Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014

Transkript

1 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin

2 Omslagsbilden visar Le berceau (Vaggan) av Berthe Morisot ( ). Paris, Musée d Orsay. Foto: Réunion des Musées Nationaux et du Grand Palais (Musée d Orsay) / Hervé Lewandowski Målningen är återgiven med tillstånd från Musée d Orsay. Tryck: Ale Tryckteam AB, Bohus

3 Klinisk forskning 2014 Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014 Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin Kvinnosjukvård samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus bildar tillsammans Område 1 inom Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Området har tre huvuduppgifter: sjukvård, undervisning och forskning. Sektionen för kvinnors och barns hälsa ingår i institutionen för kliniska vetenskaper vid Sahlgrenska akademin. Sedan några år redovisar vi årligen gemensamt forskningen i en särskild katalog som i denna årgång omfattar publikationer utgivna under Syftet är att samla information om denna viktiga verksamhet i ett dokument så att alla som arbetar vid sjukhuset och inom Västra Götalandsregionen samt vid Sahlgrenska akademin och Göteborgs universitet, men också forskare vid övriga universitetssjukhus liksom en större allmänhet, lätt kan få en bild av vår forskning. Som framgår av redovisningen från de olika forskningsgrupperna bedrivs klinisk forskning av hög klass inom Sahlgrenska Universitetssjukhusets kvinnosjukvård och barn- och ungdomssjukhus samt Sahlgrenska akademin. För sjukvårdens kvalitet och utveckling är detta viktigt. Det finns ett stimulerande växelspel mellan aktiv forskning och sjukvården, som genom denna samverkan kan integrera nya rön. Vi är också övertygade om att ett sjukhus med aktiv forskning och hög kvalitet på sin sjukvård bättre förmår fullgöra sina undervisningsuppgifter. Det är viktigt att den kliniska forskningen ständigt kan utvecklas och att olika kategorier av medarbetare i sjukvården kan känna intresse av att medverka i forskning. Vi hoppas att denna sammanställning skall stimulera sådana medarbetare att ta kontakt med någon av grupperna. Det är därför med både glädje och förhoppningar som vi överlämnar denna forskningssammanställning. Kvinnosjukvård Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Sahlgrenska Universitetssjukhuset Sektionen för kvinnors och barns hälsa Institutionen för kliniska vetenskaper Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet Eira Stokland tf. Områdeschef Jovanna Dahlgren tf. Avdelningschef I samarbete med redaktionskommittén: Professorerna Göran Wennergren och Paul Uvebrant 3

4 4

5 Klinisk forskning 2014 Innehåll Licentiater, disputerade och nya professorer Licentiater Disputerade Nyutnämnda professorer Barnmedicin Jonas Abrahamsson I. Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn 15 II. Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi 15 III. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy 16 Kerstin Albertsson-Wikland I. Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder mellan olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter 19 II. Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? 19 III. Tillväxtavvikelse som indikator för psykisk och psykosocial ohälsa hos barn och ungdomar - En sammanställning av systematiska översikter 20 Stefan Berg Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland 23 Klas Blomgren Skada och läkning i den växande hjärnan 25 Jovanna Dahlgren I. Varför blir barn feta? - Effekt av tidiga kostvanor, tarmflora och ärftlighet för aptitreglering och energiomsättning 29 II. Behandling av barnfetma 29 III. Endokrin status och tillväxthormonbehandling hos barn med syndrom 30 Olov Ekwall Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling 33 5

6 Anders Fasth Barns immunologiska sjukdomar med särskilt fokus på autoinflammation och thymusfunktion vid 22q11-deletionssyndromet 35 Gun Forsander I. Bättre Diabetes Diagnos (BDD) 39 Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn 39 II. Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år 39 III. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM - en nationell preferensstudie: TODS Teenagers on Diabetes Sweden 40 IV. DiS 2015 Diabetes i Skolan 40 V. Sitagliptin-studie 40 Sverker Hansson Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidseffekter 43 Bill Hesselmar I. Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen 45 II. Normalvärde cellulär immunitet 45 III. FLORA-studierna 45 Birgitta Lannering HIT-SIOP PNET 4 en europeisk randomiserad multicenterstudie av hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandlingför medulloblastom hos barn 47 Anders Lindblad N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros - genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning 49 Staffan Mårild I. FARTVIND Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland 51 II. Idefics Family 51 Robert Saalman 1. Studie av immunregulatoriska tillstånd hos organtransplanterade barn med fokus på ett nytt inflammationstillstånd i munhålan Opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen Studier av orsak och sjukdomsbild vid inflammatorisk tarmsjukdom Studie av tarm- och munfloran vid celiaki 57 Diana Swolin-Eide Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom 59 Göran Wennergren Riskfaktorer och skyddsfaktorer vid astma och allergi hos barn 63 6

7 Barnkardiologi Håkan Berggren I. Congenital heart surgery 67 II. Cerebral oxygenation 67 Malin Berghammer I. Personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel 69 II. Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta 70 III. Föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livsvillkor 1995 & Ewa-Lena Bratt I. Utvärdering av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med långvariga sjukdomstillstånd vid övergången till vuxenlivet 71 II. Prevalens av och prediktorer för utebliven uppföljning av patienter med långvariga sjukdomstillstånd. Konsekvenser för morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion 71 III. Prenatal screening för hjärtmissbildningar psykosociala konsekvenser 72 Mats Mellander Pre- och postnatal diagnos och behandling av ductusberoende hjärtmissbildningar 73 Birgitta Romlin Mätning av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi 77 Anders Jeppsson In vitro anti-platelet potency of ticagrelor in blood from infants and children 79 Jan Sunnegårdh Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad och riskfaktorer för död 81 Håkan Wåhlander I. Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel 83 II. Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn 83 III. Hjärttransplantation på barn En långtidsuppföljning 84 Ingegerd Östman-Smith Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn 85 Neonatalologi Kristina Bry Bronchopulmonary dysplasia: pathogenetic mechanisms, long-term sequelae, and role of microbiota 89 Anders Elfvin Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn 91 7

8 Maria Hafström I. Longterm outcome in extreme preterm born infants neurobehavioral aspects in a regional cohort 93 II. Cerebral palsy in the Swedish national cohort of extremely preterm infants (EXPRESS); spectrum and co morbidities 93 Ola Hjalmarson Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan bronkopulmonell dysplasi 95 Aimon Niklasson Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn 97 Karin Sävman Inflammatorisk aktivering en gemensam faktor bakom för tidig födsel och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder 99 Birger Trollfors Invasiva infektioner hos nyfödda med speciell hänsyn till Grupp B streptokocker 101 Akutsjukvård och barnkirurgi Kate Abrahamsson I. Neurogen blås- och tarmfunktionsstörning hos barn, ungdomar och vuxna med ryggmärgsbråck 103 II. Kliniska studier av esophagusatresi 104 Ulla Sillén Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer 107 Neurologi Psykiatri Habilitering Niklas Darin Narcolepsy in children - A study of changes in incidence, presence of associated neuropsychiatric features, effects of medical treatment and analyses of background mechanisms 109 Ingrid Emanuelson I. Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån 111 II. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children treated for brain tumors 111 III. Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom 111 IV. Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to severe traumatic brain injury 111 V. Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for brain tumors and their families 112 8

9 VI. Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade barn och vuxna 112 Christopher Gillberg Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsret - Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos 113 Kate Himmelmann Den västsvenska CP-panoramastudien 117 Ole Hultmann Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) av patienter som utsatts för våld i familjen 119 Anna-Lena Lagerkvist I. Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga. 121 II. Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn 121 III. Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar, som upplever andningssvårigheter i samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder 122 Marie Peny-Dahlstrand Är metoden CO-OP användbar för ungdomar/unga vuxna med cerebral pares eller ryggmärgsbråck i svensk kontext? Ett pilotprojekt 123 Anna-Clara Reinholdson Språk- och talsvårigheter hos barn screenade för misstänkt autism 125 Gunilla Rejnö-Habte Selassie Bedömning av cerebral lokalisation av språkfunktioner hos barn 127 Gunilla Thunberg KomHIT Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård och tandvård 129 Már Tulinius Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar 131 Paul Uvebrant Neurologiska skador och funktionsstörningar hos barn. Epidemiologi, etiologi, konsekvenser och behandling vid epilepsi, cerebral pares, hydrocefalus/ ryggmärgsbråck och perinatal plexus brachialispares 133 Elisabet Wentz I. Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med n europsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie 135 II. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren 136 III. Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar 137 IV. Ätstörningar och stört ätbeteende hos vuxna patienter med ADHD och autism 137 9

10 Anna Öhman I. Muskulär imbalans i nackens muskulatur hos spädbarn med congenital muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlings-komplement? 141 II. Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos spädbarn under de första två månaderna? 141 Barnoperation Anestesi IVA Albert Castellheim Levosimendan versus Milrinone in acute kidney injury after surgery for congenital heart disease 143 Kvinnosjukvård Christina Bergh Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet 145 Inger Bryman Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turnerssyndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling 147 Mats Brännström Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning 149 Helen Elden Ryggsmärta i relation till graviditet: En longitudinell uppföljning av 540 kvinnor med väl diagnostiserad bäckensmärta, ett, fem och tio år efter förlossningen 151 Henrik Hagberg Perinatala hjärnskador 153 Margareta Hellgren Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas 157 Bo Jacobsson Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika 159 Ian Milsom Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa 163 Annika Strandell Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten 167 Karin Sundfeldt Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på uppkomstmekanismer och biologiska markörer

11 11

12 12

13 Klinisk forskning 2014 Licentiater, disputerade och nya professorer Licentiater 2014 Barnmedicin Ann-Katrine Karlsson, licentiatseminarium 1/4 Body Composition and Adipose Tissue Distribution in Pre-school Children Disputerade 2014 Barnmedicin Josefine Roswall, disputation 16/1 Fetma och övervikt i barndomen - tidig identifiering av riskfaktorer Frida Sundberg, disputation 27/3 Diabetes Under Seven (DU7). Aspects of glycaemic control, hypoglycaemia, nutrition and physical activity in children younger than seven years with type 1 diabetes mellitus Gerd Almquist-Tangen, disputation 28/3 Health, nutrition and growth in infancy - a child health care perspective Anna-Karin Albin, disputation 10/6 Testosterone, 17β estradiol and pubertal growth Barnkirurgi Vladimir Gatzinsky, disputation 11/4 Respiratory and esophageal morbidity in adults with repaired esophageal atresia Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering Kalliopi Sofou, disputation 24/10 Genotypic and phenotypic spectrum of mitochondrial diseases with focus on early onset mitochondrial encephalopathies Gynekologi och reproduktionsmedicin Herborg Holter, disputation 12/6 Experiences of IVF from a patient perspective Gudrun Broberg, disputation 10/10 Non-attendees need attention Determinants and interventions affecting participation in cervical cancer sreening Nyutnämnda professorer 2014 Barnmedicin Jovanna Dahlgren Olov Ekwall 13

14

15 Barnmedicin Huvudman Jonas Abrahamsson Medarbetare Aamer Abbas II Katarina AbrahamssonII, III Bengt Andersson I Torben EkII, III Johan Engelbrektsson III Anders Fasth I Britta Holmström I Jerker Isacson I Stefan Jacobsson II Mats JosefssonII, III Lene Karlsson Cecilia Langenskiöld Erik Matsson II Lotta Mellander III Karin Mellgren II Torbjörn Olausson I Mirka Pinkava III Eric Ronge I Niklas Sundell II Finansiärer ALF Barncancerfonden FoU Västra Götaland I. Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter stamcellstransplantation hos barn Sammanfattning Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av vissa särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i blodet hos patienten som istället får en ökande andel egna celler. Detta kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens funktion sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion. Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism. Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Många frågor återstår innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och ickemaligna sjukdomar. Likaså vet man inte, även om det är uppenbart att det är viktigt att snabbt upptäcka stigande chimerism, hur tätt man behöver utföra analysen. Vi planerar därför att på alla barn som genomgår SCT vid vår klinik genomföra täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NKceller och myeloiska celler). Resultatet av analysen kommer att korreleras med kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Om stigande chimerism upptäcks kommer immunologisk intervention enligt ett definierat behandlingsprotokoll att ske och effekten av interventionen följas med täta chimerismanalyser. II. Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi Sammanfattning Trots att prognosen vid barnleukemi har förbättrats kan 1/5 inte botas med dagens metoder. Vissa typer av leukemi är mer resistenta mot terapi men det finns också en stor individuell känslighet för cytostatika. Då effekten beror på hur stor mängd cytostatika som når leukemicellen (LC) tror vi att man genom att mäta droghalten i cellerna kan skapa ett medel att individualisera terapin. Med Ramanspektroskopi kan man identifiera doxorubicin i enskilda LC och vi försöker nu utveckla metoden så att vi kan kvantifiera mängden. Vid T-cellsleukemi saknas markörer som tidigt kan identifiera de patienter som behöver mer intensiv behandling. Vi har med hjälp av förfinade metoder kunnat finna genetiska förändringar i en högre andel av fallen än man tidigare gjort. Vi vill nu verifiera detta i ett större patientmaterial och se om 15

16 någon av förändringarna har prognostisk betydelse. Stamcellstransplantation används vid de leukemier som har sämst prognos. Man strävar efter att vita blodkroppar från donatorn helt skall ta över. Ibland ökar efter en tid mottagarens egna celler. Detta är förenat med en stor risk för återfall. Vi vill nu se om man genom att upprepat mäta dessa celler tidigt kan upptäcka ett hotande återfall och genom immunterapi hindra detta. Immunsuppression med risk för infektion är den allvarligaste biverkan vid behandling av leukemi. Vi tror att B-lymfocyterna har en nedsatt kapacitet att producera specifika antikroppar och vill genom att studera mekanismerna bakom detta finna vägar att förhindra eller behandla infektioner. III. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy Sammanfattning Vi har under året visat att hämningen av immunförsvaret, framförallt mätt som förmågan att svara på vaccination, efter avslutad behandling för akut lymfatisk leukemi (ALL), är mycket kraftigare för barn med högrisk ALL. Detta beror sannolikt på att dessa får en mer intensiv behandling. Genom att använda multivariata statistiska metoder kunde vi också visa att även mindre skillnader i behandlingsintensitet resulterade i påtagliga skillnader i immunsystemet. Dessutom kunde vi visa ett negativt samband mellan vaccinationssvar och nivåer av NK celler och B1 lymfocyter. Detta antyder att intensiv terapi mer påverkar det adaptiva immunsvaret resulterande i en övervikt för det ospecifika. Trots detta har barn med solida tumörer, som också får intensiv terapi, i stort sett normalt vaccinationssvar redan en månad efter avslutad terapi. Detta kan bero på att barn med leukemi redan vid insjuknandet har ett nedsatt immunförsvar eller att man vid solida tumörer tillåter längre återhämtningsperioder emellan behandlingarna. Nya studier, som syftar till att identifiera de cellulära orsakerna bakom skillnaderna i immunsuppression planeras och vi kommer också att studera vaccinationssvaret under pågående behandling genom att vaccinera barn mot influensa och mäta immunsvaret. Ytterligare en studie planeras, där vi tänker se om barn med högrisk leukemi kan få ett adekvat immunsvar efter administration av flera vaccinationer. För att få tillräckligt patientunderlag görs denna på nationell bas. Dessa resultat har fått stor genomslagskraft internationellt och internationella barncancergrupper inkorporerar nu våra resultat vid planering av nya behandlingsprotokoll. I det projekt som syftar till att med Ramanspektroskopi kvantifiera cytostatika i levande celler har vi under året lyckats identifiera såväl doxorubicin som cytarabine. Mätningar pågår för att närmare bestämma hur substanserna distribuerar sig inne i cellerna och för att se hur dessa interagerar med DNA. Två manuskript är under utarbetande. Slutligen har vi under året startat en omfattande studie där vi samlar in prover för att kartlägga hur förändring av chimärism (andelen hematopoietiska celler med donator- respektive mottagarursprung) i skedet efter stamcellstransplantation påverkar risken för rejektion eller återfall av leukemi. Chimärismen mäts separat i fyra olika cellpopulationer (T, B, NK och myeloida celler). Vid ökande andel recipient celler görs immunologisk intervention i syfte att minska risken för återfall/rejektion. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Creutzig, U. ; Zimmermann, M. ; Dworzak, M. N. et al. (2014). The prognostic significance of early treatment response in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of the international study Relapsed AML 2001/01. Haematologica. [Nr ] 2. Fogelstrand, L. ; Staffas, A. ; Wasslavik, C. et al. (2014). Prognostic implications of mutations in NOTCH1 and FBXW7 in childhood T-all treated according to the NOPHO ALL-1992 and ALL-2000 protocols. Pediatric blood & cancer. 61 (3) s [Nr ] 3. Frandsen, T. L. ; Heyman, M. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Complying with the European Clinical Trials directive while surviving the administrative pressure - An alternative approach to toxicity registration in a cancer trial. European journal of cancer (Oxford, England, 1990). 50 (2) s [Nr ] 4. Fransson, S. ; Hansson, M. ; Ruuth, K. et al. (2014). Intragenic anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangements: Translocations as a novel mechanism of ALK activation in neuroblastoma tumors. Genes, chromosomes & cancer. 54 (2) s [Nr ] 5. Henriksen, L. T. ; Harila-Saari, A. ; Ruud, E. et al. (2014). PEG-asparaginase allergy in children with acute lymphoblastic leukemia in the NOPHO ALL2008 protocol. Pediatric blood & cancer. [Nr ] 16

17 6. Levinsen, M. ; Taskinen, M. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Clinical features and early treatment response of central nervous system involvement in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatric blood & cancer. 61 (8) s [Nr ] 7. Levinsen, M. ; Rotevatn, E. Ø. ; Rosthøj, S. et al. (2014). Pharmacogenetically based dosing of thiopurines in childhood acute lymphoblastic leukemia: Influence on cure rates and risk of second cancer. Pediatric blood & cancer. [Nr ] 8. Lindqvist, C. M. ; Nordlund, J. ; Ekman, D. et al. (2014). The Mutational Landscape in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Deciphered by Whole Genome Sequencing. Human mutation. [Nr ] 9. Pandey, G. K. ; Mitra, S. ; Subhash, S. et al. (2014). The Risk-Associated Long Noncoding RNA NBAT- 1 Controls Neuroblastoma Progression by Regulating Cell Proliferation and Neuronal Differentiation. Cancer Cell. 26 (5) s [Nr ] 10. Raja, R. A. ; Schmiegelow, K. ; Albertsen, B. K. et al. (2014). Asparaginase-associated pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO ALL2008 protocol. British journal of haematology. 165 (1) s [Nr ] 11. Sandahl, J. D. ; Kjeldsen, E. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Ploidy and clinical characteristics of childhood acute myeloid leukemia: A NOPHO-AML study. Genes, chromosomes & cancer. 53 (8) s [Nr ] 12. Schleiermacher, G. ; Javanmardi, N. ; Bernard, V. et al. (2014). Emergence of New ALK Mutations at Relapse of Neuroblastoma. Journal of Clinical Oncology. 32 (25) s [Nr ] Pågående doktorandprojekt Huvudhandledare Lene Karlsson. Den prognostiska betydelsen av mängden kvarvarande leukemiceller (minimal residual disease) efter induktionsbehandling av barn med AML. Biträdande handledare: Linda Fogelstrand, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. Cecilia Langenskiöld. B-lymfocyternas funktion hos barn med cancer. Biträdande handledare: Karin Mellgren, Inst. för kliniska vetenskaper, och Mats Bemark, Inst. för biomedicin, båda vid Göteborgs universitet. 17

18 18

19 Barnmedicin Huvudman Kerstin Albertsson- Wikland kerstin.albertsson. gu.se Medarbetare Anna-Karin Albin I Björn Andersson I Carina Ankarberg-Lindgren I Marie-Louise BarrenäsI, III Ebba Brann I John Chaplin I-III Ralph Decker I Hans Fors I Lars Gelander I-III Gunnel Hellgren I Ze ev Hochberg I Anton Holmgren I Berit Kriström I-II Lauren Lissner I Aimon Niklasson I-III Ensio Norjavaara I Anders Nygren I Carola Pfeiffer-Mosesson II Agneta Sjöberg I Martin Österbrand I Finansiärer ALF FoU Västra Götaland Socialstyrelsen Vetenskapsrådet I. Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom? analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder mellan olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter Sammanfattning Vi vill förstå reglering av barns tillväxt och utröna dess prediktionsvärde för sjukdom under barndom och vuxenliv. Ett barns tillväxt, dess färdskrivare, ett integrerat mått på fysiskt och psykiskt välbefinnande, består av nutritionsberoende spädbarnstid, GH/IGF beroende barndom och en också könssteroidberoende pubertet. Vår hypotes är, att under övergång mellan tillväxtperioder är känslighet för omgivningsfaktorer ökad, och leder via epigenetisk genförändring till ändrad hormonbalans följt av ändrad tillväxt/metabolism. Undernutrition försenar övergången spädbarn/barndom, DICT, med ändrad kardiometabolism och kognition. Vi har visat att GH-beroende tillväxt är en funktion av ett barns GH-insöndring/GH-känslighet, och utvecklat prediktionsmodeller för GH-känslighet, som verktyg för beslut om och val av individuell behandlingsregim/ tillväxtfas. Ett paradigmskifte blir möjligt, från nuvarande global behandlingsregim, framtagen av vår forskargrupp! Vårt långsiktiga, tvärvetenskapliga, kliniska forskningsprogram, utgår från världsunika populations- och patientmaterial, följda avseende tillväxt och hormoner under år, och grundforskningsprojekt, i vilka nya metoder som epigenetics, genomics, och proteomics ger oss helt ny insikt om hur tillväxt regleras och ett barn reprogrammeras. Why is growth in children a marker of health & morbidity? analysis of growth patterns, plasticity in transitions between phases of growth, underlying hormonal mechanisms, and late consequence growth Summary The growth pattern of any girl or boy worldwide is an integrated outcome of physical and psychological well-being. Our hypothesis is, that each growth transition correspond to onset of the hormonal axis of importance for the growth phase to come: (infancy, childhood, juvenility, puberty) to determine height, body composition, fertility, cognition and lifespan. Early growth disturbances will lead to cardio-metabolic and cognitive consequences. To investigate this, we use our unique gender-specific growth references of birth cohort 1974 (to be updated to 1990 cohort), and references for various hormones using methods for a pediatric setting, and continue to develop innovative mathematical models to identify, understand and utilize relevant biological information for medical decision-making; individual prediction of growth, improved diagnosis and treatment of children with growth and pubertal disorders. GH and sexsteroid treatment worldwide are based on our results mimicking physiology. 19

20 II. Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor? Sammanfattning Dålig tillväxt som leder till kortvuxenhet i relation till föräldralängd, är en signal för utredning av bakomliggande orsak; psykosocial eller till följd av kronisk sjukdom. Vi vet att till GH-behandling kommer dubbelt så många pojkar som flickor, och flickorna är då äldre och kortare och når sämre resultat (25 års samlad data från alla GH-behandlade i Sverige inom kvalitetsregister och kliniska prövningar). I detta projekt vill vi ta reda på de bakomliggande faktorer som styr detta; för att kunna förändra beteende och ge varje barn i landet, oavsett kön, samma chans till utredning av dålig tillväxt och till optimal GH-behandling. Våra resultat blir modell för de flesta områden inom pediatrik, då dålig tillväxt är en bred sjukdomssignal. Frågeställning: är en liten, kort, tystlåten, tillbakadragen flicka norm och inte en signal på ohälsa, som hos pojkar, till följd av ett könsrelaterat synsätt i familj och hos hälso/sjukvårdsteam? Inom projektet tar vi fram 1) objektiva könsspecifika beslutsstöd för remittering av dålig tillväxt hos flickor resp. pojkar och 2) könsspecifika attityder inom såväl familj som inom hälso- och sjukvårdsteam. Synliggörandet av könsspecifika attityder förväntar vi oss leda till ökat medvetande och därmed till förändrade attityder. Detta är ett treårsprojekt, där första året används till 1) retrospektiv kartläggning, 2) förnyad analys av samlad data för flickor i nationella kvalitetsregister och kliniska behandlingsstudier (25 år), 3) metodut- veckling (frågeformulär), och 4) implementerande av en ADA-tillväxtdatabas, andra och tredje åren används till prospektivt fältarbete, varefter under tredje året sammanställning av resultat blir grunden för att ta fram en implementeringsmodell i syfte att ge flickor samma chans till utredning av dåligt tillväxt som pojkar. III. Tillväxtavvikelse som indikator för psykisk och psykosocial ohälsa hos barn och ungdomar - En sammanställning av systematiska översikter Sammanfattning Denna rapport utgör en del i Socialstyrelsens uppdrag att utarbeta, tillgängliggöra och kontinuerligt uppdatera vägledningar, rekommendationer och kunskapsöversikter för förlossnings-, nyföddhets- och barnhälsovård samt elevhälsa. Inom detta uppdrag gav Socialstyrelsen fem experter vid Göteborgs universitet, under min ledning, i uppdrag att i systematiska översikter söka underlag för frågeställningen: Vilket vetenskapligt stöd finns för att tillväxtavvikelser hos barn och ungdomar indikerar psykisk och psykosocial ohälsa? Metod: Population: 0 18 år. Tillväxtvariabel: huvudomfång, längd, vikt och BMI (vikt/längd). Tillväxtavvikelse: bedöms som ett tillväxtmått vid en viss ålder (mot en populationsreferens, mot föräldrarnas medellängd och/eller mot en kontrollgrupp) alternativt som tillväxtförändring över tid. Psykisk och psykosocial ohälsa: avgränsas enligt tidigare rapport från Socialstyrelsen, Upptäcka psykisk ohälsa hos barn och ungdomar (ISBN: ). Sökstrategi: Systematiska översikter i databaserna PubMed (juni 2012), PsycInfo (juni 2012) och Cochrane (november 2012). Tidsperiod Relevans: bedömdes av två till fyra experter till konsensus nåddes för 1) abstrakt- och titelnivå, 2) fulltextnivå för 250 systematiska översikter, varav majoriteten hade ett annat studiefokus. Kvalitet: bedömdes enligt en mall baserad på AMSTAR och PRISMA statement för 56 artiklar av två till tre experter oberoende av varnadra. Slutlig bedömning nåddes genom diskussion. Tvåhundratrettionen systematiska översikter exkluderades (192 p. g. a. bristande relevans och 37 p. g. a. bias) och 18 inkluderades. Av dessa var tre av hög kvalitet, fyra av medelhög kvalitet och 11 av låg kvalitet. Uppdragsbegränsning: enbart publicerade systematiska översikter fick ingå. Rapporten redovisar resultat från översikter med hög eller medelhög kvalitet enligt AM-STAR/PRISMA. Evidens framkom för att: låg vikt före och/eller efter födseln har samband med beteendeproblem och ojämn kognitiv, exekutiv och social funktion tidig tillväxtavvikelse ( failure to thrive ) har samband med såväl psykisk och psykosocial ohälsa under spädbarnsperioden när tillväxtavvikelsen identifieras, som till ohälsa senare under barn- och ungdomsåren ett barns tillväxt vid 5-7 års ålder (vid skolstart) har samband med dess psykiska och psykosociala ohälsa och att dessa liksom social utsatthet har samband med kortvuxenhet samt övervikt och fetma utveckling av övervikt och fetma har samband med typen av föräldraroll och föräldrastil. Det finns evidens för en koppling mellan psykisk och psykosocial ohälsa och den uppnådda tillväxten för samtliga undersökta tillväxtvariabler (längd, vikt, huvudomfång) under barns uppväxt. Däremot innehåller de systematiska översikterna i det närmaste ingen direkt information, som går att använda, för att bedöma hur ett barns tillväxthastighet är relaterad till psykisk och psykosocial ohälsa och graden av denna. Uppnådd 20

21 tillväxt kan enbart påvisa ett skeende i efterhand, medan tillväxthastighet kan påvisa samband medan det pågår. Denna rapport bör därför kompletteras med genomgång av primärstudier för att kunna avgöra vad det finns för evidens för sambandet mellan tillväxthastighet och psykisk och psykosocial ohälsa. Resultaten av denna översikt visar att frågeställningen om avvikelser i tillväxt kan vara en tidig signal på pågående eller framtida psykisk eller psykosocial ohälsa kan besvaras med ja i tre situationer. 1. Den första situationen är när ett barn föds mycket för tidigt eller med extremt låg födelsevikt. Det ökar risken för att barnet får svårigheter med uppmärksamhet och för att få internaliserande problematik. Dessutom har barnet ökad risk för att få nedsatt kognition och för att drabbas av neuromotoriska störningar. 2. Den andra situationen är när barnet under sina första levnadsår har en bristande viktökning utan att någon medicinsk orsak kan påvisas, s.k. failure to thrive. Det innebär en ökad risk för beteendeproblem, affektiva problem och ätstörning. 3. Den tredje situationen är när man vid tillväxtmätning före skolstart identifierar barn med uttalad kortvuxenhet. Då finns möjlighet att upptäcka barn med psykosocial tillväxthämning, alltså barn som vanvårdas eller utsätts för misshandel och övergrepp. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Albertsson-Wikland K, Kriström B, Lundberg E, Aronson S, Gustafsson J, Hagenäs L, Ivarsson S, Jonsson B, Ritzén M, Tuvemo T, Westgren U, Westphal O, Åman J. (2014). Growth hormone dose-dependent pubertal growth: a randomized trial in short children with low growth hormone secretion. Hormone research in pædiatrics. 82 (3) s [Nr ] 2. Even L, Andersson B, Kriström B, Albertsson-Wikland K, Hochberg Z. (2014). Role of growth hormone in enchondroplasia and chondral osteogenesis: evaluation by X-ray of the hand. Pediatric Research. 76 (1) s [Nr ] 3. Jarrett O, Ayoola O, Jonsson B, Albertsson-Wikland K, Ritzen E. (2014). Penile size in healthy Nigerian newborns: country-based reference values and international comparisons. Acta paediatrica (Oslo, Norway: 1992). 103 (4) s [Nr ] 4. Kriström B, Lundberg E, Jonsson B, Albertsson-Wikland K on behalf of the Swedish Study Group for GH Treatment. (2014). IGF-1 and growth response to adult height in a randomized GH treatment trial in short non-gh-deficient children. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 99 (8) s [Nr ] 5. Schrier L, de Kam ML, McKinnon R, Che Bakri A,Oostdijk W, Sas TCJ, Menke LA, Otten BJ, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Kriström B, Ankarberg-Lindgren C, Burggraaf J, Albertsson-Wikland K, Wit JM. (2014). Comparison of Body Surface Area versus Weight-Based Growth Hormone Dosing for Girls with Turner Syndrome. Hormone Research in Paediatrics. 81 (5) s [Nr Ankarberg-Lindgren, C. ; Kriström, B. ; Norjavaara, E. (2014). Physiological Estrogen Replacement Therapy for Puberty Induction in Girls: A Clinical Observational Study. Hormone Research in Paediatrics. 81 (4) s [Nr ] 7. Jern, P. ; Westberg, L. ; Ankarberg-Lindgren, C. et al. (2014). Associations between Salivary Testosterone Levels, Androgen-Related Genetic Polymorphisms, and Self-Estimated Ejaculation Latency Time. Sexual medicine. 2 (3) s [Nr ] 8. Bullinger, M. ; Quitmann, J. ; Silva, N. et al. (2014). Cross-Cultural Equivalence of the Patient- and Parent-Reported Quality of Life in Short Stature Youth (QoLISSY) Questionnaire. Hormone Research in Paediatrics. 82 (1) s [Nr ] 9. Gruvstad, E. ; Hedner, L. P. ; Höglund, P. et al. (2014). Comparison of methods for evaluation of the suppressive effects of prednisolone on the HPA axis and bone turnover: changes in s-dheas are as sensitive as the ACTH test. International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 52 s [Nr ] Doktorsavhandling Albin, A-K. (2014). Testosterone, 17β-estradiol and pubertal growth. Göteborg: University of Gothenburg. ISBN/ISSN: [Nr ] 21

22 22

23 Barnmedicin Huvudman Stefan Berg Medarbetare Anders Fasth Vanda Friman Eric Ronge Rebecca Rupröder Per Wekell Finansiärer FoU Västra Götaland Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland Sammanfattning Autoinflammatoriska sjukdomar är ett relativt nytt samlingsnamn på en grupp av sjukdomar som alla karaktäriseras av återkommande attacker av generali- serad inflammation (autoinflammation) där ingen infektiös eller autoimmun orsak kan identifieras. Dessa tillstånd har tidigare benämnts periodiska febrar. Vanliga symtom är feber, artralgier/artriter, hudutslag under attacker, kraftig inflammatorisk inflammation och ofta start tidigt i livet. Patienterna är ofta symptomfria mellan attackerna. Autoinflammatoriska sjukdomar kan indelas efter ärftlighet. Familjär Medelhavsfeber (FMF) och Hyper-IgD syndrom (HIDS) är autosomalt recessiva sjukdomar. Till de autosomalt dominanta räknas TNF-receptor associerad periodiskt syndrom (TRAPS), Muckle- Wells syndrom (MWS), Familjär köldurticaria (FCU) och Chronic Infantile Neurological and Cutaneous Articular syndrome (CINCA). Uppskattningsvis finns ingen känd mutation hos 3/4 av patienter med autoinflammatorisk sjukdoma. Av dessa är Periodisk Feber Aftös stomatit, Pharyngit och Adenit (PFAPA) troligen det vanligaste tillståndet. Fortfarande kan dock en stor andel av patienter med periodisk feber ej klassificeras till någon av de kända specifika sjukdomarna. Autoinflammatoriska sjukdomar är viktiga att stu- dera av flera skäl. Med en stor invandring från Östra Medelhavsområdet har FMF kommit att få en allt större betydelse. Sjukdomen är behandlingsbar och utan behandling utvecklar en betydande andel av patienterna amyloidos och njurinsufficiens. Ökad kunskap om mekanismer för inflammation hos de ärftliga autoinflammatoriska sjukdomarna öppnar dörren till terapi. För många barn med autoinflammatorisk sjukdom innebär sjukdomen försämrad livskvalitet med feber, sjukdomskänsla och smärta. För en lite grupp innebär sjukdomen komplikationer i form av amyloidos, njurinsufficiens och för tidig död. Sjukdomsepisoderna får också stora sociala konsekvenser såväl för bar- net som dess föräldrar. Syftet med studien är att beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar, vilket hittills är mycket knapphändigt. Vi avser att beskriva den kliniska bilden inklusive inflammatoriska parametrar, ärftlighetsgång och förlopp. Preliminära resultat Etthundrafemtiotvå patienter har undersökts avseende autoinflammatorisk sjukdom. Familjär medelhavsfeber (FMF) var den enskilt största sjukdomen med 68 patienter. Ingen av patienterna med FMF har etniskt ursprung från Sverige. Av de med klinisk diagnos FMF, så har mutationsanalys gjorts på 53. Av dessa var 23 (43%) homozygota för mutation i MEFV genen. Åtta (15%) var heterozygota. Ingen mutation påträffades i 22 fall (42%). Den näst vanligaste sjukdomen var PFAPA med 30 fall. Detta är en rent klinisk diagnos och någon känd mutation finns ej. Av dessa har 10 tonsillektomerats på indikationen PFAPA. Alla har förbättrats och åtta (10%) har blivit helt symptomfria. En familj med CINCA/FCU har identifierats. En familj 23

24 med MWS/FCU utreds. En familj (fyra personer) med misstänkt TRAPS undersöks. Totalt har mutationsanalys gjorts på 24 patienter med symtom som skulle kunna stämma med HIDS men alla mutationsanalyser har varit negativa. En stor grupp är autoinflammatorisk sjukdom som varken kliniskt eller genetiskt kan klassificerats till en känd sjukdomsgrupp. Fyrtiosju fall av detta har identifierats. Vi förväntar oss att kunna beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar. Uppgifter om incidens och prevalens är ytterst bristfällig förutom avseende FMF. Kliniska data och laboratorieparametrar finns beskrivna för de ärftliga formerna av autoinflammatorisk sjukdom. Vi hoppas att kunna beskriva mer noggrant de icke ärftliga formerna där mycket kunskap saknas. Detta görs för att kunna ge mer information till patienter om prognos och eventuell behandling. Ökad kunskap om de autoinflammatoriska sjukdomarna kan medföra att många onödiga undersökningar undviks, minskade antal sjukbesök och att antibiotikakurer kan förhindras. Bättre kunskap om sjukdomen både hos behandlande läkare och patienter ger även en ekonomisk besparing. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Browall, S. ; Backhaus, E. ; Naucler, P. et al. (2014). Clinical manifestations of invasive pneumococcal disease by vaccine and non-vaccine types. The European respiratory journal. 44 (6) s [Nr ] 2. Hofer, M. ; Pillet, P. ; Cochard, M. M. et al. (2014). International periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes in 301 patients. Rheumatology. 53 (6) s [Nr ] Pågående doktorandprojekt Biträdande handledare Per Wekell. Periodisk feber, avtös stomatit, pharyngit och adenit (PFAPA); epidemiologi, klinik, naturalförlopp och immunologi. Huvudhandledare: Anders Fast, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet. Biträdande handledare: Anna Karlsson, Inst. för medicin, Göteborgs universitet. 24

25 Barnmedicin Huvudman Klas Blomgren Medarbetare Thomas Björk-Eriksson Malin Blomstrand Martina Boström Ingrid Emanuelson Rita Grandér Wei Han Marie Kalm Lars Karlsson Hans-Georg Kuhn Birgitta Lannering Olle Lindberg Vinogran Naidoo Ahmed Osman Karolina Roughton Magnus Sabel Takashi Umekawa Ciuciu Xie Giulia Zanni Kai Zhou Changlian Zhu Finansiärer ALF Barncancerfonden Cancerfonden Frimurare-Barnhusdirektionen Jubileumsklinikens Cancerfond Vetenskapsrådet Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond Skada och läkning i den växande hjärnan Sammanfattning Vi karakteriserar skade- och läkningsmekanismerna i hjärnan efter joniserande strålning (motsvarande strålbehandling för cancer), cytostatika och/ eller bristande tillförsel av syre och blod (hypoxi-ischemi, HI, som vid en förlossningsskada) vid olika åldrar, med betoning på den omogna, växande hjärnan. Projektet syftar till att utveckla skyddande behandling och strategier för att stimulera läkning efter skador. Rehabilitering efter hjärnskador hos barn är ett eftersatt område där modern forskning tydligt visar att det finns mycket mer vi kan göra. Det är allmänt ansett att den omogna hjärnan är tåligare och till exempel klarar syrebrist bättre än den vuxna hjärnan. Det förmodas också att den omogna hjärnan, som fortfarande växer, skulle ha en större formbarhet (plasticitet) och läkningskapacitet. Vår forskning bekräftar detta, men visar också på det mot- satta, att den omogna hjärnan i flera avseenden är känsligare och har en sämre läkningsförmåga än den vuxna hjärnan. Vi studerar detta i cellkulturer, hos gnagare (råttor och möss) samt hos våra patienter. Vår forskning är därför translationell. Vi har visat att den omogna och den vuxna hjärnan reagerar mycket olika när de skadas, aktiverar helt olika skademekanismer, så prevention och behandling måste anpassas efter hjärnans mognadsgrad. Vi har även visat att läkningsmekanismerna är olika. Förmågan att bilda nya nervceller från stamceller i hjärnan (neurogenes) är en aspekt av läkningsmekanismerna, och till vår förvåning kunde denna inte öka efter skada i omogen hjärna. Neurogenesen arbetar redan på toppen av sin förmåga och kunde inte öka ytterligare. Den basala neurogenesen minskar med stigande ålder, och i den äldre hjärnan kunde den öka efter en skada, men bara till samma nivå som den oskadade omogna hjärnan. Vi vill ta reda på vad som begränsar neurogenesen. Om vi kan förstå det, kanske vi kan lära oss hur neurogenesen kan regleras för att förbättra rehabiliteringen. I en studie visade vi att den förmodat kroniska skada som uppstår efter strålning mot den växande hjärnan kan botas genom fysisk aktivitet. Möss gillar att springa, och de som strålats som unga och sedan fick springa fick fler stamceller i hjärnan, ökad nybildning av nervceller, förbättrad uppkoppling av nybildade nervceller och normaliserat beteende. Vi vill nu ta reda på mekanismerna bakom detta så att kunskapen kan utnyttjas för att ge bättre rehabilitering på en vetenskaplig grund åt barn som överlevt sin cancersjukdom. Vi skall undersöka om patienter som fått strålbehandling också får en reduktion av stamcellsinnehållande områden, och om denna kan korreleras till de neuropsykologiska symptom de uppvisar. Vi har även funnit att transplantation av nya stamceller till en strålskadad hjärna kan skydda mot de defekter som uppträder i efterförloppet. Ett banbrytande fynd var att det är de döende, transplanterade cellerna, inte de överlevande, som producerar faktorer som förbättrar den kognitiva förmågan hos djuren. Vi transplanterar inducerade pluripotenta stamceller, vilka åtminstone teoretiskt skulle kunna komma från patienten själv. Dessutom transplanterar vi 25

26 eneteriska neurala stamceller, vilket är en annan källa till fullvärdiga neurala stamceller från samma individ. Vi undersöker även farmakologiska behandlingar som skulle kunna skydda den växande hjärnan mot strålning och/eller förbättra läkningen i efterförloppet, och funnit en stark kandidat i litium. Cirka barn drabbas varje år i Sverige (räknat på ca förlossningar per år) av hjärnskador som uppstått före, under eller efter förlossningen. De skador som uppstår kan leda till bestående handikapp i form av cerebral pares, utvecklingsstörning, epilepsi, neuropsykiatriska tillstånd, syn- eller hörselskador. Mildare hjärnskador kan leda till nedsatta intellektuella funktioner och skolsvårigheter som upptäcks först i tonåren. Varje skada innebär ett stort lidande, såväl för det drabbade barnet som för dess familj. Dessutom blir dessa barn föremål för omfattande, resurskrävande vård och rehabilitering under hela sin livstid. Vi har i aktuella studier visat att litium har en starkt skyddande och regenerativ effekt efter skada i den omogna hjärnan. Maligna sjukdomar (solida tumörer och leukemi) är de vanligaste sjukdomstillstånden inom levnadsperioden 1-16 år som leder till döden. Modern behandling botar i dag ca. 75% av alla barn som insjuknar i en malign sjukdom. Samtidigt vet man att den mycket intensiva behandlingen är förenad inte enbart med akuta biverknin- gar utan också kan ge upphov till svåra seneffekter. Idag vet vi till exempel att även låga stråldoser mot hjärnan kan påverka intelligensen menligt, samt rubba tillväxt och pubertetsutveckling. Om seneffekterna efter den allt mer intensifierade behandlingen hos de allt fler barn som överlever sin cancersjukdom kan minskas, skulle de kunna leva ett friskare liv med högre livskvalitet. Injury and repair in the developing brain Summary We study mechanisms of degeneration and regeneration in the developing brain. The overall purpose is to develop strategies for prevention and treatment of brain damage, adjusted for age. The immature and the adult brain respond very differently to injury. Regenerative responses are also essentially different. Our research spans from cell culture and rodents to human patients, and is hence truly translational in nature. Cell death mechanisms, inflammation, neurogenesis, plasticity and proliferative responses are characterized in rodents subjected to irradiation (IR), chemotherapy and/or hypoxia-ischemia (HI) at different ages, with emphasis on the immature, developing brain. It has been assumed that the immature brain has a greater resistance to injury and a greater capacity for regeneration. Our data partly confirm this, but also show the opposite, that the immature brain in some aspects is more susceptible to injurious stimuli and that it already is working at the top of its regenerative capacity and cannot increase this further. In one project, we found that the presumably chronic injury inflicted by IR to the young brain could largely be reversed by voluntary physical exercise, and we wish to explore the underlying mechanisms further. We also found that grafting of neural stem cells to irradiated, young brains could ameliorate the functional deficits. Importantly, we found that the dying, grafted cells produced trophic factors enhancing cognitive function. We graft inducible pluripotent stem cells, which can be generated from the same individual. In addition, we explore enteric neural stem cells, which constitute another source of cells for grating into the same individual. We also examine pharmacological agents for protective and/or regenerative effects and have found a strong candidate in lithium. If the negative effects of brain injuries in children can be ameliorated, the overall quality of life would be greatly improved for the increasing number of children who survive their cancer or perinatal incidents. Vetenskaplig rapport Publicerade originalartiklar 1. Bartholdson, C. ; Lützén, K. ; Blomgren, K. et al. (2014). Experiences of Ethical Issues When Caring for Children With Cancer. Cancer nursing. [Nr ] 2. Bi, D. ; Chen, M. J. ; Zhang, X. L. et al. (2014). The association between sex-related interleukin-6 gene polymorphisms and the risk for cerebral palsy. Journal of Neuroinflammation. 11 [Nr ] 3. Blomstrand, M. ; Kalm, M. ; Grandér, R. et al. (2014). Different reactions to irradiation in the juvenile and adult hippocampus. International Journal of Radiation Biology. 90 (9) s [Nr ] 4. Blomstrand, M. ; Holmberg, E. ; Åberg, M. A. I. et al. (2014). No clinically relevant effect on cognitive outcomes after low-dose radiation to the infant brain: A population-based cohort study in Sweden. Acta Oncologica. 53 (9) s [Nr ] 26