men tyvärr så vissnar dem redan efter ett par veckor och det blir inga mer blommor förrän året efter. Under juni kommer nya knölar som den här gången skickar upp blad och kapslar med frön istället för blommor. Bladen är 3-5 cm bredda, elliptiskt formade och har en glänsande grön färg (Figur II). Dock så vissnar även blad och kapslar också efter ett par månader. Under oktober är det åter dags för knölar med blommor och så här fortsätter cykeln runt (Hartung, 1954). Colchicum autumnale är en iögonfallande växt som trivs bäst in till små bäckar och floder. Näringsrik mark, fuktiga ängar och betesmarker är också miljöer som Colchicum autumnale trivs i. I Europa växer Colchicum autumnale norrut till Östersjön, österut till Rumänien och söderut till Italien och Spanien (Butcher, 1954). Figur II: Olika delar av Colchicum autumnale L. (Redouté, et al., 1805) 2

3 Historisk användning De forntida grekerna och romarna hade förstått vilken kraft Colchicum autumnale har. De använde den för att behandla gikt, en vanlig ledsjukdom, och andra sjukdomar. Även egyptierna som levde för 4000 år sedan brukade använda Colchicum autumnale för att behandla gikt. Men så småningom dök ett annat användningsområde för Colchicum autumnale när folk fick veta hur giftig den var. Nu användes den till att döda istället för att läka och det genom att torka upp löken, pulverisera och hälla i fiendes vin. Även slavar som var trötta och ville slippa arbeta brukade äta mindre bitar av löken för att göra sig sjuka (Kowalchik et al., 1999). Drogen Alla delar av Colchicum autumnale innehåller allkaloiden kolchicin. Frön har 0,3-0,8 %, knölen 0,6 % och blomman 0,1 % kolchicin. Kolchicin extraheras från knölen och frön där koncentration av alkaloiden är som högst (Spoerke och Smolinske, 1990). Det finns olika extraktions- och separationmetoder som används för isolering av kolchicin. Frön kan extraheras med soxhlet-extraktion eller LLE (vätske-vätske extraktion). För separationen av kolchicin används TLC (Tunnskiktskromatografi) eller reversed phase HPLC (high-performance liquid chromatography). Därefter kan kolchicin detekteras i UV spektrum på 325 nm (Manske, 1984; Oprean et al., 2005). Kemi Kolchicin är den viktigaste alkaloid av Colchicum autumnale. Den är en trecyklisk alkaloid (Figur III), molekylen innehåller en aromatisk ring (A-ring) som har tre metoxigrupper på sig, en 7- kols ring (B-ring) med en bunden acetylerad amin och en tropolonring (C-ring) där dess hydroxylgrupp är metylerad (Samuelsson, 2004). Alkaloiden kolchicin är spridda över olika delar av Colchicum autumnale med varierande mängd. Även typen av kolchicin är olika, till exempel 3- desmetylkolchicin, 2-desmetylkolchicin och N-deacetylkolchicin (Körner och Kohn, 2005). Kolchicin är ett amorft (formlöst) ämne som är pulverform med en ljus gul färg som blir mörkare då den exponeras för direkt solljus. Kolchicin är lättlösligt i vatten, alkohol och kloroform men mindre löslig i eter. Dess optimala lagringstemperatur är -15 till -25 C i mörkt färgade flaskor (Ghosh och Jha, 2008). Figur III: Kolchicin 3

4 Farmakologi Kolchicin är substansen som ger upphov till de flesta farmakologiska effekterna av Colchicum autumnale. Kolchicin binder till tubuli vilket hindrar polymerisation av mikrotubuli. Bindningen är reversibel och halveringstiden för kolchicin-tubulin komplexet är 36 timmar. Kolchicin försämrar de olika cellulära funktionerna i mikrotubuli, till exempel förhindras fagocytos och bildningen av neurofiler till tubuli vilka är mekanismer som utnyttjas mot gikt behandling. Gikt förekommer när koncentrationen av urinsyra ökar och sedan fälls ut som kristaller i leder vilket orsakar inflammation (Jaeger et al., 1989). Kolchicin stör även mitosen (celldelningen) genom att binda till tubuli vilket kommer till nytta vid cancerbehandling, då den stör den snabba delningen av cancerceller (Vinnersten, 2003). Kolchicin har också andra egenskaper så som antipyretisk (febernedsättande) effekt, andningsdepression, vasokonstriktion och hypertoni (Jaeger et al., 1989). Klinisk erfarenhet Kolchicin är en naturligt förekommande alkaloid som används inom human - och veterinärmedicin. Det visar toxicitet både i in vivo (levande celler) och in vitro (i provrör). I en studie användes en mycket känslig och selektiv kvantitativ metod, LC-MS/MS (Liquid Chromatography/Mass Spectrometry/Mass Spectrometry), för att detektera kolchicin hos fårets serum och mjölk. För provupparbetningen användes LLE (vätske-vätske extraktion) med fosfatbuffert (ph 8,0) och diklorometan. Separationen gjordes med HPLC på en reversd phase med C 18 kolonn som stationärfas och en 0,5 % myrsyra/acetonitril som mobilfas. Mjölk och serumprover erhölls från 10 får som hade fått Colchicum autumnale varefter fåren visade kliniska tecken på förgiftning bland annat blodig diarré och andningssvårigheter (Hamscher et al., 2005). Biverkningar och toxikologi Kolchicin är ett giftigt ämne som sprider sin toxicitet till olika organ i kroppen. Den skadar kapillärerna vilket orsakar dilatation med allvarliga blodkärlskador som följd (Spoerke och Smolinske, 1990). kolchicin har även en mitoshämmande effekt vilket stör celldelningen i metafasen. Celler som delar sig ofta drabbas mest av denna påverkan då den leder till störningar i mag-tarmkanalen som i sin tur ger upphov till diarré. Denna påverkan kan också ge upphov till alopeci (håravfall) och benmärgs depression (lågt halt av vita blodkroppar). Andra akuta effekter är hypovolemi som förekommer vid för låg blodvolym och koagulationstörningar vilket kan leda till döden (Jaeger et al., 1989). En annan biverkning som förekommer vid användning av kolchicin är myopati (muskelsvaghet) och risken kan öka kraftigt vid samtidig andvändning av statiner (läkemedel som sänker kolesterol). Enzymet CYP3A4 metaboliserar kolchicin samtidigt som P-glykoprotein (transportproteinet) hjälper vid elimination ur kroppen. Därför kan det hända allvarliga interaktioner med substanser som hämmar P-glykoprotein och CYP3A4 4

5 enzymet. Verapamil till exempel är ett läkemedel som används mot kärlkramp och hypertoni eller erytromycin som är ett antibiotikum (Vinge, 2008). Medicinsk användning Kolchicin är inte längre godkänt som läkemedel i Sverige på grund de allvarliga biverkningar som den ger upphov till. I andra länder däremot, USA och Kanada till exempel, används det fortfarande. Kolchicin säljs i tablettform men finns även som intravenös beredningsform dock bara i vissa länder (Ghosh och Jha, 2008). Huvudindikationen för klochicin är gikt men det förekommer även andra användningsområden som behçets syndrom eller sarkoidos (Jaeger et al., 1989). Läkarna i Egypten och Israel har haft stor framgång genom att behandla familjär medelhavsfeber med kolchicin. Sjukdomen förekommer ofta i dessa länder och kännetecknas av feber och smärtor i buk, leder och bröstkorg (Kowalchik et al., 1999). I USA, Kanada och Frankrike säljs kolchicin under namnet Colchicine, i Australien under namnet Colgout, i Tyskland under namnet Colchicum-dispert och i södra Afrika saluförs den under namnet Colchicine Houdse (Jaeger et al., 1989). Refrenser Anderberg, A. och Anderberg, A.L. (2000) Sökning på tidlösa. URL: Butcher, R. W. (1954). Colchicum Autumnale L. The Journal of Ecology, 42(1), Ghosh S., och Jha S. (2008). Colchicine an Overview for Plant Biotechnologists. Bioactive Molecules and Medicinal Plants, 11, Hamscher, G., Priess, B., Nau, H. och Panariti, E. (2005). Determination of Colchicine Residues in Sheep Serum and Milk Using High-Performance Liquid Chromatography Combined with Electrospray Ionization Ion Trap Tandem Mass Spectrometry. Analytical Chemistry is published by the American Chemical Society, 77, Hartung, E.F. (1954). History of the use colchicum and related medicaments in gout. Ann Rheum Dis, 13(3), Jaeger, A., Flesch, F., Sauder, Ph. och Kopferschmitt, J. (1989) Sökning på colchicine. URL: Kowalchik, C., Hylton, W.H. och Carr, A. (1999). Rodale s Illustrated Encyclopedia of Herbs; Rodale Press: Emmaus, Pa, USA; s.18. 5

6 Köhler, F. E. (1883). MBG Rare Books, Köhler's Medizinal-Pflanzen in naturgetreuen Abbildungen mit kurz erläuterndem Texte: Atlas zur Pharmacopoea germanica, volym 1; Gera- Untermhaus: Tyskland. Körner, A. och Kohn, S. (2005). Development and optimization of a stability indicating method on a monolithic reversed-phase column for Colchicum dry extract. Journal of Chromatography A, 1089, Manske, R.H.F. (1984). The Alkaloids, Chemistry and Pharmacology; Academic Press: New York, USA; s.3. Oprean, R., Vlase, L., Tamas, M. och Sandulescu, R. (2005). Fast determination of colchicine by TLC-densitometry from pharmaceuticals and vegetal extracts. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 37, Redouté, P. J., Candolle, A. P., Laroche, F., Raffeneau-Delile, A., Didot, J. och Allais, L. J. (1805). Les liliacées / par P.J. Redouté, Volym 4; Chez l'auteur: Frankrike. Samuelsson, G. (2004) Drugs of natural origin: A textbook of pharmacognosy; Swedish Pharmaceutical Society, Swedish Phamaceutical Press: Stockholm, Sweden; 5: e upplagen; s Spoerke, D. G., Smolinske S.C. (1990). Toxicity of houseplants; CRC Press: Boca Raton, USA; s.16. Vinge E. (2008). Information om kolchicin som läkemedel. ELIS, Enheten för Läkemedelsinformation i Södra Regionen, version 2. Vinnersten, A. (2003) Sökning på Colchicum autumnale. URL: