Orexo (ORX.ST) Redo för omvärdering

Transkript

1 BOLAGSANALYS 17 juni 2010 Sammanfattning Orexo (ORX.ST) Redo för omvärdering Orexo är ett specialty pharma-bolag med fokus på inflammation och smärta. Huvudprodukten är Abstral för indikationen genombrottssmärta vid cancer för vilken den är godkänd i Europa. Registreringen pågår i Japan, Kanada och USA. Abstral har potential att bli marknadsledande inom indikationen med en försäljningspotential på upp mot 300 miljoner dollar årligen. Orexo står inför en period med stark tillväxt, vilket tar bolaget till lönsamhet redan nästa år. Värderingen på börsen är låg och vi ser en stor uppvärderingspotential. Motiverat fundamentalt värde anser vi är 103 kronor. Lista: Börsvärde: Bransch: VD: Styrelseordf: Small cap MSEK Läkemedel Torbjörn Bjerke Håkan Åström Jun Jul Aug Sep Oct Nov Dec Jan Feb Mar Apr May Jun OMXS30 Rebased Orexo Redeye Rating (0-10 poäng) Ledning Tillväxtpotential Lönsamhet Trygg Placering Avkastningspotential 8,0 poäng 8,0 poäng 1,0 poäng 7,0 poäng 9,0 poäng Nyckeltal e 2011e 2012e Omsättning, MSEK Tillväxt 204% 1% -15% 134% 21% EBITDA EBITDA-marginal -44% -33% -17% 36% 40% EBIT EBIT-marginal -48% -42% -26% 31% 36% Resultat före skatt Nettoresultat Nettomarginal -44% -42% -31% 30% 36% VPA -4,77-4,19-2,46 5,12 7,41 VPA just -4,94-4,19-2,46 5,12 7,41 P/E just -8,3-9,8-16,7 8,0 5,5 P/S 4,4 4,3 5,1 2,2 1,8 EV/S 3,6 4,0 4,4 1,9 1,6 EV/EBITDA just -8,0-12,2-26,4 5,3 4,0 Fakta Aktiekurs (SEK) 41,0 Antal aktier (milj) 23,4 Börsvärde (MSEK) Nettoskuld (MSEK) -107 Free float (%) 55,0 Dagl oms. ( 000) 60 Analytiker: Klas Palin klas.palin@redeye.se Björn Fahlén bjorn.fahlen@redeye.se Peter Östling peter.ostling@redeye.se Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten. Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, Stockholm. Tel E-post: info@redeye.se

2 Redeye Rating: Bakgrund och definition Avsikten med Redeyes Rating är att den ska ge en bra bild av potential i förhållande till risk i aktien. Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel består av en sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en betygskala från 0 till 2 poäng (2 poäng: Bra/Utmärkt, 1 poäng: Godkänd/Tillfredsställande, 0 poäng: Dålig/Bristfällig). I Redeyes interna handbok specificeras på ett standardiserat sätt vad som krävs för varje enskilt faktorbetyg. I vissa fall kan en faktor viktas mer/mindre om den anses extra viktig/oviktig. Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng (full cirkel=röd cirkel). Minpoängen är 0 poäng (tom cirkel=grå cirkel). Det är alltså det sammanlagda betyget som ligger till grund för Redeyes Rating av aktien, inte de individuella faktorbetygen. Ledning De faktorerna som utgör bedömning av ledningen är 1) historik, 2) branscherfarenhet, 3) marknadskommunikation och 4) motivation. Faktorn historik viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Tillväxtpotential De faktorerna som utgör bedömning av tillväxtpotential är 1) marknadsstorlek, 2) marknadstillväxt, 3) samarbeten, 4) produkt differentiering och 5) konkurrenssituation. Kriterierna väger lika tungt i den sammantagna bedömningen av värderingsnyckeln tillväxtpotential. Lönsamhet De faktorerna som utgör bedömning av lönsamhet är 1) stabil vinstutveckling, 2) bruttomarginal, 3) EBIT-marginal och 4) avkastning på eget kapital. Faktorn stabil vinstutveckling viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Trygg placering De faktorerna som utgör bedömning av trygg placering är 1) oberoende av enstaka händelser, 2) finansiell situation, 3) ägarstruktur, 4) konjunkturkänslighet och 5) aktiens likviditet. Faktorn oberoende av enstaka händelser viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna konjunkturkänslighet och aktiens likviditet viktas med 0,5x. Avkastningspotential De faktorerna som utgör bedömning av avkastningspotential är 1) fundamental värdering, 2) relativvärdering, 3) marknadsförväntningar, 4) nyhetsflöde/triggers, 5) oupptäckt aktie och 6) insynshandel. Faktorn fundamental värdering viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna nyhetsflöde/triggers, marknadsförväntningar, oupptäckt aktie och insynshandel viktas med 0,5x. 2

3 Innehåll Investeringssammanfattning... 5 Ledningen får höjt betyg... 6 Stor värderingsuppsida... 7 Finansiella prognoser... 8 Stark finansiell situation... 8 Försäljning och milstolpsintäkter... 9 Kostnader Resultat Risker i prognoser Värdering Tyngdpunkt på Abstral Relativvärdering Scenarioanalys Stor värderingsrabatt jämfört med branschen Bolagsbeskrivning Egna produkter till marknaden Bolagets projektportfölj Nya produkter mot marknad Abstral - Tillväxtmotor Cancersmärta utbrett vid cancer Utbrett med genombrottssmärta Behandlingsriktlinjer saknas Behandling av genombrottssmärta Fentanyl en lämplig substans Actiq första produkten på marknaden Nya produkter utmanar Intranasala produkter är snabba Oral administration föredras Hälsoekonomisk påverkan Narkotikaklassning ett visst hinder Onkologer viktigast att bearbeta Patientunderlaget visar på stor potential Liten marknad inom ett stort område Genombrottssmärta En marknad med potential Den amerikanska marknaden viktigast Cephalon behåller greppet om USA men Abstral är en god utmanare till tronen Europa har haft låg prioriterat av Cephalon Bra tillväxt i Europa efter lansering Prostrakan kopplar grepp om Europa Okrattad mark i Japan Ensamma på tronen i Japan Stor potential men svårigheter tornar upp sig REMS ett potentiellt hinder Speciellt för Onsolis

4 OX17 - Rätt partner men när? Partner på plats Marknaden Den receptfria marknaden är målet Avtalsvillkoren ett osäkerhetsmoment Utbredd sjukdom Kliniska resultat Utvecklingsplan Patentsituation ännu oklar i USA Försäljningsprognoser Edluar - dåligt differentierad Sömnbesvär ett växande problem Läkemedel på marknaden Marknaden Få nya produkter under utveckling Silenor godkänt av FDA Bakslag från FDA Försäljningsprognoser Appendix 1 - Övriga projekt Appendix 2 - Kibion AB Appendix 3 - Konkurrenter Abstral Appendix 4 - Partners Abstral Appendix 5 - Drug delivery Appendix 6 - Vetenskaplig plattform Appendix 7 - Ägare Appendix 8 - Ledning Appendix 9 - Historik Sammanfattning Redeye Rating

5 Investeringssammanfattning Orexo är ett specialty pharma-bolag med i dagsläget tre olika verksamhetsgrenar; diagnostik, drug delivery och forskning och utveckling inom smärta och inflammation. Bolaget har fyra produkter i marknaden. Därtill har bolaget en lovande projektportfölj med produkter både i tidig och sen utvecklingsfas, se bild nedan. Produkt och projektportfölj Orexo Produkt Indikation Preklinik Klinisk fas I Klinisk fas II Klinisk fas III Marknad Diabact UBT Helicobacter pylori Heliprobe System Helicobacter pylori Abstral Edluar OX-NLA OX17 OX914 OX219 OX-AAF OX-MPI Genombrottssmärta vid cancer Tillfälliga sömnbesvär Rinit GERD KOL/Astma Opioidberoende KOL/Astma Inflammatorisk smärta Källa: Redeye Research Fokus på Abstral som är godkänd för genombrottssmärta vid cancer I denna analys är fokus framförallt på Abstral en produkt godkänd i Europa för indikationen genombrottssmärta vid cancer. Orexo har ett globalt partnernätverk men licenstagare och distributörer kring Abstral. Genombrottssmärta vid cancer är visserligen marknadsmässigt begränsat i sin storlek, Abstral har potential att bli ledande inom området med en potential på upp mot 300 miljoner dollar i årlig försäljning. Vår värdering av Orexo inkluderar även prognoser för ovanstående projekt i bilden, utom projekten OX914 och OX-NLA, vilka vi i nuläget av försiktighetsskäl exkluderat. Abstral har potential att bli marknadsledande Orexo står inför en stark tillväxtperiod drivet av intäkter från lanserade produkter, främst Abstral som är lanserat i Europa och under registrering i Japan, Kanada, Ryssland och USA. Marknaden för genombrottssmärta räknar vi med kommer visa stark tillväxt närmaste åren drivet av fler aktörer och nya produkter som lanseras. Senaste tidens försäljningssiffror som presenterats för den europeiska marknaden bekräftar att Abstral har en marknadsledande position i en marknad under kraftig tillväxt. Orexo visar vinst år 2011 Redeye räknar med att tillväxten för Abstral ska ta Orexo till positiva kassaflöden från den löpande verksamheten under det andra halvåret år Bolaget har ett fortsatt beroende av engångsposter, vilka tillsammans med de ökade rörelseintäkterna lyfter bolaget till svarta siffror nästa år. 5

6 Stark finansiell ställning Bolagets finanser är starka och tillräckliga utan något nära förestående behov av ytterligare kapital med likvida medel på över 200 miljoner kronor. Det är vårens riktade konvertibelemission till Novo Growth Equity (NGE) och kontantersättningen på nästan 80 miljoner kronor som bolaget fick vid tecknandet av avtalet med Johnson & Johnson som snabbt förbättrat läget. Detta ger Orexo resurser för mer offensiva satsningar, vilket bland annat innebär ökat fokus på att bygga bolaget vidare mot egen försäljningsorganisation med egna produkter. Målet riktas mot specialistindikationer där bolaget med en mindre försäljningsorganisation effektivt kan bearbeta marknaden. Produktutvecklingen kommer ske inom bolagets kärnområde drug delivery, vilket begränsar kostnaderna och utvecklingstiden. Bolaget går mot egen försäljningsorganisation En första produkt är OX219, ett patentskyddat läkemedel för behandling av missbruk av opioider. Läkemedlet har chans att snabbt nå marknaden redan månader efter att studier påbörjats, vilket vi räknar med sker i det tredje kvartalet i år. OX219 är en omformulering av det redan godkända läkemedlet Suboxone vars försäljning i USA uppgick till drygt 700 miljoner dollar i fjol. Produkten är enklare att administrera, har en snabbt insättande effekt och utan den bittra smaken från ursprungsmolekylen. Vi räknar med att Orexo tar fler drug delivery-produkter till klinisk prövning kommande året, för att bygga ett bolag inom specialistområden. Ny ägare rätt medicin Den riktade emissionen till NGE var inte bara ett välbehövligt kapitaltillskott för Orexo. Dessutom köpte NGE aktier från tidigare ägarna Apax Partners och SLS Ventures och blev därigenom bolagets näst störste aktieägare med en ägarandel på 10,7 procent av kapitalet. Därmed försvann två säljare, vilket har minskat det överhäng som funnits i aktien. NGE är en ägare med industriell bakgrund som vill vara aktiv och har tagit plats i styrelsen. Vid konvertering kan ägarandelen öka till 18,8 procent. Avtal med J&J validerar värdet från Biolipox Starkt avtal i tufft klimat ger plus åt ledningen Orexo har nyligen tecknat ett bra licensavtal med Johnson & Johnson för de prekliniska projekten inom luftvägssjukdomar, OX-CLI och OX-ESI. Avtalet innebär att J&J betalar forskningsstöd till Orexo för den prekliniska utveckling. En viktig förutsättning för att framgångsrikt lyckas utveckla Orexo till ett ledande och lönsamt specialty pharama-bolag där de breda primärvårdsindikationerna licensieras till resursstarka partners. Avtalet kan ge Orexo över 500 miljoner dollar samt en royalty från försäljning. Därtill har Orexo rätten att tillsammans med partners marknadsföra produkter från samarbetet för de nordiska och baltiska länderna. Avtalet är inte bara viktigt från ett finansiellt perspektiv utan synliggör även värden från det tidigare ifrågasatta köpet av Biolipox. Ledningen får höjt betyg Ledningen har gjort ett bra jobb, inte minst med att knyta värdeskapande partneravtal senaste åren. Det är under en period med ett tufft klimat för licensavtal, speciellt för tidiga prekliniska projekt. Vi ger därför speciellt tummen upp till bolagets senaste affär med Johnson & Johnson. Mot bakgrund av vad ledningen levererat förändrar vi vårt betyg för Ledningen 6

7 med två steg från tidigare 6 poäng till 8 poäng (för förklaring se sid 2, Redeye Rating: Bakgrund och definition). Nästa stora utmaning för ledningen är att framgångsrikt utveckla Orexo till ett lönsamt bolag med egen försäljningsorganisation. Enbart värdet för Abstral motiverar dagens aktiekurs Stor värderingsuppsida Efter en trög start på året har aktien utvecklats bättre än index under det andra kvartalet. Bakom en bra aktieutveckling finns bolagets lösta finansiering, rapporterade framgångarna i försäljning för Abstral och senaste avtalet med Johnson & Johnson. Börsvärdet uppgår idag till cirka 950 miljoner kronor, vilket vi anser långt ifrån återspeglar de värden som finns i bolaget. Dagens börsvärde motiveras mer än väl enbart av Abstral. Den låga aktiekursen speglar en grundmurad misstro mot bolagets förmåga att kapitalisera på sina tillgångar, vilket är oförtjänt. Oförtjänt hög värderingsrabatt Värderingsrabatten för Orexo ligger i topp i en jämförelse med branschkollegor, detta trots att bolaget har produkter i marknaden, närmar sig lönsamhet och har starka finanser. Bästa förklaringen bakom detta är bolagets historik som ännu spökar hos investerare sedan förvärvet av Biolipox under år Ett förvärv drivet från huvudägaren HealthCap. Risken för liknande affärer framöver har försvunnit sedan Novo A/S trätt in på ägaresidan anser vi. Tillväxt bakom en omvärdering Låg värderingen och starka finanser, drivet av en stark intäktsökning från försäljning av Abstral talar för en omvärdering av aktien. Tabell Orexo - förväntat nyhetsflöde 2010 Händelse Tidpunkt Stärka finanserna Q Avtal OX-AAF Q Abstral godkänt i Kanda Q Abstral godkänt i USA Q Abstral godkänt i Ryssland Q Bioekvivalensstudie inleds, OX219 Q Fas III inleds, OX17 Q Val läkemedelskandidat OX-MPI Q Abstral lanseras i USA Q Källa: Redeye Research 7

8 Finansiella prognoser Royaltybaserad affärsmodell Verksamheten i Orexo är idag förlustbringande. Vi räknar dock med att bolagets läkemedel i lanseringsfas står inför en stark tillväxtfas som tar bolaget till svarta siffror. Redan från och med nästa år bedömer vi att Orexo ska kunna redovisa vinst från sin verksamhet. Orexos affärsstrategi är en royaltybaserad modell där partners står för kommersialisering av bolagets produkter. Stark tillväxt i löpande intäkter Stark finansiell situation För årets första kvartal redovisade Orexo en nettoomsättning på 36,4 miljoner kronor. Löpande intäkter från lanserade produkter uppgick till 21,3 miljoner kronor. Royaltyintäkterna för Abstral har kraftigt förbättrats samtidigt som kvartalet innehöll en mindre del engångsposter jämfört med fjolåret. Licensintäkterna under kvartalet uppgick till 6,3 miljoner kronor och är en milstolpsbetalning från Prostrakan i samband med klartecken för lansering på den Italienska marknaden, se tabell nedan. Nettoomsättning under det första kvartalet, (MSEK) Period Jan-mars 2010 Jan-mars 2009 Royalty Abstral 8,5 1,3 Royalty Edluar 0 0 Kibion AB 9,9 10,3 Prostrakan AB J/V 2,9 2,6 Löpande intäkter 21,3 14,2 Vidarefakt. FoU 8,8 12,4 Licensintäkter 6,3 88,5 Totalt 36,4 115,1 Källa: Orexo Kostnaderna sjunker till följd av fjolårets omstrukturering Bolagets kostnader för det första kvartalet uppgick till sammanlagt 64,5 miljoner kronor, där den mest framträdande posten är forsknings- och utvecklingskostnader. Samtliga kostnader under kvartalet har minskat, dock har inte kostnad sålda varor minskat då dessa samvarierar med bolagets försäljning. Att merparten av kostnaderna sjunker är en följd av att Orexo genomfört en omstrukturering av verksamheten och minskat organisationen. Dessutom har bolagets verksamhet i Sverige koncentrerats till huvudkontoret i Uppsala, vilket ger lägre lokalkostnader framåt. En annan viktig faktor bakom de lägre kostnaderna är att inga kliniska studier pågår för närvarande, se tabell nästa sida. 8

9 Kostnader under det första kvartalet, (MSEK) Period jan-mars 2010 jan-mars 2009 Kostnad sålda varor 6,4 5,7 Försäljningskostander 7,4 9,3 Administrationskostnader 8,8 10,8 Forsknings- och utvecklingskostnader 41,9 66,1 Totalt 64,5 91,9 Källa: Orexo Likvida medel på omkring 220 miljoner kronor Trots framsteg i att reducera kostnaderna redovisades ett negativt resultat för det första kvartalet i år på -27,6 miljoner kronor. Kassaflödet från den löpande verksamheten under kvartalet uppgick till -19,7 miljoner kronor. Det negativa kassaflödet under det första kvartalet till trots är den finansiella situationen för Orexo i ett mycket gott skick efter vårens riktad konvertibelemission och det nyligen tecknade licensavtalet med Johnson & Johnson. Per den sista maj beräknar vi att Orexo har likvida medel på sammanlagt omkring 220 miljoner kronor och därtill en outnyttjad checkräckningskredit på 35 miljoner kronor. Finansiella prognoser för Orexo Tabell 2. Prognoser Orexo Kv1:10 Kv2:10P Kv3:10P Kv4:10P 2010P 2011P 2012P Intäkter Royaltyintäkter 0,0 0,0 0,7 18,5 8,5 11,6 14,0 23,5 57,6 179,2 352,4 Abstral royalties 0,0 0,7 16,2 8,5 11,0 13,0 22,0 54,5 167,6 290,7 Edluar royalties - 0,0 0,0 2,3 0,0 0,6 1,0 1,5 3,1 11,5 28,9 OX219 0,0 0,0 0,0 0,0 22,2 OX17 royalties 0,0 0,0 0,0 0,0 10,7 Licensintäkter (1) 106,2 34,0 123,2 119,6 6,3 2,2 6,5 27,1 42,1 166,0 98,6 Prostrakan AB J/V 50% 9,0 10,8 2,9 3,0 3,0 3,5 12,4 16,7 21,8 Kibion 17,3 24,9 28,6 40,7 9,9 10,0 10,4 12,0 42,3 46,5 51,2 Vidare fakt. FoU 8,4 15,2 71,9 46,6 8,8 10,5 12,4 15,4 47,1 63,7 45,7 Totala rörelseintäkter 131,9 74,1 233,3 236,2 36,4 37,2 46,3 81,5 201,5 472,1 569,6 Kostnader Kostnad sålda varor -11,2-14,4-17,4-23,6-6,4-6,5-5,4-7,0-25,3-30,0-32,0 Försäljningskostnader -7,8-11,6-38,8-39,2-7,4-7,5-7,0-8,5-30,4-46,0-72,2 Administrationskostnader -57,4-74,2-55,4-46,3-8,8-9,0-8,0-9,0-34,8-38,3-44,0 Forskning och utveckling ,2-41,8-39,0-38,7-46,7-166,2-210,0-215,0 Totala rörelsekostnader -170,9-241,8-349,8-333,4-64,5-62,0-59,1-71,2-256,7-324,3-363,2 Övriga intäkter/kostnader -1,8-1 4,0-1,7 1,3 0,0 1,0 0,0 2,3 0,0 0,0 EBIT (Rörelseresultat) -40,8-167,7-112,5-98,9-26,7-24,8-11,8 10,3-52,9 147,9 206,4 Finansnetto 7,5 7,8 9,0 2,2-0,9-2,3-2,4-3,0-8,6-8,0-4,0 Skatt 0,0 0,0 0,4-1,3 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Nettoresultat ,0-27,6-27,1-14,2 7,3-61,5 139,9 202,4 Vinst per aktie (VPA) -2,4-7,4-4,6-4,2-1,1-1,1-0,6 0,3-2,5 5,6 8,1 VPA, full skatt (2) -2,4-7,4-3,3-3,0-0,8-0,8-0,4 0,2-1,8 4,0 5,8 VPA, justerat (3) -10,0-9,0-8,8-8,1-1,0-0,9-0,7-0,9-3,5-2,6 1,9 Antal aktier, före utspädning 13,9 21,6 22,5 23,4 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 (1) Inkluderar milstolpsbetalningar från licensavtal med Boehringer Ingelheim, Johnson & Johnson, Meda, Novartis och ProStrakan (2) Exklusive skatteeffekter från underskottsavdrag (3) Exklusive poster av engångskaraktär, licensintäkter, skatteffekter och goodwillavskrivningar Källa: Redeye Research 9

10 Beroendet av engångsersättningar minskar kommande år Försäljning och milstolpsintäkter Det är royalty och milstolpsbetalningar som är de dominerande intäkterna för Orexo närmaste åren. Under innevarande år och för nästa år beräknas engångsposter så som milstolpsbetalningar fortsatt utgöra en viktig del och kommer tillsammans med royaltyintäkter balansera kostnaderna med intäkter, se grafen nedan. Prognos sammanlagda intäkter år ,0 1400,0 Miljoner kronr 1200,0 1000,0 800,0 600,0 400,0 200,0 0, P 2011P 2012P 2013P 2014P 2015P Försäljnings intäkter Milstolpsbetalningar Vidare fakt. FoU Källa: Orexo och Redeye Research Den starka tillväxten för framförallt Abstral kommer dock leda till att engångsposter minskar i betydelse, där vi räknar med att positiva kassaflöden uppnås med löpande intäkter från och med det andra halvåret nästa år, se graf nedan. Löpande intäkter står inför en stark tillväxt Prognos löpande intäkter mot totala kostnader år Miljoner kronor P 2011P 2012P 2013P 2014P 2015P Löpande intäkter Kostnader Källa: Orexo och Redeye Research 10

11 I prognosen fram till år 2015 ingår intäkter från joint venture bolaget Prostrakan AB, Kibion AB, Abstral, Edluar och riskjusterade intäkter från projekten OX17 och OX219. Därefter utgår vi ifrån antagande om going concern för verksamheten. Kostnaderna förväntas stiga men i långsammare takt än intäkterna Kostnader Fjolårets omstrukturering har sänkt kostnaderna betydligt. Med stärkta finanser och nya samarbetsavtal tror vi att kostnaderna successivt kommer stiga när det nu finns kapital för tillväxt. Därtill räknar vi med att nya kliniska studier inleds redan i år och därefter får vi en löpande klinisk aktivitet, vilket ger stigande kostnader. Eftersom det dock handlar om projekt inom drug delivery där inte lika omfattande kliniska studier efterfrågas från myndigheter blir effekten inte dramatisk. Vi har i tabellen nedan sammanställt våra kostnadsprognoser uppdelat på olika kostnadsslag. Prognos kostnader år uppdelat på olika kostnadsslag 800,0 700,0 600,0 Miljoner kronor 500,0 400,0 300,0 200,0 100,0 0, P 2011P 2012P 2013P 2014P 2015P Kostnad sålda varor Försäljningskostnader Administrationskostnader Forskning och utveckling Källa: Orexo och Redeye Research Svarta siffror nästa år Resultat Orexo står inför en stark tillväxtperiod för intäkterna samtidigt som kostnaderna inte ökar i samma takt. Vi räknar därför med att resultatet närmaste åren kommer vända från att vara negativt till positiva siffror redan från och med nästa år. För nästa års resultat ingår periodiserade poster av engångskaraktär som milstolpsbetalningar från Johnson & Johnson, Kyowa Hakko Kirin, Novartis och Prostrakan om cirka 180 miljoner kronor. För enbart intäkter från den löpande verksamheten dröjer det till år 2012 tills dessa överstiger kostnaderna. I figuren nedan visas vår prognos för nettoresultatet för Orexo perioden år

12 Prognos rörelseresultatet, Miljoner kronor P 2011P 2012P 2013P 2014P 2015P -200 Källa: Orexo och Redeye research Ingen skattebetalning förrän år 2014 Bolaget har stora förlustavdrag som kan utnyttjas när nu resultatet vänder till svarta siffror. Vid årsskiftet uppgick de sammanlagda förlustavdragen till 990,7 miljoner kronor, varför vi i våra prognoser inte räknar med att Orexo kommer behöva betala bolagsskatt förrän år Bolagets starka vinsttillväxt anser vi utgör ett starkt skäl för en omvärdering av Orexoaktien. Risker i prognoser Som alltid vid prognoser för produkter i tidig lansering eller under utveckling finns många osäkra parametrar. Främsta riskerna är kopplade till konkurrenter, regulatoriska frågor och att nå acceptans i marknaden för bolagets godkända produkter. Vad gäller Abstral finns det kvar en betydande regulatorisk risk, speciellt för den amerikanska marknaden, där ett väl fungerande REMS-program är nyckel till framgång. För bolagets prekliniska och kliniska projekt finns det en risker kopplade till utvecklingen. Dock är riskerna betydligt lägre för Orexos drug deliveryprojekt (OX17, OX219, OX-NLA) än för den innovativa forskningen (OX- AAF och OX-MPI). 12

13 Värdering Värderas med diskonterad kassaflödesmodell Orexo står inför en mycket viktig period i bolagets historia med godkända läkemedel på marknaden. Närmaste åren förväntas bolagets produkter godkännas för försäljning på fler viktiga marknader, vilket kommer ligga bakom en stark tillväxtfas som tar bolaget till lönsamhet. För att värdera Orexo tillämpar Redeye en traditionell diskonterad kassaflödesmodell. De framtida kassaflödena utgörs inledningsvis huvudsakligen av försäljningsintäkter från Kibion AB och Prostrakan AB, engångsposter i form av milstolpsbetalningar från partners och royaltyintäkter från lanserade läkemedel. De senare kommer bli mer betydelsefulla under prognosperioden. Orexo går snabbt mot lönsamhet med en trovärdig långsiktig strategi, varför denna modell är att föredra framför en projektuppdelad modell. Fundamentalt motiverat värde miljoner kronor eller 103 kronor per aktie Vår värderingsmodell utgår ifrån prognoser för varje enskild produkt. För de projekt som är i klinisk utveckling har vi tagit hänsyn till utvecklingsrisken och riskjusterat de framtida kassaflödena. För att nuvärdeberäkna de framtida kassaflödena använder vi bolagets genomsnittliga kapitalkostnad (WACC) som uppgår till 12,1 procent, när vi har ett betavärde på 1,40. Baserat på ovanstående antaganden uppgår vårt motiverade fundamentala värde till miljoner kronor eller 103 kronor per aktie. I tabellen nedan har vi sammanställt en känslighetsanalys mellan avkastningskrav och rörelsemarginal (EBIT-marginal). Känslighetsanalys av fundamentalt motiverat värde (DCF) EBITmarginal WACC 9,0% 10,0% 11,0% 12,1% 13,0% 14,0% 15,0% 30% % % % % Källa: Redeye Research Vi räknar med att Orexo från år 2017 når en rörelsemarginal på knappt 40 procent. Från ett branschperspektiv en hög marginal, då den genomsnittliga rörelsemarginalen för läkemedelsbolag inom receptföreskrivna läkemedel mellan år uppgick till 28 procent. Det som gör att Orexo kommer ligga över detta snitt är dels fortsatt fokus på royaltydrivna intäkter och dels en inriktning med egen verksamhet till nischade specialistområden. 13

14 Tyngdpunkt på Abstral Orexo När vi istället tillämpar en projektuppdelad värderingsmodell av Orexo får vi ett fundamentalt motiverat värde på miljoner kronor, eller 101 kronor per aktie, se tabell nedan. Orexo - Kassaflödesvärdering Sum-of-the-parts Orexo Projekt Indikation Chans för Royaltysats Toppförsäljn. Lansering Nuvärde lansering (MUSD) (MSEK)* Abstral Genombrottssmärta vid cancer 100% 8-30% 300 Lanserad Edluar Sömnbesvär 100% 12-15% 80 Lanserad 220 OX17 GERD 50% 12-15% OX219 Opioidberoende 50% Egen försäljning OX-AAF Astma och KOL 5% 8-12% OX-MPI Smärta och inflammation 5% 10% Motiverat teknologivärde (MSEK) Kibion AB 100 Nettokassa (MSEK) 107 Ackumulerade kostnader (MSEK) -680 Motiverat börsvärde (MSEK) Antal aktier, full utspädning (milj.) 25,0 # Motiverad aktiekurs (SEK) 101 Aktuell aktiekurs (SEK) 40 Kurspotential 154% * Nuvärdesberäkningen baseras på ett avkastningskrav på 12,1 % och en SEK/USD-kurs på 7,4 # Inklusive full utspädning Källa: Redeye Research Stor tyngdpunkt på Abstral Ovanstående tabell visar värdefördelningen mellan de olika projekten vi inkluderat i värderingen av Orexo. I värderingsmodellen har vi inte tagit med projekten OX-NLA och OX914, vilka vi i nuläget känner osäkra kring om den fortsatta utvecklingen. För projektet OX219 har vi räknat med att Orexo står för kommersialisering själva, varför ingen royalty tillfaller bolaget. Den projektuppdelade modellen visar tydligt att enbart Abstral mer än väl motiverar dagens börsvärde för Orexo som uppgår till omkring 950 miljoner kronor. På nästa sida presenteras värdefördelningen mellan de olika projekten i ett cirkeldiagram. 14

15 Värdefördelning mellan Orexos olika projekt OX-MPI 3% Kibion AB 3% OX-AAF 14% OX219 4% Abstral 51% OX-17 18% Edluar 7% Källa: Redeye Research Cirkeldiagrammet förtydligar den stora värdefördelningen kopplat till Abstral i dagsläget, vilken uppgår till drygt halva värdet i bolaget. Vi tror att för ett bolag som Orexo skulle det vara gynnsamt med en jämnare fördelning av värdet, för att attrahera långsiktigt kapital och minska riskerna i investeringen. Strategin att bygga ett bolag med egen försäljningsorganisation med egna produkter är ett steg i rätt riktning. I tabellen nedan visas en känslighetsanalys för ett antal nyckelvariabler i vår värdering av Orexo. Abstral är den viktigaste värdedrivaren Orexo - Känslighetsanalys Scenario Nuvärde (MSEK) Per aktie % förändring Huvudalternativ Valutakurs (SEK/USD) +10% ,9% -10% ,9% Avkastningskrav +5% ,7% +2% ,9% -2% ,4% -5% ,9% Marknadsandel Abstral +10% ,7% +5% ,4% -5% ,4% -10% ,8% Projektrisk OX17 Når marknad ,0% Läggs ned ,0% Projektrisk OX219 Når marknad ,0% Läggs ned ,7% Källa: Redeye Research 15

16 Attraktiv värdering jämfört med branschkollegor Relativvärdering Både försäljning och resultat för Orexo räknar vi med förbättras närmaste åren. I tabellen nedan har vi sammanställt nyckeltal för utvalda amerikanska och europeiska specialty pharma-bolag och drug delivery-bolag perioden För år 2012 handlas aktien under branschsnittet enligt marknadens prognoser. Applicerar vi median p/e-talet för år 2012 handlas Orexo med en rabatt jämfört med gruppen på 24 procent. Applicerar vi våra prognoser är bolagets låga värdering jämfört med jämförbara bolag än mer framträdande, där p/e-talet indikerar en relativrabatt på 57 procent. Relativvärdering, utvalda specialty pharma och drug delivery-bolag P/E EV/EBITDA EV/S Bolag 2010E 2011E 2012E 2010E 2011E 2012E 2010E 2011E 2012E ALKERMES INC neg. neg. 32,5 neg. neg. 10,6 4,6 3,7 2,9 AUXILIUM PHARMACEUTICALS INC neg. 41,1 16,6 neg. 26,8 7,8 4,8 3,0 2,3 AVANIR PHARMACEUTICALS INC-A neg. neg. 14,8 n.a. n.a. n.a. n.a. 4,2 1,3 BIODELIVERY SCIENCES INTL 17,5 neg. 14,1 neg. 5,9 5,6 4,6 2,5 1,4 BIOVAIL CORP 9,7 9,1 8,7 7,1 6,9 6,6 2,9 2,8 2,7 CLAVIS PHARMA neg. neg. 22,0 neg. neg. 17,6 16,4 10,7 5,4 DELCATH SYSTEMS INC neg. neg. 33,2 neg. neg. n.a. n.a. 19,1 4,0 DEPOMED INC neg. 31,0 6,5 neg. 13,4 n.a. 1,5 1,1 0,8 DUSA PHARMACEUTICALS INC 42,0 14,0 5,7 n.a. n.a. n.a. 0,9 0,8 0,7 ELAN CORP PLC neg. neg. 49,0 21,6 15,4 11,8 2,9 2,7 2,7 ENDO PHARMACEUT HLDGS INC 6,9 6,6 6,1 3,4 3,3 3,0 1,3 1,2 1,2 ENZON PHARMACEUTICALS INC neg. neg. neg. 12,6 30,9 n.a. 4,1 5,5 4,9 FLAMEL TECHNOLOGIES-SP ADR neg. neg. neg. n.a. n.a. n.a. 3,4 3,7 2,6 HOSPIRA INC 16,2 14,4 12,2 9,7 8,9 8,0 2,6 2,4 2,2 INTERMUNE INC neg. neg. neg. neg. neg. neg. 16,4 7,3 4,0 ISTA PHARMACEUTICALS INC. 90,0 8,1 n.a. 5,1 2,4 1,7 0,4 0,3 0,3 KING PHARMACEUTICALS INC 11,6 10,8 9,3 4,9 4,6 3,6 1,3 1,2 1,1 MEDA AB-A SHS 10,1 9,2 8,0 6,8 6,6 6,3 2,4 2,4 2,3 MEDICINES COMPANY 11,4 71,5 14,2 5,3 neg. n.a. 0,6 0,8 1,0 MEDICIS PHARMACEUTICAL-CL A 11,1 10,4 11,2 4,0 3,8 4,1 1,4 1,3 1,3 NEKTAR THERAPEUTICS neg. neg. neg. neg. neg. n.a. 7,4 8,8 5,2 NOVAVAX INC neg. neg. 51,1 n.a. n.a. n.a. n.a. 28,1 3,2 PENWEST PHARMACEUTICALS CO n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. 2,3 1,9 1,6 PERRIGO CO 21,6 18,5 17,1 13,3 10,4 10,7 2,7 2,3 2,1 PROSTRAKAN GROUP PLC neg. 12,0 5,7 22,3 8,3 4,8 1,6 1,2 1,0 QUESTCOR PHARMACEUTICALS 17,5 13,6 11,5 n.a. n.a. n.a. 4,9 4,2 3,7 SALIX PHARMACEUTICALS LTD n.a. 24,9 12,1 110,5 16,2 7,0 6,0 3,7 2,5 SANTARUS INC 15,9 28,6 7,3 6,1 14,5 neg. 0,6 0,8 0,7 SAVIENT PHARMACEUTICALS INC neg. neg. 60,6 neg. 13,5 n.a. 87,5 7,6 4,9 SHIRE PLC-ADR 17,5 14,4 12,9 n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. SKYEPHARMA PLC 58,3 2,2 1,4 7,0 5,6 5,7 2,1 2,0 2,1 VALEANT PHARMACEUTICALS INTE 17,2 15,0 12,2 9,7 8,7 n.a. 4,0 3,4 2,8 VIVUS INC neg. neg. 55,0 neg. neg. n, 32,0 8,1 5,3 WARNER CHILCOTT PLC-CLASS A 7,4 6,7 6,2 6,8 6,5 n.a. 2,9 2,9 2,9 Mean 22,5 18,1 18,5 15,1 10,6 7,2 7,5 4,6 2,5 Median 16,2 13,8 12,2 7,0 8,5 6,3 2,9 2,8 2,3 OREXO AB neg. 30,9 9,3 906,2 34,8 7,7 3,9 2,9 2,2 PROGNOSER ( REDEYE) neg. 7,6 5,3 neg. 5,0 3,7 4,2 1,8 1,5 Källa: Bloomberg och Redeye Research 16

17 Scenarioanalys Orexo står inför en period med ett flertal olika betydelsefulla besked, vilka kommer ligga tillgrund för vårt tillväxtscenario. Framförallt är det fokus på besked kring Abstral som är bolagets huvudsakliga värderivare. I tabellen nedan presenteras en scenarioanalys över tänkbara utfall. Nuläget: vårt huvudscenario där Abstral blir godkänt i USA i år och Japan nästa år. Restriktivt REMS-program, motiverar lägre värde med 15 procent Scenario 1, REMS-programmet i USA harmoniseras med det program som finns för Onsolis (se sid 38), vilket ger sämre marknadsutsikter för de snabbverkande fentanylbaserade läkemedlen i USA. Vi bedömer effekter för den amerikanska marknaden blir 25 procent lägre i omfattningen än vårt huvudscenario. Scenario 2, Abstral blir inte godkänt på den japanska marknaden och partnern Kyowa Hakko Kirin lägger ned sina ambitioner att få produkten godkänd. Scenario 3, De nya snabbverkande fentanylbaserad läkemedlen som lanseras går bra och den ökade marknadsnärvaron av flera aktörer ger en snabb förbättring i kunskapen inom behandlingsområdet och ger en snabbare marknadstillväxt än vårt huvudscenario med 20 procent. Resultat scenarioanalys Nuläge Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Källa: Redeye Research 17

18 Stor värderingsrabatt jämfört med branschen Orexo Orexo handlas idag till en mycket hög rabatt på drygt 60 procent i förhållande till vårt fundamentalt motiverade värde. Det är klart högre än snittet för sektorkollegor noterade på Stockholmsbörsen, se tabell nedan. Över 60 procents värderingsrabatt Fundamental värderingsrabatt bolag inom läkemedelsutveckling 80% Aktiekursrabatt 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Genomsnittlig rabatt 42% 0% Active Biotech Bioinvent Diamyd Medical Karo Bio Medivir Orexo Källa: Redeye Research Det senaste året har flera bolag inom sektorn fått se sina kurser återhämta sig efter att ha varit mycket låga under finanskrisen. En förklaring till det är att investerare successivt justerat ner sin riskpremie allteftersom finanskrisen klingat av. Dessutom har flera bolags projekt fortskridit utan problem, vilket brukar vara goda nyheter för investerare i sektorn. Den genomsnittliga rabattnivån bland svenska bioteknikbolag ligger idag på drygt 40 procent, vilket är över den historiska nivån för de svenska bolagen som vi följer. Senaste månaderna har vi sett en stigande branschrabatt i takt med den finansiella krisen i Europa har tilltagit. I spåret av den har osäkerheten ökat, vilket försämrat riskviljan. När riskviljan snabbt sjunker drabbas speciellt icke lönsamma bolag. Rabatten i Orexo bland de högsta i sektorn Börserna har dock senaste tiden stabiliserats och återhämtat delar av nedgången i maj. Det är därför rimligt att vi under de närmaste månaderna får se flera investerare komma tillbaka till denna typ av aktier. Därtill väntas flera betydelsefulla nyheter från ovanstående bolag, inklusive för Orexo, som kan verka katalysator för hela sektorn. Orexo är ett av de bolag där värderingsrabatten är som allra högst och detta trots att bolaget har en mer utvecklad produktportfölj än ovanstående bolag och en stabil finansiell situation. Bästa förklaringen bakom detta är bolagets historik som ännu spökar hos investerare. Det finns fortsatt en utbredd skepsis sedan förvärvet av Biolipox under år Många ansåg att det påtvingades av huvudägaren HealthCap. Vi anser att det inte finns risk för liknande affärer framöver sedan Novo A/S trätt in på ägaresidan. Dessutom visar senaste licensavtalet med Johnson & Johnson på värdet av tillgångarna inom astma och KOL-området, vilka följd med från Biolipox. 18

19 En annan faktor som vägt in varför investerare inte varit villiga att ta position i aktien har varit det överhäng med många riskkapitalbolag bland ägarna. Även här var affären med Novo viktig där aktier från två riskkapitalaktörer köptes ut. Det finns kvar ett par till och framförallt har HealthCap fortsatt en agenda att träda ur sin investering senast år

20 Bolagsbeskrivning Orexo har fyra produkter i marknaden Orexo är ett specialty pharma-bolag med i dagsläget tre olika verksamhetsgrenar; diagnostik, drug delivery och forskning och utveckling inom smärta och inflammation. Bolaget har fyra produkter i marknaden. Två läkemedel och två diagnostiska produkter. Att Orexo lyckats ta egna produkter till marknaden är en viktig validering av den interna kompetens som finns i att ta produkt från idé till marknaden. En betydelsefull pusselbit då målet är ta ett större eget ansvar för nya projekt vad gäller klinisk utveckling och kommersialisering på utvalda marknader. För att uppnå detta är fokus på specialistsegment där ingen gigantisk försäljningsorganisation krävs. Ett första steg i att bygga egen försäljningsorganisation togs redan under år 2007 när ett försäljningsbolag för de nordiska marknaderna upprättades, hälftenägt tillsammans med Prostrakan. Grundat i Uppsala för 15 år sedan Bolaget satsar på drug delivery för utveckling av nya läkemedel Huvudfokus för verksamheten är läkemedelsutveckling inom smärta och inflammation. Affärsmodellen har byggt på en klassisk royaltydriven modell där partners ansvarar för försäljning och marknadsföring av läkemedlen. En mycket kostnadseffektiv modell för ett litet bolag med begränsade resurser. Bolaget grundades år 1995 av Thomas Lundqvist, Anders Petterson och Christer Nyström med målet att utveckla läkemedel med betydande marknadspotential genom att kombinera egenutvecklad patenterad drug delivery-teknologi med redan kända och väldokumenterade aktiva läkemedelssubstanser. Detta var bolagets strategi fram till år 2007 då Biolipox förvärvades, då tillträdde nuvarande verkställande direktör Torbjörn Bjerke sin post. Genom förvärvet av Biolipox tillfördes ny innovativ forskning inom inflammationsområdet. Projekten är kostsamma att driva och dessutom krävs omfattande försäljningsresurser vid en kommersialisering, varför målet varit att finna partners. Bolaget har framgångsrikt funnit partners villiga att teckna lukrativa globala licensavtal, senast Johnson & Johnson. Avtal som ger en validering av bolagets spetskompetens som finns inom arakidonsyra-området. Egna produkter till marknaden Den fortsatta produktutvecklingen av egna produkter ska ske inom bolagets grundläggande kunskapsområde, drug delivery. Fördelarna med drug delivery är att kostnaderna och tiden till marknaden kan hållas på låga nivåer. En stark tillväxt från lanserade produkter kommer bära kostnaderna och ta bolaget till lönsamhet. Det är positivt för med en egen försäljningsorganisation för Orexo som ger bättre kontroll över verksamheten. Orexos huvudkontor ligger i Uppsala och är där bolaget har sina rötter och är grundat. Utöver sin verksamhet i Uppsala har Orexo även en mindre enhet i Bath, Storbritannien, vilken följde med vid fjolårets förvärv av det brittiska drug delivery-bolaget Pharmakodex. Orexo har idag 103 antal anställda med kompetens från preklinisk forskning och utveckling hela vägen fram till en registrering av ett nytt läkemedel. Orexo har även en egen 20

21 GMP-anläggning, vilken används för tillverkning av läkemedel till kliniska prövningar. Anläggningen är dock inte tillräcklig för bolagets kommersiella produkter där produktion sker hos kontraktstillverkare eller hos samarbetspartners. En bred projektportfölj Bolagets projektportfölj Bolaget har idag en omfattande projektportfölj både med produkter inom drug delivery och inom arakidonsyra-området. Samtliga projekt inom arakidonsyra är i dagsläget licensierade till partners som bekostar utvecklingen och kommer stå för kommersialiseringen. Vi har valt att fokusera vår analys på Abstral som är en lovande produkt godkänd för den Europeiska marknaden och under registrering för den amerikanska, japanska och kanadensiska marknaden. Utifrån den utveckling vi sett på försäljningen för den europeiska marknaden finns tydliga signaler att produkten står sig väl i konkurrensen med möjlighet att bli ledande i Europa och Japan inom behandlingsområdet genombrottssmärta vid cancer. I analysen har vi även inkluderat läkemedlet Edluar mot tillfälliga sömnbesvär. För Edluar har framgångarna uteblivit, då marknadsgodkännandet inte inkluderade dess snabbt insättande effekt i produktetikett. Utan en tydlig differentiering, enbart med dess sublinguala administrationsform, mot generika inom sömnläkemedel anser vi att produkten har en begränsad försäljningspotential. Kliniska studier väntas starta för OX219 och OX17 Nya produkter mot marknad Produktkandidaten OX17 har i fas II-studier visat lovande resultat för patienter med gatroesofageal refluxsjukdom och ett globalt licensavtal tecknades i fjol med Novartis Consumer Health. Målet är att positionera OX17som efterträdare till Prevacid 24HR, som säljs receptfritt på den amerikanska marknaden. Produkten OX219 följd med i förvärvet av Pharmakodex och är en ny formulering av det redan godkända läkemedlet Suboxone. Vi räknar med att detta blir bolagets första produkt att bygga en egen organisation kring för den amerikanska marknaden. Detta är en specialistprodukt som kan säljas med en begränsad organisation. Projekten OX-NLA och OX-MPI är inte inkluderade i våra prognoser då vi i nuläget är osäkra på den fortsatta utvecklingen. Även projektet OX-914 är exkluderat i värderingen av Orexo, då vi anser att möjligheterna för att finna en partner som är villig att vidareutveckla produkten är liten. 21

22 Abstral - Tillväxtmotor Abstral är ett läkemedel för patienter med genombrottssmärta Abstral är ett läkemedel utvecklat av Orexo för behandling av patienter som drabbas av akut smärta, vilket uppstår vid exempelvis cancer, operation eller ryggskott. Första indikationen är genombrottssmärta vid cancer, där ett godkännande för den Europeiska marknaden blev klart under år Lanseringen av Abstral går enligt plan och produkten är sedan maj lanserad på alla de stora europeiska marknaderna. Den europeiska marknaden för läkemedel mot genombrottssmärta vid cancer är liten i dagsläget på omkring 100 miljoner dollar men uppvisar en hög tillväxttakt. Globalt partner och distributörsnätverk på plats för Abstral Orexo har varit mycket framgångsrika i att finna partner och distributörer för Abstral på alla viktiga marknader, vilka ansvarar för marknadsföring och försäljning av Abstral (se appendix sid 62). Bolaget har inte bara varit framgångsrikt i att teckna avtal för Abstral, utan även fått bra villkor vad gäller milstolpsersättning och royalty från försäljning. Jämfört med konkurrenterna är avtalen för Abstral de med bäst villkor, något som visar på attraktionskraften hos produkten och Orexos partners tro på dess potential. Till Abstral finns ett etablerat globalt partnernätverk på plats och läkemedlet är i registreringsprocess på den amerikanska, japanska, kanadensiska och ryska marknaden, se tabell nedan. Partners för Abstral och utvecklingsstatus Partner Status Royalty (%) Milstolpsersättning Europa Prostrakan Marknad ,9 MEUR USA Prostrakan Registrering MUSD Japan Kyowa Hakko Kirin Registrering 7-9* 2,25 MUSD Kanada Prostrakan Registrering 15-20* - Kina NovaMed Okänt ** 4,75 MUSD Israel Neopharm Förbereder registrering ** Okänt Delar av Östeuropa, ej EU Gedeon Richter Marknad ** - Källa: Redeye Research * Redeyes bedömning, **Distributionsavtal Abstral ger en snabbt insättande effekt Abstral är en tablett innehållande den aktiva substansen fentayl, som är en syntetisk opioid ofta använd för smärtlindring. Det är dess kraftiga smärtlindrande effekt (1000 gångar starkare än morfin) kombinerat med en kort varaktighet som gör substansen lämplig vid behandling av akut smärta. När dessa egenskaper kombineras med Orexos patenterade sublinguala tabletteknologi ger det en snabbt insättande effekt med en kort varaktighet, vilket kännetecknar genombrottssmärta vid cancer. 22

23 Cancersmärta utbrett vid cancer Orexo Globalt uppskattar världshälsoorganisationen (WHO) att 12 miljoner personer under år 2007 fick diagnosen cancer och i Sverige omkring personer. Den globala förekomsten förväntas öka till följd av en åldrande befolkning och stiga till 17 miljoner per år från år 2030, en årlig ökningstakt på drygt 1,5 procent. Behandlingen av cancer har förbättrats med tidigare diagnos och nya behandlingsmetoder, vilket minskat risken för att dö i cancer. Tillsammans med de demografiska förändringarna innebär det att fler kommer leva med sjukdomen. Vid cancer är smärta vanligt förekommande och dessutom uppfattas smärta som ett av de mest fruktade symptomen av sjukdomen. Många personer kommer få diagnosen cancer Det finns flera orsaker till att smärta uppk0mmer i samband med cancer, där huvudorsakerna är själva tumören eller behandlingen. Smärtsymptomen varierar givetvis mellan patienter och beroende på tumörtyp, var tumören är lokaliserad och hur avancerad cancern utvecklats. En mer framskriden cancer ökar förekomsten av smärta och dess intensitet. Smärta påverkar bland annat sömnen och kan leda till sömnlöshet, försämrad rörlighet och social isolering. Därför är god behandling av smärta i samband med cancer viktigt för att uppnå bra livskvalité. För att understryka vikten av en god smärtbehandling av cancerpatienter har WHO klassificerat den som ett av de viktigaste områdena inom cancervården. Under år 1986 introducerade WHO de första behandlingsriktlinjerna, som ligger bakom framgångar i att behandla den kroniska cancersmärtan. Undersökningar visar att mellan procent av cancerpatienterna med kronisk smärta uppnår en god smärtlindring. Utbrett med genombrottssmärta Genombrottssmärta är ett akut smärtillstånd som bryter igenom en i övrigt god smärtlindrande behandling, med akut smärtökning som följd, se bild nedan. Smärtan bryter igenom underhållsbehandlingen Snabbt förlopp för vid genombrottssmärta Källa: Medscape En genombrottsattack är mycket smärtsam och härstammar från antingen sjukdomen, behandlingen eller kopplad till fysisk aktivitet. Studier inom området visar på ett mycket snabbt förlopp där smärttoppen nås redan inom 3 5 minuter och pågår i minuter. Det finns inga exakta siffror 23

24 på hur utbrett det är med genombrottssmärta hos cancerpatienter. Det har dock genomförts ett antal studier inom området för att kartlägga förekomsten, vars resultat vi sammanställt i tabellen nedan. Vanligt med genombrottssmärta Andel patienter med genombrottssmärta vid cancer Förekomst Population Land Studie referens 47% 180 Sju största marknaderna Datamonitor (2009) 63% 573 Europa och Israel Breivik m.fl. (2009) 65% 1095 Internationell Caraceni (2004) 23% 144 USA Fortner (2003) 70% 74 USA Hwang (2003) 63% 256 USA Fortner (2002) 41% 397 Spanien Gomez-Batiste (2002) 89% 245 Storbritannien Zeppetella (2000) 39% 613 Tyskland Petkze (1999) 51% 178 USA Portenoy (1999) 86% 22 USA Fine (1998) 64% 63 USA Portenoy (1990) Källa: Datamonitor och Breakthroughcancerpain.org I tabellen ovan framgår stora skillnader mellan studier där förekomsten varierar mellan procent hos cancerpatienter. Förklaringar till detta är exempelvis att det saknas en global definition samt olikheter i diagnos och behandling. Andra anledningar är variationerna i smärtan under sjukdomen, cancerpatienter upplever flera typer av smärta och skillnader i hur framskriden cancern är för de patienter som inkluderats. De allra högsta siffrorna i tabellen är för patienter med framskriden cancer i livets slutskede, Fine och Zepptella. Förekomsten av genombrottssmärta kan vara ännu högre Trots höga siffror är det tänkbart att ovanstående siffror ändå är en underskattning, då patienter tenderar att inte vilja rapportera sin smärta. Orsak är dels rädsla för ändrad behandling samt dels rädsla för att smärta är ett tecken på förvärrad sjukdom. Behandlingsriktlinjer saknas Trots att vetskapen om genombrottssmärta funnits i över tjugo år saknas ännu tydliga internationella behandlingsriktlinjer. En del av problemet är att det fortfarande saknas en global definition, vilket försvårat jämförelser av studier och därmed i att utfärda behandlingsriktlinjer. Organisationen International Association for the Study of Pain (IASP) gjorde en undersökning under år 2004 som visade på stora skillnader mellan länder i diagnos och behandling av genombrottssmärta. Det finns exempelvis en tydlig skillnad i rapportering av genombrottssmärta i engelskspråkiga länder där förekomst är vanligare mot icke engelskspråkiga länder. 24

25 Vikten av god smärtkontroll kan inte nog understrykas för cancerpatienter. Det är inte alls ovanligt att genombrottssmärta ofta är kopplat till själva behandlingen, vilket påverkar patientens följsamhet. En dåligt kontrollerad smärta kan leda till att patienten väljer att gå ned i dos, uppehåll i behandling eller till och med att patienten helt och hållet avbryter behandlingen. Det är därför viktigt att uppnå hög tillfredsställelse hos patienter med behandlingen. Dagens läkemedel ger dålig följsamhet till smärtförloppet Behandling av genombrottssmärta En genombrottsattack kan i vissa lägen förutsägas, exempelvis vid fysisk aktivitet. Då kan patienten välja att i förväg öka dosen för att förebygga attacken genom att öka medicineringen av underhållsbehandlingen. Något som dock leder till ökade biverkningar som exempelvis andningsdepression och förstoppning. Det ger även en hög bestående läkemedelskoncentration efter att den själva akuta smärtfasen är över. Merparten av attackerna anses dock inte vara förutsägbara, vilket försvårar förebyggande behandling. American Pain Foundation genomförde i fjol en undersökning som visade att 74 procent av attackerna uppstod spontant. Den vanligaste behandlingen av genombrottssmärta är att addera starka opioider till underhållsbehandlingen, som exempelvis morfin och oxykodon. Ett problem med dessa läkemedel är att även när dessa administreras i tablett med omedelbar frissättning tar det cirka minuter till dess att smärtlindrande effekt uppnås. Det ger en dålig följsamhet till själva förloppet, se illustration nedan. Dålig följsamhet med etablerad behandling Källa: Pain.com Undersökningar som Datamonitor låtit gör visar att många patienter med genombrottssmärta anser att behandling med morfin och oxykodon är otillräcklig för att få kontroll på sin genombrottssmärta, se nästa sida. 25

26 Andel smärtpatienter där förstavalsbehandling är otillräcklig Totalt USA Japan Frankrike Tyskland Italien Spanien UK Källa: Datamonitor, Cancer Pain, 2009 Många patienter i behov av effektivare läkemedel Morfin och oxykodon inte lämpligt vid genombrottssmärta American Pain Foundation har gjort en liknande undersökning på cancerpatienter, där 44 procent av patienter med genombrottssmärta uppgav att de inte hade god smärtkontroll med hjälp av nuvarande läkemedel. European Pain in Cancerstudien uppgav 72 procent av de cancerpatienter som upplevde genombrottssmärta att deras läkemedel inte gav en god smärtlindring. Endast 25 procent uppgav att de var nöjda med nuvarande smärtbehandling, vilket kan jämföras med 78 procent av de som inte upplevde genombrottssmärta. Fentanyl en lämplig substans För att härma det mycket snabba smärtförloppet vid genombrottssmärta krävs läkemedel som kan ge en snabbare insättande effekt. Ett sätt är att exempelvis ge opioider intravenöst. Det ger en snabbt insättande effekt, men problemet med en bestående högre läkemedelskoncentration finns kvar när morfin och oxykodon används, då effekten varar i upp till fyra timmar. En mer lämpad substans är fentanyl. Den är kraftigt smärtstillande och ger en snabb smärtstillande effekt med kort varaktighet. I sjukhusmiljö är intravenösadministrering en möjlighet för att substansen snabbt ska upptas i blodbana och därmed ge god smärtlindring. Utanför sjukhuset behövs dock en enklare administrering som patienten själv kan sköta. Önskvärd läkemedelsprofil vid genombrottssmärta Källa: Pain.com 26

27 En förutsättning för att uppnå en snabbt insättande effekt är att substansen administreras på ett sätt så att den snabbt upptas i blodbana. I tabellen nedan har vi sammanställt ett par olika tillgängliga metoder. Olika administrationsformer av starka opioider Administration Intravenös Oralt Bukalt/Sublingulat Intranasalt Insättande effekt Direkt Långsam Snabb Snabb Fördelar Nackdelar Källa: Redeye Research Snabbt och kontrollerbar dosering. Enkelt att identifiera en dos som ger god smärtlindring Ökad risk för infektioner, kräver övervakning och är besvärlig i hemmiljö Enkelt och väl tolererat, patientvänligt utan behov av övervakning Långsamt upptag, därmed risk för dålig följsamhet till smärtförloppet Enkelt och väl tolererat, patientvänligt utan behov av övervakning Risk för dålig predikterbarhet av dosen, när delar av substansen sväljs (Actiq/Fentora) Enkel att administrera Kan inte användas av patienter med nedsatt andningsförmåga Bara 25 procent av dosen för Actiq tas snabbt upp via munslemhinnan Actiq första produkten på marknaden Fentanylbaserade läkemedel är idag det mest utbredda andrahandsalternativ vid genombrottssmärta efter morfin och oxykodon. Under år 1998 blev Actiq som första fentanylbaserade läkemedel godkänt för behandling av genombrottssmärta vid cancer. Actiq är en klubba med fentanyl som gnuggas mot kindens insida för upptag av den aktiva substansen genom munslemhinnan, så kallad bukal tillförsel. Studier med produkten visar på att smärtlindring uppnås inom 15 minuter. Upptag via munslemhinnan är en attraktiv väg för att snabbt få substansen till blodbanan. Nackdelen med Actiq är att bara omkring 25 procent av dosen tas upp via munslemhinnan, resten sväljs och tas långsamt upp i mag-tarmkanalen. Det ger en fördröjd och förlängd smärtlindring. Det är även svårt att förutsäga dosen, vilket ger svårigheter i att titrera rätt dos till patienten. Produkter där en högre andel av aktiv substans tas upp i munslemhinnan kan därför ge snabbare smärtlindring, bättre förutsägbarhet och förenkla titrering för optimal dos. Actiq har rönt framgångar i marknaden med en toppförsäljning nära 600 miljoner dollar under år 2006, vilket ökat intresset för området. Värt att poängtera var att merparten av försäljning var utanför indikationen genombrottssmärta. Nya produkter har lanserats och är under utveckling, vilket presenteras i tabell nedan. Produkter genombrottssmärta vid cancer Produkt Abstral Actiq Fentora Instanyl INS Onsolis Pecfent Bolag Orexo Cephalon Cephalon Nycomed Insys Therapeutics Biodelivery Sciences Archimedes Pharma Partner Prostrakan Eget Eget Eget Saknar Meda Saknar Insättande effekt 10min 15min 15min 10min 5min 15min 5min Administration Sublingual Bukal Bukal Intranasal Intranasal Bukal Intranasal Status: EU Marknad Marknad Marknad Marknad Inga planer Reg. Reg. USA Reg. Marknad Marknad Inga planer Fas III Marknad Reg. Japan Reg. Reg. Inga planer Inga planer Inga planer Inga planer Inga planer Källa: Redeye Research, se även appendix sid 58 27

28 I tabellen sidan innan har vi sammanställt de snabbverkande fentanylbaserade läkemedel vi känner till är i sen utveckling eller redan finns på marknaden. Det handlar främst om produkter med bättre biotillgänglighet och som ger ett snabbare insättande effekt än Actiq. Fentora är en efterföljare till Actiq Nya produkter utmanar Fentora lanserades år 2006 och är en brustablett som fästs på insidan av den övre delen av kindhålan. Studier visar på att smärtlindring uppnås inom 15 minuter. För Fentora tas omkring 50 procent av substansen upp via munslemhinnan och därmed en bättre kontroll över doseringen. Dock kräver även Fentora likt Actiq rikligt med saliv för att tablett ska lösas upp, vilket är ett problem för patienter med muntorrhet där vätska behövs för att fukta munslemhinnan innan intag. Muntorrhet är vanligt förekommande för patienter med cancer med en förekomst på cirka 75 procent, en biverkning som exempelvis är förknippad med morfinbehandling. Onsolis är en tunn självupplösande disk som sätts mot kinden, även den med upptag via munslemhinnan. Till skillnad mot Fentora krävs bara lite saliv för upplösning som sker inom minuter. Studier med Onsolis visar på en smärtlindrande effekt uppnås inom 15 minuter. Även Abstral tas upp via munslemhinnan men tillskillnad mot ovanstående placeras tabletten under tungan där den snabbt sönderfaller och tas upp via de ytliga blodkärlen utan behov av så mycket saliv. Smärtlindring för Abstral jämfört med placebo Källa: Rauck, R., Current Medical Research & Opinion, 2009 Abstral snabbast av lakemedel som tas upp via munslemhinnan Bilden ovan visar på den snabbt insättande smärtlindrande effekt på omkring 10 minuter som Orexo tillsammans med partners visat i studie. De främsta fördelarna med Abstral jämfört med konkurrerande produkter med bukal administrering är dess snabbt insättande effekt. Abstrals snabba sönderfall ger även en mindre risk för slemhinneirritation, vilket är vanligt vid användning av Actiq och Fentora. Därtill krävs mindre saliv. Intranasala produkter är snabba Administrering av fentanyl intranasalt ger en snabbt insättande effekt. Studier som genomförts med produkter under utveckling visar på att smärtlindring med intranasla produkter kan uppnås efter 5-10 minuter. Den 28

29 Intranasala produkter, en ökad risk för andningsdepression snabba insättande effekten som kan uppnås med intranasala fentanylbaserade läkemedel har lockat ett antal bolag att utveckla produkter inom området. I Europa är Instanyl godkänt som i studier visat ge smärtlindring efter 10 minuter och en andra produkt, Pecfent, är under registrering både i Europa och USA. Användning av opioider som tas via luftvägarna är dock förenat med en ökad risk för andningsdepression. Det betyder att den avslappnande effekt som opioider har påverkar andningsfunktionen till den grad att patienten slutar att andas och kan dö. Dessutom är det svårt att administrera en förutsägbar dos, då stora mängder av läkemedlet kan fastna i munnen och svalget. Därför finns en skepsis till intranasala opioider, vilket bland annat yttrat sig i att flera projekt lämnats tillbaka från tidigare förhoppningsfulla partners eller lagts ned på grund av ovan nämnda problem. Oral administration föredras I en europeisk studie på 400 patienter med genombrottssmärta undersöktes bland annat patienters preferenser mellan olika administrationssätt. Resultatet visar att oraladministration föredrogs framför produkter administrerade subkutan, intranasal eller inhalerat, se tabell nedan. Patienters vilja för användning av olika administrationssätt 160 Endast 5 procent negativa till oraladministration Number of patients (n = 200) Oraltransmucosal route Intranasal route Intrapulmonary route Subcutaneous route Yes Possibly No Källa: European Survey of Breakthrough Cancer Pain Hälsoekonomisk påverkan Smärta i samband med cancer ger patienten en extra börda som påverkar personens livskvalité. Patienten påverkas fysiskt, psykiskt och socialt av cancersmärta och det finns tydliga samband till exempelvis depression, sömnproblem och ångest. I samband med genombrottssmärta förvärras situationen ytterligare givet de sämre förutsättningarna att lyckas nå bra kontroll av smärtan med de läkemedel som idag erbjuds. Undersökningar som genomförts på patienter med genombrottssmärta visar att inte bara livskvalitén blir lidande utan även att dessa patienter medför betydligt 29

30 högre kostnader för samhället och individen. Fler och längre sjukhusbesök, jämfört med patienter med god smärtkontroll. För att öka betalningsviljan i sjukvårdssystem krävs därför fler studier på denna patientgrupp genomförs och att underlagt förstärks. Bästa sättet att öka acceptansen för att gå ifrån dagens billiga morfin till de något dyrare läkemedlen är att visa att dessa inte bara ger effektiv smärtlindring utan även är kostnadseffektiva. DEA lättade på regelverket under år 2007 Narkotikaklassning ett visst hinder Opioider är beroendeframkallande och klassas som narkotika, vilket innebär att förskrivningen är restriktivare drivet av rädsla för missbruk och för att motverka illegal handel. I och med klassning som narkotika hanteras registrering av recept av Drug Enforcement Agency (DEA) och användare kan inte återanvända recept för påfyllnad. En viss attitydförändring har dock skett under de senaste åren när det gäller rädslan för beroende vid behandling av smärta, vilket lett till ett ökat användande av opioider. Som ett led i detta antog DEA i december 2007 en ny reglering som gör det möjligt för läkare att skriva ut recept på narkotikaklassade smärtstillande preparat för 90 dagars behandling mot tidigare 30 dagar. Utbildning krävs för bättre vård av patienter med genombrottssmärta Det är inte bara hos myndigheter det finns osäkerhet. Det är även vanligt förekommande att cancerpatienter känner oro för att använda starka opioider, då en utbredd skepsis finns att risken är stor att utveckla tolerans och beroende. Dessutom är biverkningsprofilen för opioider något som oroar och hämmar användningen. Vad gäller toleransutveckling och beroende har studier inte visat att detta är ett signifikant problem vid smärtbehandling vid cancer. Det finns därför ett stort behov av att utbilda patienter om smärtbehandling med opioider för att förbättra vården av dessa patienter. Onkologer viktigast att bearbeta Datamonitors undersökning och den europeiska EPIC-studien indikerar att det framförallt är onkologen som beslutar om att inleda smärtbehandling, se figur nedan. Ansvariga att inleda smärtmedicinering Onkolog Onkolog Primärvårdsläkare Neurolog Narkosläkare Sjuksköterska Hematolog Invärtesmedicin Primärvårdsläkare Doktor Kirurg Hematolog Smärtspecialist Övriga Källa: Datamonitor och European Pain in Cancer Survey 30

31 Första patientkontakt är onkologen Att det är onkologen som inleder den smärtlindrande behandlingen är logiskt mot bakgrund av deras roll i att behandla den grundläggande sjukdomen. Onkologers specialistkunskaper är dock främst relaterad till behandling av tumören och inte smärtlindring. Dessutom är inledningsvis fokus riktat på att få kontroll av den kroniska smärtan. Det är dock viktigt att kunskapen där smärtbehandling inleds även är god om läkemedel mot genombrottssmärta, inte minst för att utbilda patienten. Denna grupp utgör därför en av de viktigaste att initialt bearbeta och utbilda om nya behandlingsalternativ för aktörer inom området. Undersökningar visar att den japanska marknaden skiljer sig något i detta avseende där det är vanligare med att smärtbehandling inleds och hanteras av en specialist inom smärta. Detta kan förenkla att etablera ett nytt läkemedel vid en lansering på denna marknad, då denna grupp får anses mer tillgänglig för nya smärtprodukter. Marknaden för genombrottssmärta är potentiellt mycket stor Patientunderlaget visar på stor potential Genombrottssmärta är visserligen bara en nischindikation inom det stora behandlingsområdet smärta, där prognoser från exempelvis Datamonitor indikerar en relativt begränsad affärspotential. Dagens marknad är dock kraftigt underutvecklad med nuvarande läkemedel. Det finns flera faktorer som samverkar till det, däribland priset för nya läkemedel men även anses det finnas brister i den grundläggande läkarutbildningen inom smärta. För att tydliggöra den potentiella marknadsstorleken har vi i tabellen nedan sammanställt en beräkning utifrån epidemiologiska undersökningar inom området. Tabell genombrottssmärta USA EU Japan Patienter med cancer varav med smärta andel (%) 69% 56% 57% varav med genombrottssmärta andel (%) 55% 63% 52% Patienter som får behandling mot genombrottssmärta andel (%) 82% 71% 91% Patienter som får behandling men når inte smärtkontroll andel (%) 36% 32% 28% Antal genombrottsepisoder per år * totalt varav behandlade varav patienter i behov av bättre läkemedel Källa: Redeye Research, Globocan 2002, Datamonitor, European Pain in Cancer Survey och diverse artiklar * baserat på 3 episoder per dag och en genomsnittlig period på 90 dagar 31

32 Baserat på ovanstående beräkningar sker det totalt miljoner genombrottsattacker årligen på utvalda marknader. En approximativ beräkning av marknaden baserat på det genomsnittliga priset i Europa indikeras en marknadspotential på totalt 10 miljarder dollar årligen. Patienter med genombrottssmärta som inte uppnår god kontroll av sina smärtepisoder med dagens standardbehandling beräknas till 330 miljoner episoder per år. Bara denna del av marknaden beräknas enligt ovanstående metod en potential som uppgår 2,5 miljarder dollar årligen. Beräkningen bygger på generella antaganden om pris och en dos per attack. Genombrottssmärta är en nischindikation och uppgår till cirka 700 miljoner dollar Liten marknad inom ett stort område Den totala försäljningen av läkemedel inriktade mot smärta uppgick under år 2008 till 25,4 miljarder dollar på de sju största marknaderna enligt Datamonitor (Frankrike, Italien, Japan, Spanien, Storbritannien, Tyskland och USA). Inom det stora smärtområdet är dock genombrottssmärta enbart en nischindikation, där försäljning av snabb- och kortverkande opioider dominerar. Försäljningen av snabb- och kortverkande opioider uppgick enligt samma analysföretag till 771 miljoner dollar under år 2007 på de sju största marknaderna. Inom indikationen finns viss generika försäljning som håller tillbaka försäljningen, men nya produkter och aktörer förväntas ligga till grund för en stadig tillväxt där marknaden dubblas till år 2018 då försäljningen förväntas uppgå till 1,7 miljarder dollar, se graf nedan. Försäljningsprognoser för snabbverkande opioider p 2010p 2011p 2012p 2013p 2014p 2015p 2016p 2017p 2018p USA Japan 5EU Källa: Datamonitor, Opioids, 2009 Cephalon är det bolag som idag dominerar Marknaden för snabbverkande opioider är visserligen begränsad till storlek, men det är en marknad med få och relativt små- till medelstora aktörer som är aktiva. Fram till årsskiftet dominerades området i princip helt av en aktör, Cephalon och bolagets två produkter Actiq och Fentora. Sedan patentet för Actiq i USA löpte ut finns viss konkurrens från generikatillverkarna Watson och Teva (tidigare Barr). Det råder dock i princip ingen prisskillnad i dagsläget mellan Actiq generika och Fentora. 32

33 Nya aktörer kommer leda till tillväxt Två tredjedelar av marknaden finns i USA Patentet för Fentora gäller till år 2019 Genombrottssmärta En marknad med potential Marknadsområdet för genombrottssmärta står inför tillväxt under de närmaste åren drivet av nya produktformuleringar av snabbverkande fentanyl läkemedel av flera nya aktörer som träder in på marknaden. Vi räknar med att detta kommer leda till en högre marknadspenetration för snabbverkande fentanylbaserade läkemedel framöver tillsammans med en fortsatt tillväxt av patienter till följd av en åldrande befolkning. Marknaden förväntas fortsätta domineras av små och medelstora aktörer med varierande konkurrens mellan olika marknader beroende på styrka hos lokala aktörer. En dålig kännedom och kunskap av genombrottssmärta vid cancer är ett av huvudproblemen till den låga marknadspenetrationen idag för snabbverkande fentanyl läkemedel. Fler aktiva bolag inom försäljning och marknadsföring kommer vara gynnsamt för att utveckla marknaden. Abstral anser vi är globalt välpositionerat med dedikerade partners på alla de stora marknaderna. Den amerikanska marknaden viktigast För opioider är den amerikanska marknaden den i särklass mest utvecklade och står för drygt två tredjedelar av den globala försäljningen (se bild sidan innan). Den europeiska marknaden utgör i nuläget ungefär 20 procent av världsmarknaden. Till skillnad från andra läkemedelsområden är den amerikanska marknaden inte premium prissatt utan dess dominans kommer från att försäljningsvolymerna även är högst. Under år 2007 utgjorde den amerikanska marknaden 78 procent av de globala volymerna, enligt IMS Health. Andra marknader där Abstral är i registreringsprocess är den japanska och kanadensiska marknaden där fast-track för ansökan erållits. På den japanska marknaden saknas godkända läkemedel, vilket är en förklaring till att den i nuläget bara utgör 3 procent av världsmarknaden. I Kanada är ännu bara Onsolis den produkt som blivit godkänd för behandling av genombrottssmärta vid cancer. Cephalon behåller greppet om USA. Sedan lanseringen av Actiq har Cephalon byggt upp sin position inom genombrottssmärta på den amerikanska marknaden, vilket har varit huvudmarknaden för bolaget. Även efter att patentet löpte ut för Actiq bolaget lyckats behålla sin ledande position, även om försäljningen av generika vunnit mark. Cephalon har lyckats behålla greppet genom lanseringen av Fentora som vi bedömer har förutsättningar att fortsätta vara den ledande produkten på den amerikanska marknaden under sin livslängd, patentet löper ut år Vi baserar det på att Fentora är ett etablerat varumärke och att Cephalon har en väl fungerande försäljningsorganisation. Lutar vi oss på den försäljningsutveckling vi sett i Europa är det först och främst försäljning av Actiq som tappar marknadsandelar till Abstral. men Abstral är en god utmanare till tronen Vi förväntar oss att Meda kommer göra ett bra jobb med Onsolis på den amerikanska marknaden, men försäljningen hämmas i nuläget av ett 33

34 Vi räknar med att Abstral och Onsolis tar kamp om andra platsen i USA trasligt REMS-progam (se sidan 38). I vår värderingsmodell utgår vi ifrån att Abstral och Onsolis når en marknadsandel på vardera 15 procent. Meda uppfattar vi ännu är något starkare än Prostrakan på den amerikanska marknaden samtidigt som Prostrakan är mer beroende av framgångar Abstral, vilket talar för en kraftfull satsning. Baserat på 15 procents marknadsandel räknar vi med att en försäljningstopp på 160 miljoner dollar uppnås år 2016 på den amerikanska marknaden, se figur nedan. Försäljningsprognoser Abstral i USA, Försäljning (MUSD) p 2011p 2012p 2013p 2014p 2015p 2016p 2017p Källa: Redeye Research Den europeiska marknaden är liten och underutvecklad Europa har haft låg prioriterat av Cephalon Det är viktigt att ha klart för sig att marknaden för snabbverkande opioider till och med år 2008 i Europa i princip enbart byggts av Cephalon och försäljning av produkten Actiq. Cephalon har dessutom haft huvudfokus på den amerikanska hemmamarknaden och prisat ut Actiq, vilket är en av anledningarna till att den Europeiska marknaden är underutvecklad. Många nya bolag står inför lansering i Europa, med ökad marknadsföring räknar vi med ökad kännedom och en hög tillväxt närmaste åren. Bra tillväxt i Europa efter lansering Nyligen presenterade Prostrakan försäljningssiffror för Abstral för årets fyra första månader. Försäljningen uppvisar stark tillväxt och uppgick till 5,0 miljoner pund, cirka 56 miljoner kronor. Motorn för tillväxten finns i att Abstral lanserats på nya marknader, en ökad underliggande tillväxt för snabbverkande fentanylbaserad produkter och bra marknadsandelar. Försäljningssiffrorna för jan-april för i år visar att Abstral hade marknadsandel i Frankrike på 27 procent, Spanien på 10 procent, Storbritannien på 21 procent, Sverige på 69 procent och i Tyskland på 20 procent. 34

35 Marknadsandel Abstral på sjukhus i Storbritannien Källa: IMS Health Utvecklingen i Storbritannien och försäljningen till sjukhus visas i grafen ovan och baseras på siffror från IMS Health, där det tydligt visas att Abstral tar marknad från Actiq sedan lansering. Samtidigt har försäljningen av exempelvis Effentora och Instanyl inte på samma sätt dragit fördel av en sjunkande andel för Actiq. Försäljningsunderlaget gäller en kort period och en liten del av marknaden, varför det kan ifrågasättas om några långtgående slutsatser om preferenser kan dras utifrån detta. Underlaget styrks dock av liknande trender från fler europeiska marknader, som exempelvis den svenska där Abstral har en stark position, se graf nedan. Starka siffror i Sverige Marknadsandel Abstral på den svenska marknaden Källa: IMS Health Precis som i Storbrittanninen har Abstral vunnit marknad från Actiq, vilket även Instanyl uppvisat i Sverige. I mars hade Abstral en mycket stark position med en marknadsandel på nästa 70 procent. Hög tillväxt för läkemedel mot genombrottssmärta Försäljningen av Abstral på den europeiska marknaden har inte bara gynnats av att produkten tar marknadsandelar. I den försäljningsstatisk som nyligen presenterades av Prostrakan redovisades även en hög tillväxt generellt för fentanylbaserade produkter mot genombrottssmärta vid cancer. På kvartalsbasis har den europeiska marknaden vuxit med 45 35

36 procent jämfört med samma period i fjol. Under denna period har Abstral haft en tillväxt med 61 procent. I grafen nedan kan vi se exempel på ökad efterfrågan på den svenska marknaden. Antal sålda tabletter i Sverige (veckovis) Källa: IMS Health Potential för Abstral att bli marknadsledande i Europa Prostrakan kopplar grepp om Europa Vi anser att det finns mycket som talar för en stark marknadsposition på den europeiska marknaden för Abstral. Det är Prostrakans huvudmarknad där bolaget har en utbyggd och fungerande marknadsorganisation. Cephalon har visserligen en längre historik i Europa, men är bara aktiva i ett fåtal länder och fokus på andra produkter. Den försäljningsstatistik som publicerats senaste året visar tydligt att Abstral har etablerats med en stark position på flera marknader. När väl Onsolis når marknaden räknar vi med tuff konkurrens från Meda som satsar stort på att växa i Europa inom cancervård och har även med andra produkter som exempelvis Ceplene (akut myeloisk leukemi). Vi räknar med att Onsolis blir godkänt i Europa under det andra halvåret i år och lansering sker kring årsskiftet 2010/11. Prostrakan och Cephalon har ett försprång med längre tid på marknaden som talar till deras fördel. I vår modell räknar vi med att Abstral har en marknadsandel i Europa på 20 procent och når en försäljningstopp på 85 miljoner dollar år 2015 i Europa, se figur nedan. Försäljningsprognoser Abstral i Europa, Försäljning (MUSD) p 2011p 2012p 2013p 2014p 2015p 2016p 2017p Källa: Redeye Research 36

37 Abstral (KW-2246) kan bli första produkten på den japanska marknaden Vi räknar med en hög marknadsandel i Japan Okrattad mark i Japan Den japanska marknaden saknar i dagsläget godkända snabbverkande fentanybaseradel läkemedel. Actiq är i registreringsprocess sedan år 2008 då partnern Mitsubishi Tanabe lämnade in en registreringsansökan, vad som hänt därefter känner vi inte till och inga besked har tillkännagetts. I början av året lämnade Orexos partner Kyowa Hakko Kirin in en ansökan till myndigheterna för ett marknadsgodkännande, vi räknar med besked första halvåret Konkurrenssituationen talar för att KW-2246 (Abstral) blir den första produkten att bli godkänt mot genombrottssmärta på den japanska marknaden. För att dra fördelar från denna möjlighet tecknades ett distributionsavtal med det japanska läkemedelsbolaget Hisamitsu Pharmaceutical Co. i samband med att den regulatoriska ansökan lämnades in. Hisamitsu är ett läkemedelsbolag med rötter inom smärtområdet och förstärker Kyowas försäljningskanaler vid en lansering. Ensamma på tronen i Japan I vår modell räknar vi med att KW-2246 (Abstral) blir godkänt nästa år och lanseras under det andra halvåret. Trots att denna typ av produkter tidigare inte marknadsförts i Japan visar undersökningar att det finns en utbredd kännedom om snabbverkande opioider, vilket kan underlätta vid lansering. Det är rimligt att konkurrenter gör entré och då framförallt Actiq. Då vi inte känner till några andra aktörer som är på väg mot den japanska marknaden räknar vi med en begränsad konkurrenssituation. Starka marknadspartners och fördel att vara tidig på marknaden talar för att en hög marknadsandel kommer kunna uppnås. I vår värderingsmodell utgår vi ifrån att KW-2246 blir marknadsledande med en marknadsandel på 40 procent, vilket ger en försäljningstopp på 60 miljoner dollar år Försäljningsprognoser Abstral i Japan, Försäljning (MUSD) p 2011p 2012p 2013p 2014p 2015p 2016p 2017p Källa: Redeye Research Stor potential men svårigheter tornar upp sig Något som haft en negativ inverkan på försäljningen på den amerikanska marknaden har varit de skärpta myndighetskraven för kraftigt smärtstillande läkemedel, vilket begränsat föreskrivningen av dessa läkemedel 37

38 Tuffare regelverk och dödsfall med Fentora har pressat försäljningen utanför godkänd indikation. Något som tidigare utgjort en betydande del av försäljningen för Actiq. Även det faktum att det förekommit dödsfall med Fentora för patienter som använt produkten för andra indikationer har haft en negativ påverkan på försäljningen, se figur nedan. Cephalon blev i samband händelserna under år 2007 tvungna att publicera varningsinformation som förtydligade att Actiq inte var utbytbar med Fentora och vikten av föreskrivning till rätt patienter och med rätt dosering av läkemedlet. Kvartalsförsäljning Actiq, Fentora och Actiq generika (MUSD) Q1 07Q2 07Q3 07Q4 07Q1 08Q2 08Q3 08Q4 08Q1 09Q2 09Q3 09Q4 09Q1 10 Actiq Fentora Generic OTFC Källa: Cephalon Skärpta regler i USA för snabbverkande fentanylbaserade produkter REMS ett potentiellt hinder Under de senaste decennierna visar statistik på ett ökat användande av narkotikaklassade preparat, däribland starkt smärtstillande läkemedel. Detta har lett fram till ett skärpt regelverket kring kraftigt smärtstillande läkemedel, där en registreringsansökan för nya produkter numera inte bara innehåller omfattande klinisk dokumentation utan även ett så kallat REMSprogram (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). Regelverket gäller kraftigt smärtstillande läkemedel baserat på substanser som fentanyl, hydromorfon, metadon, morfin, oxykodon och oxymorfon. Avsikten är att undvika att dessa läkemedel hamnar i orätta händer, där myndigheten menar att felaktig hantering, missbruk och överdosering ökat senaste decenniet trots ett antal steg för att hantera problemen. För att komma åt problemet kräver FDA att REMS ska inkludera omfattande processer kring hantering och utbildning rörande läkemedlet efter ett godkännande. Exakt hur ett REMS-program ska vara utformat finns inga klara riktlinjer kring i nuläget. Speciellt för Onsolis Av de hittills godkända snabbverkande fentanyl läkemedlen på den amerikanska marknaden är det bara Onsolis som godkänts med ett REMSprogram kallat FOCUS (Full Ongoing Commitment to User Safety), vilket skapat en ojämnlik marknadssituation. Både Actiq och Fentora godkändes innan förändringen och har ännu inget program som blivit godkänt. Process 38

39 pågår dock och besked väntas under sommaren i år för Fentora. För Fentora är processen i mångt och mycket även kopplad till Cephalons ambitioner att bredda indikationen utanför cancer, vilket ännu varit fruktlöst. Actiq och Fentora är godkända efter det tidigare regelverket, så kallade RiskMAP, vilket inte är lika restriktivt kring patienthantering. Nedan följer de viktigaste punkterna för Onsolis FOCUS-program. Svårt att nå patienten med Medas FOCUS-program Varje patient, receptföreskrivare, distributör och apotek måste inkluderas i FOCUS-programmet Receptföreskrivare faxar receptet för Onsolis till FOCUSprogrammet för att påbörja verifieringsprocessen Receptföreskrivare sänder originalreceptet för Onsolis till FOCUSinkluderat apotek via bud/post som även är godkänt Under processen att receptet skickas till apoteket konfirmerar det att patienten är inkluderad i programmet och förbereder det föreskrivna receptet När originalreceptet når apoteket kan läkemedlet översändas till patienten direkt eller via ett godkänt bud Hanteringen är tidskrävande speciellt eftersom det enbart får hanteras av utvalda apotek, varför mycket tid går åt att skicka recept och produkter mellan läkare, apotek och patient. Det är faktorer som försvårat försäljning, vilket är den främsta förklaringen bakom besvikelsen i försäljningen så här långt på den amerikanska marknaden för Onsolis. Det är vår uppfattning att de REMS-program som Cephalon och Prostrakan vill få godkända blir mer lättillgängliga för patienten. De indikationer vi fått är att programmen sannolikt kommer bli snarlika i dess utformning. En harmonisering är nödvändig för att marknadskonkurrensen inte ska bli snedvriden och det är därför rimligt att även programmet för Onsolis förändras om dessa program blir accepterade. REMS hämmar utvecklingen i USA Vi räknar med att REMS hämmar marknadstillväxten på den amerikanska marknaden och att försäljningstillväxten vid lanseringen av Abstral därför blir flackare än vad tidigare produkter som Actiq och Fentora uppvisat. Osäkerheten kring effekterna från REMS är sannolikt även en förklaring till att få nya produkter är under utveckling. Det finns dock ett positivt inslag för aktörer inom området och det är att försäljningen av generika försvåras av regelverket, då det innebär kostsamma eftermarknadsaktiviteter. 39

40 OX17 - Rätt partner men när? Licensavtal med Novartis tecknat i fjol OX17 är ett kombinationsläkemedel som utvecklats av Orexo för att snabbt och varaktigt hämma magsyra produktionen för patienter med gastroesofageal refluxsjukdom (GERD). Under fjolåret tecknades ett licensavtal med Novartis Consumer Health för produkten, vars ambitioner är att förlänga produktlivscykel för bolagets receptfria läkemedel Prevacid 24HR (lanzoprazole). Ett läkemedel som sedan i fjol finns tillgängligt som receptfritt läkemedel på den amerikanska marknaden. Unikt för Prevacid 24HR är att detta är första receptfria syrahämmaren som får säljas i full terapeutisk dos. Under fjolåret löpte patent ut för det receptföreskrivna Prevacid, för den receptfria versionen har Novartis ytterligare tre års patentexklusivitet till november år OX17 är en kombinationstablett med H2- receptorblockerare och protonpumpshämmare (PPI). Det är två välkända substanser som används vid GERD. Fördelen med en kombinationstablett av substanserna är att läkemedlet får en snabbt insättande effekt likt H2- receptor blockerare samt en varaktig effekt resten av dygnet från PPI, se illustration nedan. Terapeutisk effekt OX17, H2-receptorblockerare och PPI Källa: Orexo OX17 en potentiell efterföljare till Prevacid 24HR Partner på plats Efter flera års förhandlingar kring projektet tecknade Orexo i fjol ett globalt exklusivt licensavtal för OX17-programmet med läkemedelsbolaget Novartis, sannolikt Novartis Consumer Health. Novartis är i många avseenden en perfekt partner för OX17-programmet med sin styrka inom receptfria läkemedel. Bolaget har även en produkt i marknaden för GERD då de år 2005 licensierade de receptfria rättigheterna till Tap Pharmaceuticals (numera Takeda) storsäljande PPI, Prevacid. En produkt OX17 kan komma ersätta när patentet löper ut år Utöver det har Novartis poängterat att bolaget har som ambition att växa inom konsumentläkemedel, vilket förstärktes när Joe Jimenez utsågs till ny verkställande direktör. Joe Jimenez har en bakgrund från konsumentmarknaden och är känd för sin förmåga att bygga varumärken i konkurrensutsatta verksamheter. 40

41 Stor marknad som kommer pressas av generika Marknaden Den globala marknaden för syrahämmande läkemedel uppgick under år 2009 till 17,4 miljarder dollar, enligt Evaluate Pharma. Det är en nedgång med 10 procent från året innan då försäljningen uppgick till 19,3 miljarder dollar. Marknadsledande inom området är Astrazeneca med läkemedlet Nexium (esomeprazole), vars försäljning under år 2009 uppgick till 5,0 miljarder dollar. Protonpumpshämmare (PPI) är de mest effektiva läkemedlen för behandling av syrarelaterade sjukdomar och dominerar marknadsområdet. Försäljningen av syrahämmande läkemedel har redan påverkats av patentutgångar och konkurrens från billiga kopior. Närmaste åren förväntas framförallt försäljningen av PPI fortsätta pressas med ökad försäljning av generika och receptfria varumärkesprodukter. I fjol löpte patent ut för Prevacid och ytterligare patentutgångar väntar för produkter som Aciphex (rabeprazole) år 2013 och Protonix i början av år 2011 (här finns redan generika på marknaden sedan år 2007). Den stora generika konkurrens räknar vi med sätter in när det amerikanska patentet för Nexium löper ut under år Marknaden sjunker till 11,7 miljarder dollar år 2016 Prevacid 24HR har en marknadsandel på 30 procent Fram till år 2016 räknar analysföretaget Globaldata att marknaden sjunker till 11,7 miljarder dollar till en följd av få nya produkter som gör entré på marknaden och en hög press från generika. Vi har identifierat 45 molekyler i klinisk fas, där knappt hälften utgörs av efterföljare till redan godkända läkemedel. Den produkt som tillskrivs de största förväntningarna är Takedas, Dexilant(dexlansoprazole), först lanserad som Kapidex men namnändrad för att inte förväxlas med Casodex. Ett dyrt misstag för Takeda som fått se försäljningen av Dexilant rasa. Besvärande då lanseringen av produkten dessförinnan gått helt enligt regelboken för att bygga vidare på styrkan från försäljningen av Prevacid och få patienter att övergå till den nya produkten. Dexilant är enantiom av lansoprazole, likt Nexium som är det till Losec. Den receptfria marknaden är målet För samhället finns stora ekonomiska fördelar med ökad användning av receptfria läkemedel, vilka reducerar kostnader för läkemedel. Dessutom det faktum att patienter inte behöver recept och därmed minskar läkartid ger betydande besparingar. För Novartis är målet för OX17 den konkurrensutsatta receptfria marknaden. Främsta konkurrent är Prilosec (omeprazole) som marknadsför som varumärke av Procter & Gamble, men vi räknar med att alla varumärken där patenten löper ut kommer växlas till receptfri försäljning. Prilosec försäljningen under år 2008 uppgick till cirka 290 miljoner dollar, en nedgång med 25 procent på årsbasis. Den receptfria försäljningen av Prilosec utgör ett bra jämförelseobjekt som visar på potentialen inom konsumentmarknaden. Novartis rapporterar att Prevacid 24HR tagit cirka 30 procent av marknaden sedan lansering i november i fjol, cirka 300 miljoner dollar. Novartis har kommunicerat att målet med Prevacid 24HR är att nå en försäljning på 500 miljoner dollar årligen. Priset för 14-dagar Prevacid är satt till 11,99 41

42 dollar, Prilosec receptfritt kostar 10,40 dollar för 14-dagar och generika kostar 8,39 dollar. Vi räknar med att OX17 kommer prissättas något högre vid en lansering eftersom det handlar om en kombinationsprodukt. Avtalsvillkoren ett osäkerhetsmoment När avtalet tecknades under fjolåret var Orexo förhindrade att kommentera de finansiella villkoren. Klart är att Orexo inte fått någon kontantersättning i samband med att avtalet tecknandes. Det skapar frågor om hur pass dedikerade Novartis är att utveckla projektet hela vägen till marknaden. Givetvis finns logiken för Novartis med att utveckla ett läkemedel som ska ersätta Prevacid 24HR vid patentutgång, men marknaden är skeptisk och vill se start av studier. Milstolpsbetalning utgår när OX17 går in i fas III 60 miljoner individer i USA leder av sura uppstötningar Novartis ska finansiera vidareutvecklingen och kommersialiseringen av OX17, där Orexo får ersättningar vid förbestämda utvecklings- och kommersiella mål samt royalty på försäljning. För att få en uppfattning om storleken på avtalet med Novartis, trots den bristfälliga informationen tillgänglig, använder vi avtalet mellan Santarus och Schering-Plough som referens. Det tecknades i slutet av 2006 och avsåg de receptfria rättigheterna till Zegerid för USA och Kanada. Zegerid är en snabbverkande PPI med natriumkarbonat. Avtalet innehöll en kontantersättning på 15 miljoner dollar och 65 miljoner dollar i milstolpsbetalningar baserat på utvecklings- och försäljningsmål. Det är dock ett globalt avtal som Orexo tecknat med Novartis, varför det kan handla om bättre villkor. Vad gäller royalty gör vi bedömningen att Orexo kommer få en stigande royalty som spänner mellan procent. Det bolaget har kommunicerat är att en milstolpsbetalning utfaller när första patient doseras i fas III, vi uppskattar storleken till 15 miljoner dollar. Utbredd sjukdom Diagnosen GERD innebär att maginnehållet stöts upp i matstrupen, med åtföljande besvärliga symtom och/eller komplikationer. Hörnsten för behandling av GERD är PPI, men det är åtskilliga patienter som trots PPIbehandling fortsätter att besväras av ihållande symtom. Forskning och utveckling för att komma tillrätta med orsakerna bakom GERD är nödvändig för att hitta nya behandlingsalternativ, så att även denna grupp kan få sina medicinska behov tillgodosedda. I USA beräknas 44 procent av den vuxna populationen minst en gång i månaden drabbas av sura uppstötningar, cirka 60 miljoner individer. Kliniska resultat I slutet av mars 2008 presenterade Orexo resultat från en klinisk studie med OX17 där 59 GERD-patienter behandlades under 14 dagar. Den kontrollerade studien jämförde den syrahämmande effekten av OX17 med de aktiva substanserna omeprazol och famotidin separat. Studiens primära målsättning uppfylldes där OX17 reducerade syrasekretionen mer jämfört med omeprazol dag 1. Tiden med ett ph-värde över ph 4 under de första 12 timmarna efter dosering var i medeltal 60 procent längre med OX17 jämfört 42

43 med omeprazol (p<0.05). Efter 14 dagars behandling var tiden över ph 4 dubbelt så lång för OX17 jämfört med famotidin. Vid ett ph under 4 kan ökad aktivitet av syra och pepsin orsaka skada på slemhinnan i esofagus (matstrupen) och utlösa symtom. Patienternas behov av syraneutraliserande läkemedel (s.k. antacida) under studieperioden var dessutom väsentligt lägre för OX17 än för både famotidin och omeprazol, vilket indikerar god kontroll av refluxsjukdomen. Dosbestämmande studie först innan fas III påbörjas i slutet av året Utvecklingsplan Eftersom att Novartis med största sannolikhet planerar att förändra sammansättningen för OX17 och byta ut omeprazole till lansoprazole räknar vi med att en dosbestämmande fas II-studie först kommer genomföras innan fas III inleds. En sådan studie bedöms starta i det tredje kvartalet och kan snabbt genomföras, så att en större och registreringsgrundande studie kort därefter kan starta mot slutet av innevarande år. Med de resurser som finns hos Novartis är det möjlighet att genomföra programmet på knappt ett år och därmed möjligt att lämna in en ansökan om marknadsgodkännande under det andra halvåret En sådan utveckling gör det möjligt att överbrygga patentutgången för Prevacid 24HR hösten år Patentsituation ännu oklar i USA Hitintills har Orexo fått patent för OX17 konceptet för behandling av GERD beviljat i Europa, Australien, Nya Zeeland och Kina, vilket ger viss anledning till optimism. Patentet skyddar kombinationer av alla H2-receptorblockerare och PPI. I flera år har det kommit signaler från ledningen på Orexo att ett patent för den amerikanska marknaden är nära förestående. Bolaget är fortsatt optimistiska att ett patent för kombinationen även ska bli godkänt för den amerikanska marknaden. Uteblir dock ett patent för OX17 för den amerikanska marknaden bedömer vi att Novartis flyttar produkten till Sandoz och lanserar OX17 som generika istället. I en sådan situation kommer milstolpsersättningar och royalty nedjusteras. Det är därför inte orimligt att Novartis väljer att avvakta utfallet för ett patent innan fas IIIstudier inleds. Vi tror dock att det finns goda förutsättningar för ett patent ska bli godkänd, då sannolikt detta grundligt undersökts av Novartis innan avtalet tecknades. Stor försäljningspotential om OX17 når marknaden Försäljningsprognoser Vid en framgångsrik utveckling av OX17 där en lansering kan överbrygga Prevacid 24HR räknar vi följs av en omfattande konsumentreklamkampanj från Novartis sida. Detta för att växla över så många kunder som möjligt till OX17. Vi anser att OX17 har chans att bli en bättre produkt än Prevacid 24HR, vilket talar för en större potential än för Prevacid 24HR. Detta ska dock ställas mot en tilltagande konkurrens från fler varumärkesläkemedel mot GERD som förväntas säljas receptfritt, som exempelvis Nexium vars patent går ut år Vi räknar med en snabb försäljningsökning efter en lansering där en försäljningstopp nås redan under år 2014 på 400 miljoner dollar för att därefter avta till följd av ökad konkurrens, se tabell nästa sida. 43

44 Försäljningsprognoser OX17, Försäljning (MUSD) p 2011p 2012p 2013p 2014p 2015p 2016p 2017p Källa: Redeye Research 44

45 Edluar - dåligt differentierad Edluar ger en snabbt insättande effekt Mer än 70 miljoner lider av sömnbesvär i västsvärlden Läkemedlet Edluar (tidigare Sublinox) är egenutvecklat av Orexo för behandling av tillfälliga sömnbesvär. Edluar är en sublingual tablett som innehåller den redan godkända substansen zolpidem, vilket är den aktiva substansen i tidigare storsäljande Ambien där patent löpte ut under år Genom att kombinera Orexos sublinguala tabletteknologi med zolpidem kan en snabbt insättande effekt uppnås. I kliniska studier har Orexo visat på mer än ett 30 procent snabbare tillslag utan förändra sömntiden under natten och en likvärdig biverkningsprofil med Ambien. Sömnbesvär ett växande problem Sömnbesvär är ett växande folkhälsoproblem, där omkring en tredjedel av befolkningen i hela västvärlden uppger att de tillfälligt drabbas av lättare sömnbesvär. Förekomsten ökar med åldern och är vanligare bland kvinnor. En annan utveckling som konstaterats är att sömnbesvär kryper allt längre och längre ned i åldrarna. Dålig sömn orsakar mycket arbetsfrånvaro och ökar risken för hjärt- kärlsjukdomar. Sömnbesvär är ett stort samhällsproblem med stora sociala och ekonomiska effekter anses behandling av denna grupp bristfällig och ofta felbehandlad. Mer än 70 miljoner av den vuxna befolkningen lider av tillfälliga sömnbesvär i västvärlden, varav 25 miljoner lider av svåra eller varaktiga (kroniska) sömnbesvär. Utav dessa använder endast omkring 20 procent receptbelagda läkemedel för sömnbesvär enligt IMS Health, vilket visar på att det finns en stor marknadspotential för nya sömnmedel. Den främsta förklaringen till ett utbrett användande av alternativa sömnmedel är rädslan för beroende som konventionella sömnmedel förknippats med historiskt. Äldre generationers sömnmedel som bensodiazepiner är starkt beroendeframkallande och ger upphov till toleransutveckling med avtagande effekt som följd. Därutöver har de visat sig att sömnproblemen återkommer när man slutar med att ta sömnmedlet, så kallad reboundeffekt. Till nackdelarna för bensodiazepinerna hör också en störd dröm- och djupsömn, vilket tar sig i utryck i mardrömmar och att patienten vaknar utan att känna sig utvilad. Dessutom är effekten för långvarig i likhet med alla lugnande medel, vilket ger biverkningar av baksmälletyp; dåsighet, minnesförluster och nedsatt funktionsförmåga dagen efter. Dagens läkemedel bättre än sitt rykte Läkemedel på marknaden Effekten av nyare sömnmedel, så kallade bensodiazepinliknande sömnmedel, sitter inte i lika länge som de äldre bensodiazepinerna och ger därför en betydligt lindrigare baksmälla. I jämförelse med bensodiazepinerna så stimulerar dessa nya sömnmedel mer specifikt GABA A-receptorerna i hjärnan (BZ1-receptorn), som gör att de har mindre negativ påverkan på sömnmönstret, lägre risk för toleransutveckling och beroende än bensodiazepiner. GABA är ett signalämne som finns naturligt i kroppen och som har en lugnande, ångestdämpande och sömngivande verkan. 45

46 Bensodiazepinliknande sömnmedel förstärker GABA:s sömngivande och ångestdämpande effekt. De bensodiazepinliknande sömnmedlen utgör idag omkring 80 procent av den totala receptbelagda sömnmedelsanvändningen. Nyckelprodukter är Ambien (Stilnoct i Europa), den första bensodiazepinliknande substansen som lanserades (1988 i Europa och 1993 i USA) som numera säljs som generika sedan patenten löpt ut för originalformuleringen från Sanofi- Aventis under 2006; Sanofi-Aventis nya långtidsverkande formulering Ambien CR (controled release); Lunesta från Sepracor. Därutöver lanserades Rozarem av japanska Takeda under 2005, ett nytt sömnmedel som till skillnad från de bensodiazepinliknande sömnmedel inte påverkar GABA A-receptorkomplexet. Läkemedel för sömnbesvär uppgick år 2008 till 3,9 miljarder dollar Marknaden Marknaden för läkemedel för sömnbesvär har påverkats negativt de senaste åren av patentutgången för den dessförinnan storsäljande produkten Ambien. När patenten löpte ut under år 2007 introducerades billiga generikakopior som haft ett stort genomslag. Läkemedel för behandling av sömnbesvär uppgick enligt Datamonitor under år 2008 till 3,9 miljarder dollar på de sju största marknaderna i världen, se graf nedan. Försäljning läkemedel sömnbesvär p 2010p 2011p 2012p 2013p 2014p 2015p 2016p 2017p Källa: Datamonitor, Insomnia, procent av försäljningen sker i USA USA är den i särklass största enskilda marknaden och representerar drygt 70 procent av den globala försäljningen. Anledningen till detta är en mer utbredd acceptans för att ta läkemedel mot sömnbesvär. Framförallt i Europa finns ett stort motstånd där förskrivningen av rogivande naturmedel och lugnande läkemedel är mest populära. Detta trots att dessa har bristfälligt dokumenterad effekt på sömnen och ofta ger upphov till biverkningar. Marknadsledande bolag inom området är Sanofi-Aventis med sin produkt Ambien CR och Sepracor (numera Dainippon Sumitomo Pharma America) med sin produkt Lunesta. Under år 2009 uppgick försäljningen för Ambien CR-produkter till 873 miljoner dollar. För Lunesta uppgick försäljningen under år 2009 till 736 miljoner dollar. 46

47 Få nya produkter under utveckling Orexo Marknadsundersökningar visar på att endast 20 till 30 procent av alla patienter som använder bensodiazepinliknande sömnmedel är helt nöjda med sitt nuvarande sömnmedel. Det största missnöjet är att inte kunna vakna pigg och utvilad och den dåsighet som sömnpillret kan ge på morgonen dagen efter. Det finns därför intresse i att utveckla nya bättre läkemedel som kan förbättra sömnkvalité och biverkningsprofilen. Svåra bakslag för marknadsledande Sanofi-Aventis Produkter i sen utveckling har haft det mottigt och under det senaste året har det duggat tätt med bakslag, speciellt hårt drabbat är Sanofi-Aventis som fått lägga ned två projekt i sen utvecklingsfas, eplivanserin och volinanserin. Det är två projekt där det funnits stora förväntningar i marknaden, speciellt kring eplivanserin som pekats ut som bolagets tillväxtmotor inom CNS. Bägge projekten är så kallade selektiva serotonin 5HT-2A-receptorhämmare som verkar lugnande och visat på en bra biverkningsprofil i kliniska studier. FDA har dock begärt ytterligare information om läkemedlets fördelar, där det sannolikt uppkommit osäkerhet kring dess säkerhetsprofil, vilket bedöms ligga bakom Sanofi-Aventis beslut. Silenor godkänt av FDA Ett annat läkemedel under utveckling är almorexant, utvecklat av Actelion och licensierat av GlaxoSmithKline, där under pågående fas III-studier vissa säkerhetsaspekter uppdagats. Almorexant är en orexin-receptorantagonist som i tidigare studier visat lovande resultat. Senfasprojekt som blivit godkänd är Somaxons Silenor, en lågdostablett av den antidepressiva substansen doxepin. Fördelen med Silenor är att den utgår ifrån en välkänd substans och är inte heller narkotikaklassat då det inte anses leda till beroende. Läkemedlet blockerar histamin H1-receptorn och erbjuder en ny behandlingsprincip för patienter med kroniska sömnbesvär. Målet är att finna en partner som tillsammans ska marknadsföra produkten för den amerikanska marknaden. Låg innovationsgrad i nya produkter NovaDel har även haft framgång hos FDA med sitt läkemedel ZolpiMist, baserat på zolpidem likt Edluar. Konkurrensfördelen med ZolpiMist är precis som för Edluar den snabbt insättande effekten, något som genomförda studier visat på. Användning av tabletter är mer utbrett med fler patienter välbekanta med administreringen och det är sannolikt att fler känner sig bekväma med en tablett som Edluar än en spray. Intermezzo utvecklat av Transcept Pharma, är en lågdosvariant (3,5 och 1,75 mg zolpidem) av zolpidem i registrering, positionerad mot patienter som vaknar upp mitt i natten. För att få ett godkännande med denna produktprofil kräver dock FDA att ytterligare studier genomförs som visar säkerhetsdata för eventuella dagenefter effekter. Bakslag från FDA Edluar har blivit godkänt av FDA mot tillfälliga sömnbesvär. Det är dock ett godkännande där inte dess snabbt insättande effekt inkluderats i bipacksedeln. Därmed är enda differentiering styrkt av FDA mot zolpidem 47

48 generika dess sublinguala upptag. Beskedet var inte enbart en besvikelse i form av differentiering utan innebar även en lägre milstolpsbetalning från partnern Meda på 5 miljoner dollar. För att få inkludera den snabba insättande effekten kräver FDA att ytterligare studier genomförs som styrker tidigare resultat. En kompletterande studie skulle relativt snabbt kunna genomföras till en begränsad kostnad. Huruvida Meda avser att genomföra en sådan är dock i dagsläget oklart. Risk för trög försäljning för Edluar Försäljningsprognoser Läkemedel för sömnbesvär är en konkurrensutsatt konsument marknad. För att tjäna pengar krävs hög försäljning som byggs via ett starkt varumärke. Det krävs stora direkta marknadsföringsinsatser för att etablera nya produkter som förstahandsval. Utan volym är det svårt att tjäna pengar i denna marknad. Med ett pris i nivå med marknadsledande produkter som Ambien CR och Lunesta utan en tydlig differentiering mot generisk zolpidem anser vi att Edluar riskerar att leva en tynande tillvaro. Tillsammans med de hittills begränsade marknadsföringsinsatser är Edluar positionerad som en nischprodukt inom sömnläkemedel och vi räknar med låg marknadspenetration. Den amerikanska hälsovårdsreformen bedöms därtill missgynna en produkt som Edluar, med en ökad prispress för försäkringsbolag, med ökad press på sin lönsamhet riktas fokus till ökad användning av generika. Våra prognoser bygger på en penetration på knappt 1 procent med en försäljningstopp på 80 miljoner dollar, vilket uppnås år 2016 efter långsam tillväxt. Från försäljningen av Edluar får Orexo en stigande royalty. Räknat bakifrån av rapporterad försäljning inleds denna på 12 procent. Vi räknar med att den under gynnsamma förutsättningar kan stiga till 15 procent. Vår uppfattning är dock att det krävs att försäljningen överstiger 100 miljoner dollar för detta, något vi inte räknar med kommer inträffa. Vårt scenario ger heller inte utrymme för att några försäljningsrelaterade milstolpar kommer utbetalas, där den första aktiveras när försäljningen når 150 miljoner dollar. På nästa sida visas vår prognos på försäljning av Edluar till år Försäljningsprognoser Edluar, Försäljning (MUSD) p 2011p 2012p 2013p 2014p 2015p 2016p 2017p Källa: Redeye Research 48

49 Appendix 1 - Övriga projekt Orexo har en omfattande projektportfölj men där den kliniska aktiviteten senaste året varit låg. En orsak är att bolaget satsat befintliga resurser på de godkända produkterna Abstral och Edluar, samt att få till avtal. Därtill har bolaget omorganiserat och slimmat verksamheten för att återgå till ökat fokus på drug delivery. Kapitalanskaffningen genom konvertibeln till Novo Growth Equity och nyligen presenterat avtal med Johnson & Johnson har skapat utrymme för Orexo att lägga en grund för att utveckla verksamheten, där målet är att bli ett ledande specialty pharma-bolag med egna produkter. OX219 är bolagets nästa kliniska projekt Målet är att OX219 ska bli ett bättre läkemedel än etablerade Suboxone OX219 mot opioidberoende Vid köpet av Pharmakodex följde projektet OX219, som utvecklas för att skapa ett nytt, patentskyddat läkemedel för substitutionsbehandling vid opioidberoende, till exempel heroinmissbruk. Projektet är inriktat på att vara en uppföljare till det etablerade läkemedlet Suboxone, som marknadsförs av Reckitt-Benckiser i USA och av Merck (tidigare Schering-Plough) i Europa. Försäljningen har utvecklats mycket bra och enbart den amerikanska marknaden uppgick försäljning till drygt 700 miljoner dollar i fjol. Produktskyddet med marknadsexklusivitet löpte under fjolåret ut för den amerikanska marknaden, men ännu har ingen generika produkt introducerats. I Europa finns patentskydd fram till år OX219 är en bättre produkt OX219 är en kombinationstablett baserat på de två aktiva substanserna buprenorfin och naloxon. Storheten i kombinationen ligger i buprenorfins effekt att reducera symptomen från opioid beroende och Naloxon motverkar ruseffekten som kan uppnås vid intravenöst intag av buprenorfin, vilket gör kombinationen oattraktiv att missbruka. OX219 är en sublingual tablett med en snabbt insättande effekt, enklare att administrera och där den bittra smaken förenat till ursprungsmolekylen maskerats. Orexos målsättning är att utveckla och marknadsföra OX219 på egen hand, det är dock sannolikt att vissa marknader kommer licensieras efter att bioekvivalensstudier genomförts. Framgångarna kommer från nya lag De stora försäljningsframgångarna för Suboxone på den amerikanska marknaden har delvis sitt ursprung i den nya lagstiftning inom området som president Bill Clinton lade fram år 2000, Drug Abuse Treatment Act Lagen innebar att läkare gavs möjlighet att behandla patienter för deras drogmissbruk på privata mindre center. Detta gällde läkemedel klassade under Controlled Substances Act, schedule III-V. Metadon som tidigare varit huvudalternativet för behandling av missbruk klassades som en schedule II-substans, med begränsning att enbart användas på större kliniker för missbrukare. Andra faktorer som haft en positiv påverkan finns i en ökad behandlingsvård av missbrukare där samhället blivit mer förstående att missbruk är ett medicinskt och inte ett resultat av social- och 49

50 kriminellmissanpassning. Suboxone är ett effektivt läkemedel för behandling av missbruk, som exempelvis heroin. Läkemedlet är svårt att missbruka och överdosera, då det gör patient sjuk och mår dåligt. Andra fördelar med Suboxone är att metadonbehandling kan pågå i flera år, jämfört med behandling med Suboxone begränsas till två år. Svårt för Orexo att få särläkemedelsstatus för OX219 Lansering möjlig redan under år 2012 Ännu ingen generika på marknaden trots patentet löpt ut Särläkemedelsstatus gav acceptans för högt pris Reckitt-Benckiser har varit mycket framgångsrika i sin strategi med Suboxone och lyckats få läkemedlet särläkemedelsklassad trots skilda uppfattningar med FDA angående storleken på patientpopulation. Anledningen till att Suboxone de skilda fick särläkemedelsstatus var att FDA ansåg att produkten hade en begränsad marknadspotential. Med särläkemedelsklassning har det funnits en hög acceptans till ett högt pris, där en månads behandling kostar omkring dollar. Vi tror dock att det blir svårt för Orexo att få särläkemedelsstatus för OX219, givet framgångarna med Suboxone och den skillnad i uppfattning som finns hos FDA angående patientpopulationen, vilka menar att storleken egentligen ligger på mellan 1,0-1,5 miljoner individer. Globalt uppskattas att omkring 6 miljoner människor missbruka opioider, varav cirka 3 miljoner i Europa och USA. Ungefär hälften av dessa utgörs av illegala droger, som exempelvis heroin. Av dessa behandlas omkring personer globalt för deras missbruk. Utvecklingsplan För att nå ett marknadsgodkännande på den amerikanska marknaden för OX219 räknar vi inte med att några omfattande studier behöver genomföras. Orexo ska kunna registrera OX219 som ett 505(b)(2)-läkemedel, vilket möjliggör mindre studier för att visa att OX219 har en jämförbar biotillgänglighet med Suboxone, vilket enbart kräver en bioekvivalensstudie. Vid en 505(b)(2) registrering kan bolaget tillgodogöra sig resultat från andras studier för den aktiva substansen. Trots det är en 505(b)(2) registrering inte samma sak som generika registrering, utan exempelvis produkter utvecklade med en annan formulering. Vi räknar med att Orexo påbörjar studier under det andra halvåret och att dessa kan slutföras inom loppet av 6-9 månader, vilket möjliggör att produkten når marknaden slutet av år Ingen generika trots patentutgång Patentet för Suboxone har gått ut för den amerikanska marknaden, dock har ännu ingen generika dykt upp. Eftersom marknaden får betraktas som relativt stor är det trots allt sannolikt att generika kommer introduceras på den amerikanska marknaden. När så sker förväntas en kraftig nedgång i marknaden med den prispress som följer. Vi räknar med att Orexo kommer bygga en egen försäljningsorganisation för den amerikanska marknaden för OX219. För den europeiska marknaden är det oklart hur Orexo ska positionera OX219, men en möjlighet även här är att bygga en egen organisation. Alternativet är att söka ett partnerskap, där aktörer inom området som exempelvis Lundbeck och Merck kan tänkas utgöra bra partners. 50

51 Viktigt avtal äntligen i hamn Bra avtalsvillkor med otippad partner OX-AAF (Arachidonic Acid Franchise) Vid förvärvet av Biolipox följde ett antal projekt och däribland två prekliniska projekt inom astma och KOL (Kronisk Obstruktiv Lungsjukdom), OX- CLI och OX-ESI. Efter flera år av partnerdiskussioner har Orexo nyligen tecknat ett av sina största samarbets- och licensavtal någonsin. Det är ett globalt licensavtal med Ortho-McNeil-Jansen Pharmaceuticals och Jansen Pharmaceutica NV (bolag inom Johnson & Johnson koncernen). Utöver de två egna innovativa projekten ingår ett tredje projekt från licenstagarna riktat mot ett icke tillkännagett målprotein. Målet med samarbetet är att upptäcka och utveckla nya småmolekylära läkemedel mot luftvägssjukdomar och andra inflammatoriska sjukdomar. Den prekliniska utvecklingen kommer ske hos Orexo men är fullt finansierade genom forskningsstöd under tre år framåt av J&J som totalt uppgår till 11,5 miljoner dollar (89 miljoner kronor), dessutom betalades 10 miljoner dollar i kontantersättning vid tecknandet. Når samtliga tre projekt marknaden kan Orexo få sammanlagt 564 miljoner dollar i forskningsstöd och utvecklingsrelaterade milstolpsersättningar. Därtill finns potential till ytterligare försäljningsrelaterade milstolpsbetalningar på uppemot 500 miljoner dollar samt royalty från försäljning, vilken vi bedömer är en stegrande royalty på 8-12 procent. Orexo har även rätten att tillsammans med partners marknadsföra produkter från samarbetet för de nordiska och baltiska marknaderna. Johnson & Johnson var inte vår huvudmisstänkte partner till projekten, då bolagets närvaro inom behandlingsområdet i nuläget är begränsat. Däremot noterar vi att de har en tydlig ambition att växa inom området, vilket tydliggörs av bolagets projekt i preklinisk och klinisk utvecklingsfas. Bolag Indikations- Utvecklingsfas Avtalsvärde Ingångs- Tidpunkt område betalning Galapagos / Roche KOL Upptäcksfas 573 MUSD 9 MUSD Jan 2010 Synta / Roche Astma / KOL Upptäcktsfas 415 MUSD 25 MUSD Jan 2009 Actimis / Boehringer Ingelheim Astma Fas I 515 MUSD Okänt Juni 2008 Amira / GlaxoSmithKline Astma / KOL Fas I 425 MUSD Okänt Feb 2008 Kyowa Hakko Kirin / Amgen Astma Fas I 520 MUSD 100 MUSD Mars 2008 Argenta / Astrazeneca Astma / KOL Preklinisk fas 500 MUSD 21 MUSD Jan 2007 Dynavax / Astrazeneca Astma / KOL Upptäcktsfas 136 MUSD 10 MUSD Sept 2006 Källa: Redeye Research Tabellen ovan är en sammanställning av licensavtal som vi anser utgör bra jämförelseobjekt till avtalet. Det som gör avtalet särskilt starkt mot ovanstående är att det enbart inkluderade milstolpsbetalningar fram till en kommersialisering, men innehåller inga försäljningsrelaterade ersättningar, som tillkommer med royalty. Dessutom behålls projekten internt under den prekliniska fasen, men finansierade via forskningsstöd. Det ger Orexo god kontroll på utvecklingen och innebär att kompetens kan behållas, dessutom är avtalet en validering på forskning och synliggör värden från Biolipox. 51

52 OX-CLI utmanar Singulair OX-CLI är ett projekt där målet är att utveckla ett oralt administrerat läkemedel för behandling av astma och KOL. Läkemedlet är icke-steroidbaserat med både luftrörsvidgande och antiinflammatoriska egenskaper. OX-CLI riktar sig mot målproteinet Leukotrien C4-syntas, vilket har en central roll i den inflammatoriska processen och katalyserar i slutsteget i bildningen av leukotriener och eoxiner, två grupper proinflammatoriska mediatorer. En patentportfölj har byggts upp baserat på flera molekylserier med potentiella läkemedelskandidater. Projektet är i preklinisk fas och har i djurmodeller visat på lovande resultat för luftvägssjukdomar. OX-CLI har potential att visa en bättre terapeutisk effekt än leukotrienhämmare som exempelvis det etablerade läkemedlet Singulair, med en försäljning under fjolåret på 4,7 miljarder dollar, se tabell nästa sida. Verkningssätt för OX-CLI Källa: Orexo OX-ESI är grunden till Biolipox OX-ESI utgjorde en av hörnstenarna kring Biolipox som Orexo förvärvade hösten år Det var upptäckten av en ny grupp mediatorer, eoxiner, som bildas från arakidonsyra framförallt i luftvägarnas celler, vanligt hos rökare, patienter med kronisk bronkit eller med astma. Vid allergi eller astma frigörs inflammatoriska mediatorer som producerar eoxiner som med sina kraftfulla proinflammatoriska egenskaper kan utgöra ett viktigt bidrag till inflammationen som uppkommer vid astma och KOL. För programmet OX-ESI hoppas bolaget kunna utveckla helt nya oralt administrerbara läkemedel mot astma, KOL och andra inflammatoriska sjukdomar. Bolaget har utvecklat molekylserier och byggt en patentportfölj med läkemedelskandidater. För att få fram ett effektivt och säkert läkemedel pågår utvärdering kring biologisk effekt och andra egenskaper. 52