ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING

Transkript

1 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 1 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING Information till ansökan, se bilaga och Vägledningar ( Till Regionala etikprövningsnämnden i: Uppsala Universitet Den regionala etikprövningsnämnd till vars upptagningsområde forskningshuvudmannen hör, se respektive nämnd ( Avgift inbetald datum: Observera att en ansökan aldrig är komplett och därmed kan behandlas förrän blanketten är korrekt ifylld och avgiften är betald. Projekttitel: Registerbaserad jämförande kohortstudie av neurologiska och autoimmuna / immunrelaterade sjukdomar samt av transplantatavstötning efter vaccination med Pandemri i sju landsting/vårdregioner. Ange en beskrivande titel på svenska för lekmän, utan sekretesskyddad information. Ange också i förekommande fall projektets identitet, projektets/forskningsplanens (protokollets eller prövningsplanens) nummer, version, datum osv. Projektnummer/identitet: Version nummer: Uppgifter som fylls i av den regionala etikprövningsnämnden Ansökan komplett: Dnr: Begäran om ytterligare information (i sak): Beslutsdatum: Begärd information inkommen: Epeditionsdatum: Ansökan avser (gäller även vid begäran om rådgivande yttrande): Forskning där endast en forskningshuvudman deltar (5 000 kr) Forskning där mer än en huvudman deltar ( kr) Forskning där mer än en forskningshuvudman deltar, men där samtliga forskningspersoner eller forskningsobjekt har ett omedelbart samband med endast en av forskningshuvudmännen (5 000 kr) Endast behandling av personuppgifter (5 000 kr) Forskning som gäller klinisk läkemedelsprövning ( kr) Ändring av tidigare godkänd ansökan enligt 4 förordning (2003:615) om etikprövning av forskning som avser människor (2 000 kr) Om nämnden finner att forskningsprojektet inte faller inom etikprövninglagens tillämpningsområde önskas ett rådgivande yttrande. (Info: 4a och 4b i förordning 2003:615) (Info: Bilaga till ansökan)

2 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 2 Ja: Nej: 1. Information om forskningshuvudman m.m. 1:1 Forskningshuvudman (Info: p. 1:1 i Vägledning till ansökan) Ansökan om etikprövning av forskning ska göras av forskningshuvudmannen. Med forskningshuvudman avses en statlig myndighet eller en fysisk eller juridisk person i vars verksamhet forskningen utförs. Inom staten utförs forskning främst vid lärosätena, men även vid vissa andra myndigheter, som t.e. Brottsförebyggande rådet och Socialstyrelsen. Kommuner och landsting kan vara forskningshuvudmän, liksom privaträttsliga juridiska personer. Namn: Adress: Läkemedelsverket Bo 26, Uppsala 1:2 Behörig företrädare för forskningshuvudmannen Behörig företrädare är t.e. prefekt, enhetschef, verksamhetschef. Forskningshuvudmännen bestämmer själva, genom interna arbets- och delegationsordningar eller genom fullmakt, vem som är behörig att företräda forskningshuvudmannen. Kopia av sådan handling ska bifogas. Namn: Tomas Salmonson Tjänstetitel: Direktör, Vetenskaplig och Regulatorisk Strategi Adress: Läkemedelsverket, Bo 26, Uppsala 1:3 Forskare som är huvudansvarig för genomförandet av projektet (kontaktperson) (Info: p. 1:3 i Vägledning till ansökan) Namn: Ingemar Persson Tjänstetitel: Senior epert, professor Adress: Läkemedelsverket, Bo 26, Uppsala E-postadress: ingemar.persson@mpa.se Telefon: Mobiltelefon: :4 Plats (Info: p. 1:4 i Vägledning till ansökan) Plats (er) där projektet ska genomföras, ange inrättning (ar), institution (er), klinik (er) etc. - Läkemedelsverket, Uppsala: huvudmannaskap, koordinering, mottagande av och ansvar för datafiler - Enheten för kilinisk epidemiologi, Institutionen för Internmedicin, Karolinska Institutet (KEP/KI): analyser av levererade dataset

3 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 3 1:5 Andra medverkande Övriga deltagande forskningshuvudmän samt forskare ansvariga för att lokalt genomföra projektet (kontaktpersoner) anges här eller i bilaga med namn och adresser (se p. 9 bilaga nr 1). Simon Werner (vårdregion Skåne), Per Follin (vårdregion Västra Götaland), Britt Åkerlind (Östergötlands läns landsting), Åke Örtqvist (Stockholms läns landsting), samt Anders Österlund (Norrbottens läns landsting), Olle Wik (Värmlands läns landsting), Claes Söderström (Kalmar läns landsting) Ingemar Persson Vetenskaplig och Regulatorisk Strategi, Läkemedelsverket, Bo 26, Uppsala Nils Feltelius, Vetenskaplig och Regulatorisk Strategi, Läkemedelsverket, Bo 26, Uppsala Patrik Öhagen, statistiker, Läkemededelsverket, Bo 26, Uppsala Fredrik Granath, Johan Askling och Jonas Ludvigsson, Enheten för klinisk epidemiologi, Institutionen för Internmedicin, Karolinska Institutet, Stockholm. 1:6 Ansökan/anmälan till andra myndigheter Vid läkemedelsprövning Ansökan om tillstånd av Läkemedelsverket se Läkemedelsverkets hemsida ( ) Ansökan inlämnad (datum) EudraCT nr: Tillstånd erhållits Vid viss genetisk forskning Om personuppgifter om genetiska anlag som har framkommit efter genetisk undersökning kommer att hanteras i studien ska detta anmälas till Datainspektionen enligt 10 personuppgiftsförordningen (1998:1191) se Datainspektionens hemsida Anmälan inlämnad (datum) Kommer att inlämnas efter godkänd etikprövning Vid viss forskning som innefattar bestrålning av forskningspersoner (Info: p. 9 i Vägledning till ansökan)

4 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 4 Ansökan, enligt 16 och 22 Strålsäkerhetsmyndighetens föreskrifter (SSMFS 2008:35) om allmänna skyldigheter vid medicinsk och odontologisk verksamhet med joniserande strålning, till Strålskyddskommitté för vidare information kontakta aktuell lokal strålskyddskommitté. Ansökan inlämnad (datum): Ansökan tillstyrkt 2. Uppgifter om projektet 2:1 Sammanfattande beskrivning av forskningsprojektet (programmet) Vägledning till forskningsplan/forskningsprotokoll (program) (Info: p. 9 i Vägledning till ansökan) Beskrivningen ska kunna förstås av nämndens samtliga ledamöter. Undvik därför terminologi som kräver specialkunskaper. Ange bakgrund och syfte för studien samt den/de vetenskapliga frågeställning (ar) som man söker svar på. Ange de viktigaste undersökningsvariablerna. Beskriv vilka kunskapsvinster projektet kan förväntas ge och betydelsen av dessa. Ange om det är en registerstudie, uppdragsforskning etc. För fackmän avsedd detaljerad information i forskningsplan/forskningsprotokoll (program) ska bifogas som bilaga (se p. 9 bilaga nr 2). En utförligare beskrivning av studiens genomförande avsedd för lekmän kan vid behov bifogas den för fackmän avsedda obligatoriska forskningsplanen. Bakgrund I Sverige genomfördes en massvaccinering med vaccinet Pandemri mot "Den nya influensan" A (H1N1)v med början i oktober 2010 och avslut i mars I genomsnitt vaccinerades c:a 60 % av befolkningen, bland barn/ungdomar 67%. För att följa upp säkerheten av vaccinet Pandemri har Läkemedelsverket genomfört flera studier. - I samverkan med Stockholm läns landsting ( SLL) och Karolinska Institutet utnyttjades data från vaccinationsregistret Vaccinera och vårddata från GVR-databasen för att analysera risker för vissa neurologiska sjukdomar - Guillain-Barré syndrom (GBS), Multipel Skleros (MS), Bell's paralys (BP), parestesi och narkolepsi - och autoimmuna/immunrelaterade sjukdomar - Rheumatoid artrit (RA), Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och T1 Diabetes (T1DM). Studien slutfördes våren 2011 ( publikation i Brittish Medical Journal, oktober 2011, ref 1). Resultaten var överlag lugnande: en liten överrisk för BP, parestesi och IBD hos de individer som tillhörde medicinska riskgrupper noterades; ingen ökad risk för GBS, RA, T1DM. Studien godkändes av Etisk Nämnd i Stockholm (dnr 2010/773-31/1; 2010/ ). - I en registerstudie i Stockholm läns och Östergötlands läns landsting, samt ivästergötlands och Skåne vårdregioner kopplades uppgifter från vaccinregister till lokala databaser för att analysera incidensen för narkolepsi bland vaccinerade och ovaccinerade individer. En regulatorisk slutrapport, som redovisades på Läkemedelsverkets hemsida mars 2011, redovisade en fyr-faldig

5 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 5 riskökning för narkolepsi bland barn/ungdomar 19 år och yngre som vaccinerats med Pandemri; för vuna 20 år och äldre noterades inte någon ändrad risk. Registerstudien utfördes som ett myndighetsuppdrag (biverkningsutredning) och var inte föremål för granskning av etisk nämnd. - Läkemedelsverket inventerade alla fall av misstänkt/ diagnostiserad narkolepsi i hela Sverige under Journalhandlingar granskades av eterna eperter. Studien som fokuserades på barn med narkolepsi (med kataplei) redovisades i juni 2011 i en regulatorisk rapport, tillgänglig via Läkemedelsverkets hemsida. Incidensen för narkolepsi med kataplei befanns fler-faldigt ökad i åldergrupper 19 år och yngre under tidsperioden oktober mars2010. Incidensen i denna åldersgrupp uppskattades vara c:a 7 ggr ökad bland vaccinerade jämfört med ovaccinerade barn/ungdomar. Även denna studie genomfördes som ett myndighetsuppdrag, utan särskild etisk prövning. På grund av studieresultaten om narkolepsi har såväl EMA (läkemedelsmyndigheten inom EU) (juli 2011) som Socialstyrelsen (mars 2011) rekommenderat att inskränka användningen av vaccinet Pandemri för individer 19 år och yngre. I biverkningsuppföljningen av Pandemri har enstaka fall med avstötningsreaktioner av transplanterade organ rapporterats (hjärt- och njurtransplantat). En studie har visat misstänkt ökad förekomst av stötningsreaktion av njurtransplantat (ref. 2). En misstanke om en oönskad effekt av vaccination kvarstår och motiverar ytterligare uppföljning i studier. Aktuella studien avser att ytterligare följa upp risker genom en vidgad registeruppföljning av vaccinkohorter från Stockholm, Östergötlands, Norrbottens, Värmlands och Kalmar läns landsting samt Västra Götlandsregionens och Skåne sjukvårdsregioner genom matchning mot Patientregistret och andra register (se nedan) vid Socialstyrelsen (SoS) och SCB; utfall av särskilt intresse är neurologiska sjukdomar (inklusive narkolepsi) och autoimmuna/ immunrelaterade sjukdomar samt avstötningsreaktioner hos transplanterade patienter. Målsättning - Att beräkna incidenser för valda neurologiska och autoimmuna/immunrelaterade sjukdomar och för avstötningsreaktioner bland vaccinerade och ovaccinerade individer i målpopulationen. - Att jämföra incidenser och beräkna risktal för eponerade jämfört med oeponerade individer.

6 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 6 Studieupplägg En registerbaserad jämförande kohortstudie genomförs där vaccineponerade och oeponerade kohorter följs upp från början av pandemiperioden oktober 2009 t o m 2010 genom länkning till det nationella Patientregistret och andra register vid SoS och SCB för att fastställa och analysera utfall av intresse. Eponerade och oeponerade kohorter I målpopulationen befolkningarna i Stockholm, Östergötlands, Norrbottens, Värmlands och Kalmar län samt i Västra Götlandsregionens och Skåne sjukvårdsregioner registrerades alla pandemivaccinationer i lokala databaser som grund för ekonomisk ersättning (i Norrbottens, Värmlands och Kalmar län genom IT-systemet Svevac). Registreringen inkluderade data om personens identitet (personnumret), datum och ställe för vaccinationen, dosering, dos 1 och 2, m m. Genom jämförelse med befolkningsdatabasen för respektive område kan ovaccinerade individer indentifieras. Definition av studiepopulationen genom matchning mot Registret över totalbefolkningen (RTB) vid SCB. Studiekohorterna avgränsas genom att definiera vilka individer i de respektive sju länen/ vårdregionerna som varit folkbokförda där vid tidpunkten Detta sker genom att kohorterna avgränsas med hjälp av SCBs RTB. Uppföljning av utfall genom matchning mot det nationella Patientregistret. I detta register finns uppgifter om vårdtillfällen i sluten vård och i specialistvård vid sjukhusen. Diagnosuppgifter för vårdtillfällen finns tillgängliga från 1970 och f.n. t o m år Genom länkning via personnumren för individer i eponerade och oeponerade kohorter och poster i Patientregistret faställs utfallen i respektive diagnoser. Diagnoser - eempel på neurologiska, autoimmuna/immunrelaterade sjukdomar samt avstötningsreaktioner av transplanterade organ - och tillhörande ICD-10 koder framgår av Tabell 1.

7 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 7 Kovariater Matchning görs också mot andra register för att hämta data om samverkande faktorer (kovariater). Från Patientregistret vid SoS hämtas information om all tidigare vårdkonsumtion fem år innan start av studieperioden (1:a oktober 2009); antal, typ och tidpunkt för vårdtillfällen i sluten eller specialistvård vid sjukhus. Från SCB s register Longitudinell intergrationsdatabas för försäkrings- och arbetsmarknadsstudier ('LISA') hämtas uppgifter om socioekonomiskt status, i form av utbildningsnivå och inkomst. Från Läkemedelsregistret vid SoS (LMR) hämtas information om förskrivning av andra läkemedel fr o m juli 2005 (start av LMR). Från Medicinska Födelseregistret (MFR) hämtas information om graviditet (som lett till födsel av barn). Från Cancerregistret vid SoS (CR) hämtas information om diagnosticerad cancersjukdom fr o m fem år innan studieperioden. Från Dödsorsaksregistret vid SoS (DOR) hämtas uppgift om datum för död och dödsorsak. Biostatistiska analyser, risk-estimering Kohorterna (sammanlagda kohorter från de sju länen/vårdregionerna) med vaccinerade respektive ovaccinerade individer beskrivs vad gäller t e kön, ålder och vaccinationstäckning. Incidenser i kohorterna beräknas utifrån det observerade antalet fall i respektive diagnos och mängden person-år. Som giltiga fall i den vaccineponerade kohorten inkluderas de som har första diagnos efter vaccinationen (kontrolleras 5 år bakåt i Patientregistret), d v s incidenta fall, och räknas person-år från tidpunkten för första vaccination och t o m december 2010 (eller till tiden för ett utfall, eller död); för den oeponerade kohorten inkluderas fall som har första diagnos och beräknas person-år från 1:a oktober 2009, då pandemiperioden bedöms ha startat, och t o m december Incidenstalen beräknas för de sju områdena sammantaget, och delas upp på kön respektive 5 års åldersgrupper. I en huvudanalys beräknas incidenser för barn/ungdomar 19 år och yngre respektive vuna 20 år och äldre. Vid riskanalyserna relateras incidenserna i den eponerade till den eponerade kohorten för beräkning av relativ risk (Incidence Rate Ratio), och 95 % konfidensintervall. Övergripande analyser sker mellan totalkohorterna, delanalyser görs för åldersgrupper, och enl. tidsfönster efter

8 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 8 vaccination (inom tre månader, eller längre). Särskilda analyser för vaccinerade i medicinska riskgrupper kommer att övervägas. För att hantera problemet med indirekta risksamband (confounding) kommer analyserna att justeras för möjliga riskfaktorer, dvs utifrån befintliga sjukdomar före vaccination (diagnoser i Patientregistret 5 år tillbaka i tiden), inklusive cancersjukdomar (cancerregistret), graviditet vid eponering (Medicinska Födelseregistret) och andra läkemedel (Läkemedelsregistret), samt socioekonomiskt status (utbildning och inkomst i SCB s register LISA). Utförande och styrning Läkemedelsverket (LV) är huvudman för studien och koordinerar alla aktiviteter samt håller datafiler över vaccinerade kohorter efter samkörningar. LV ansvarar för ansökan till Etisk Nämnd tillsammans med Enheten för klinisk epidemiologi, Institutionen för Medicin, vid KI (KEP/KI) och verksamhetsansvariga (smittskyddsläkare) vid sju landsting/vårdregioner (medsökanden); vidare för kontakter med respektive vårdregioner/landsting för att hämta datafiler med de vaccinerade kohorterna och från SCB samt Registerenheten vid SoS för registersamkörningar; samt för vetenskaplig rapport tillsammans med KEP/KI. Verksamhetsansvariga ansvarar för att vid de sju landstingen/vårdregionerna ta fram identifierbara filer (med personnummer) över vaccinkohorterna. Senior biostatistiker vid KEP/KI utför de biostatistiska analyserna och rapporterar resultaten till LV enl. uppgjord tidsplan. Forskare vid KEP/KI och projektansvariga vid LV svarar för vetenskaplig styrning. Preliminär tidsplan Ansökan till Etisk Nämnd Rekvisition av kohortdata från vårdregioner/landsting Samkörning med register och avidentifiering vid Registerenheten SoS Biostatistiska analyser och rapporter Vetenskaplig rapport

9 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 9 2:2 Vilken/vilka vetenskaplig (a) frågeställning (ar) ligger till grund för projektets utformning? Om projektet kan karakteriseras som en hypotesprövning, ange den primära och eventuellt sekundära hypotesen. Hänvisning till mer detaljerad information för fackmän kan ske till bifogad forskningsplan enligt punkt 2:1 1. Att beskriva den population som vaccinerats inom de sju landstingen/vårdregionerna. Vilken genomslagskraft fick massvaccineringen fördelat på kön, ålder och riskgrupper? 2. Att i en utvidgad studiepopulation och efter en förlängd tid följa upp vaccinerade och ovaccinerade individer. Är riskerna förhöjda för vissa neurologiska (inklusive narkolepsi) och autoimmuna/immunrelaterade sjukdomar samt avstötningsreaktioner hos transplanterade? 3. Att kartlägga risker i särskilda grupper. Hur stora är riskerna hos individer med medicinska riskfaktorer? 2:3 Redogör för resultat från relevanta djurförsök Om djurförsök inte utförts ange skälen till detta. Ej aktuellt 2:4 Redogör översiktligt för undersökningsprocedur, datainsamling och datas karaktär (Info: p. 2:4 i Vägledning till ansökan) Av beskrivningen ska framgå hur projektet planeras genomföras. Beskriv insamlade datas karaktär. Ange hur datas tillförlitlighet säkerställs (t.e. kvalitetskontroll/monitorering). - Vid enkäter och intervjuer ska beskrivas tillvägagångssätt och t.e. frågors innehåll och hur slutsatser dras. Enkäter och skattningsskalor ska bifogas (se p. 9 bilaga nr 5). - För medicinsk forskning ska anges t.e. typer av ingrepp, mätmetoder, antal besök, tidsåtgång vid varje försök, doser och administrationssätt för eventuella läkemedel och/eller isotoper, blodprovsmängd (även ackumulerad mängd vid multipla försök). Ange även om och på vilket sätt undersökningsprocedur m.m. skiljer sig från klinisk rutin. Ange proceduren för att ge den eventuella behandling efter projektets slut, som kan erfordras. Ange procedur för insamling av biologiskt material. Redogör för datakällor och procedurer vid behandling av personuppgifter. För mer detaljerad information kan hänvisning ske till bilagd forskningsplan. Datainsamling Samkörningslogistiken : - Vaccinations-data skickas från de sju länen till LV, där statistiker/datahanterare bearbetar, kvalitetssäkrar och upprättar datafiler enligt specifikation av biostatistiker vid KEP/KI. - Färdigställd personnummerfil skickas till Registerenheten, SoS. - SCB identifierar studiepopulationen - individer med folkbokföring i respektiv län/region och påför information från SCB-register, dvs inkomst och utbildningsnivå från LISA.

10 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 10 - SCB skickar personnummerfil till Registerenheten, SoS. - Registerenheten, SoS, påför information från Patient-, Cancer, Dödsorsaksregistren samt från Medicinska Födelseregistret till personnummerfilen med studiepopulationen från SCB. - Registerenheten, SoS, löpnumrererar (avlägsnar personnumren) filerna - den samkörda SCB filen och samkörda vaccindatafilen - varefter dessa filer översänds till KEP/KI för analys. - Registerenheten SoS behåller löpnummernyckel för att möjliggöra framtida uppdateringar. Syftet är att kunna göra senare uppföljningar i den vaccineponerade kohorten av utfall då regsisterdata efter 2010 blir tillgängliga, se annan del av ansökan.förfaringssättet att Läkemedelsverket efter samkörningar bara förfogar över löpnummerbaserad information skyddar integriteten för de registrerade individerna. Aktivering av personnumret genom löpnummernyckeln sker bara efter förnyad etisk prövning. 2:5 Redogör för om insamlat biologiskt material kommer att förvaras i en biobank (Info: p. 2:5 i Vägledning till ansökan) Med biobank avses biologiskt material från en eller flera människor som samlas och bevaras tills vidare eller för en bestämd tid och vars ursprung kan härledas till den eller de människor från vilka materialet härrör. Redogör för var och hur prover som ska sparas förvaras, kodningsprocedurer och villkor för utlämnande av prover. Ange huvudman för biobanken. Observera att i förekommande fall ska anmälan av biobank ske till Socialstyrelsen enligt lagen (2002:297) om biobanker i hälso- och sjukvården m.m. Ej aktuellt 2:6 Redovisa tillgång till nödvändiga resurser under projektets genomförande Ange vem/vilka som har ansvaret (prefekt, verksamhetschef eller motsvarande) för forskningspersonernas säkerhet vid alla enheter/kliniker där forskningspersoner ska delta. Intyg från dessa ansvariga ska bifogas (se p. 9 bilaga nr 9). Av intyget ska framgå att erforderliga ekonomiska, strukturella och personella resurser finns tillgängliga för att garantera forskningspersonernas säkerhet. Läkemedelsverket finansierar projektet och har resurser för att hantera datainhämtning, kvaliteskontroller, datalagring och rapportskrivning i samarbete med Karolinska Institutet (KEP/KI).

11 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 11 Enheten för klinisk epidemiologi, Institutionen för Medicin, KI, har stor erfarenhet och kompetens att hantera registerdata och att utföra biostatistiska analyser. Namngivna forskare vid KEP/KI har omfattande erfarenhet av liknanade registerbaserade projekt och av de vetenskapliga frågeställningarna. Stockholms, Östergötlands, Norrbottens, Värmlands och Kalmar läns landsting samt vårdregionerna i Västra Götalandregionens och Skåne vårdregioner har tillgång till och kan leverera registerdata om vaccinerade kohorter. Registerenheten vid SoS utför enl. gällande rutiner registermatchningar mot egna register samt ersätter personnummer med löpnummer. Vidare kan SoS hålla en kodnyckel för koppling mellan löpnummer och personnummer för att att möjliggöra senare uppföljning av kohorterna efter ytterligare observationstid och förnyad etisk prövning. 2:7 Journalföring, registrering och hantering av data (Info: p. 2:7 i Vägledning till ansökan) Redogör för hur undersökningsprocedurer och eventuella ingrepp journalförs. Ange hur registrering och behandling av resultaten ska gå till. Om materialet ska kodas, ange proceduren, vem som förvarar kodlistor och vem eller vilka som har tillgång till dem, var och hur länge de förvaras samt om materialet kommer att anonymiseras eller förstöras. Ange om band- och videoinspelningar används. Redogör för vilken tillgänglighet datamaterialet har och hur det förvaras samt hur erforderligt sekretesskydd erhålls. Ej aktuellt 2:8 Redogör för tidigare erfarenheter (egna och/eller andras) av den använda proceduren, tekniken eller behandlingen Särskilt angeläget är att redovisning av risker för komplikationer görs tydliga och i förekommande fall med angivande av relevanta publikationer. Vid nya behandlingar av patienter, t.e. med läkemedel, bör anges hur många patienter (med aktuell eller annan åkomma) som tidigare erhållit föreslagen behandling, läkemedelsdosering (eller annan dosering) samt hur långa behandlingsperioder som studerats. De två första projekten i 'Bakgrund' visar att länkningar av data har genomförts i projekt där Läkemedelsverket samarbetat med landsting/vårdregioner och där länkningar skett med vårddatabaser. I den aktuella studien är skillnaden att kohorter indentifierade från lokala vaccinationsregsiter länkas mot det centrala, nationella, Patientregistret, och andra register vid SoS och SCB. I den förstnämnda studien utfördes projektet efter godkännande av Etisk Nämnd i Stockholm; i den andra studien utfördes registermatchningarna med stöd i Läkemedelsverkets myndighetsuppdrag (biverkningsutredning). Registerenheten vid SoS (tidigare EPC) har omfattande erfarenhet av registermatchningar, kryptering av personuppgifter, etc.

12 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 12 KEP/KI har deltagit i projekten som beskrivs i Bakgrund. Enheten har stor erfarenhet av registerbaserade epidemiologiska projekt. 3. Uppgifter om forskningspersoner 3:1 Hur görs urvalet av forskningspersoner? (Info: p. 3:1 i Vägledning till ansökan) Med forskningsperson avses en levande människa som forskningen avser.ange urvalskriterier (inklusion och eklusion). Redogör för på vilket sätt forskaren kommer i kontakt med/får kännedom om lämpliga forskningspersoner. Ange om rekrytering sker från egna/andras tidigare eller pågående studier. Om annonsering sker, ska annonsmaterialet insändas som bilaga (se p. 9 bilaga nr 3). Om t.e. barn eller personer som tillfälligt eller permanent inte är kapabla att ge ett eget informerat samtycke ska ingå i projektet, ska detta särskilt motiveras. Om vissa grupper (t.e. kvinnor, barn eller äldre) utesluts från deltagande i projektet ska detta särskilt motiveras. Ej aktuellt 3:2 Ange relationen mellan forskare/försöksledare och forskningspersonerna Behandlare (t.e. läkare, psykolog, sjukgymnast) - forskningsperson (t.e. patient, klient) Kursgivare (lärare) - student Arbetsgivare - anställd Annan relation som kan tänkas medföra risk för påverkan. Beskriv: 3:3 Redogör för det statistiska underlaget för studiepopulationens (-ernas)/ undersökningsmaterialets (-ens) storlek (Info: p. 3:3 i Vägledning till ansökan) Redovisa statistisk styrka, så kallad power - beräkning eller redovisa motsvarande överväganden som tydliggör studiens möjligheter att besvara frågeställningarna. Projektet omfattar samtliga individer som vaccinerats med Pandemri i de sju landstingen/ vårdregionerna under pandemiperioden oktober mars Jämförelsen sker mot totalkohorter av oeponerade individer i målpopulationen. Statistisk styrka i analyserna kommer att variera med respektive utfall. Styrkan kommer, nu baserat på en studiepopulation om c:a 6 miljoner individer, att överträffa de analyser som gjorts i den tidigare studien i Stockholms läns landsting (1.4 miljoner) (2). Studiepopulationen är den maimala som kan identifieras i Sverige, dvs där eponering för pandemivaccinet kan fastställas via register (dvs de sju länen/vårdregionerna).

13 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 13 3:4 Ange om forskningspersonerna kan komma att inkluderas i flera studier samtidigt eller i annan/andra studie (-er) i nära anslutning till denna? I så fall vilken typ av forskning? (Info: p. 3:4 i Vägledning till ansökan) De definierade kohorterna, vaccinerade och ovaccinerade, kommer att följas upp samlat för de angivna utfallen under tiden t o m december Då data blir tillgängliga i det centrala Patientregistret för ytterligare ett år (to m 2011) kommer en förnyad registerbaserad uppföljning att ske, efter etisk prövning. Enbart registeruppföljning är aktuell. 3:5 Vilket försäkringsskydd finns för de forskningspersoner som deltar i projektet? Det åligger forskningshuvudmannen att kontrollera att befintliga försäkringar täcker eventuella skador som kan uppkomma. Ej aktuellt 3:6 Vilken ekonomisk ersättning eller andra förmåner utgår till de forskningspersoner som deltar i projektet och när betalas ersättningen ut? Utförligare beskrivning kan lämnas i bilaga. (Info: p. 3:6 i Vägledning till ansökan) Ersättning för obehag och besvär. Belopp (före skatt): Ersättning för förlorad arbetsinkomst Ja Nej Reseersättning Ja Nej Befrielse från kostnader för läkemedel Ja Nej Befrielse från andra kostnader. Vilka? Andra förmåner. Vilka? När betalas ersättningen ut? Ingen ersättning betalas ut 4. Information och samtycke (Info: Forskningspersonsinformation) 4:1 Proceduren för och innehållet i den information som lämnas då forskningspersoner tillfrågas om deltagande Beskriv hur och när information ges och vad den innehåller. Ange vem som informerar. Normalt ska en kortfattad och lättförståelig skriftlig information ges. Denna skriftliga information ska bifogas ansökan (se p. 9 bilaga nr 4). Om ingen eller ofullständig information ges, måste skälen för detta noggrant anges.

14 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 14 De registrerade individerna som vaccinerats i de sju landstingen/vårdregionerna har inte primärt informerats om, eller lämnat samtycke till, registeruppföjning enl. denna ansökan. Kohorter av vaccineponerade kommer att länkas till befolkningsregister för att identifiera ovaccinerade individer; vidare länkas båda kohorterna till Patientregistret och andra register. Syftet är att hämta data om utfall i neurologiska och autoimmuna/immunrelaterade sjukdomar samt om avstötningsreaktioner hos transplanterade individer samt om andra riskfaktorer som behöver tas med i analyserna som kovariater. Efter dessa samkörningar vid SoS ersätts personnumret med ett löpnummer. Vid leverans till Läkemedelsverket och KEP/KI kan således individer ej längre identifieras via personnumret; data hanteras vid Läkemedelsverket och KI enl. gällande sekretessregler. En kodnyckel för koppling mellan löpnummer och personnummer bevaras och hålls vid Registerenheten, SoS, för att möjliggöra bevarande av kohorterna för senare uppföljningar (efter förnyad etisk prövning). Eftersom ingen enskild person kommer att vara identifierbar vid dataleverans (datahantering eller analyser) kan vi inte att lämna någon information till, eller inhämta samtycke från, de registrerade personerna som ingår i de vaccinerade och ovaccinerade kohorterna. De registrerade personernas integritet skyddas genom förfaringssättet att personer inte kan direkt identifieras i samkörda datafiler som Läkemedelsverket och KEP/KI arbetar med. 4:2 Hur och från vem inhämtas samtycke? Beskriv proceduren; vem som frågar, när detta sker och hur samtycket dokumenteras. Utförlig redovisning är särskilt viktig då barn eller personer med nedsatt beslutskompetens ingår i studien, likaså vid studier av en grupp/grupper, t.e. föreningar, organisationer, företag, kyrkosamfund, församlingar eller skolklasser. Se 4:1 5. Forskningsetiska överväganden 5:1 Redogör för de risker som deltagandet kan medföra samt möjliga komplikationer Dessa kan vara t.e. fysisk skada, smärta, obehag eller integritetsintrång som projektet innebär eller kan innebära. Ange vilka åtgärder som har vidtagits för att förebygga de risker som nämns ovan samt vilken beredskap som finns för att hantera sådana komplikationer. Ange vilka/de metoder som kommer att användas för att efterforska, registrera och rapportera oönskade händelser. Att studera innehåll i och samköra register för individer som ingår i studiekohorterna innebär ett integritetsintrång, även om samkörda filer från registren levereras utan personnummer. Detta förfaringssätt innebär dock inte att något obehag kan komma att drabba en enskild individ. Metoden att ersätta persunnumret med löpnummer när data levereras från SoS är beprövad vilket

15 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 15 gör att det inte torde finnas någon praktisk risk för att någons identitet avslöjas under forskningsprocessen. När och om en fortsatt uppföljninga av den vaccinerade kohorten blir aktuell söks på nytt etisk prövning för att aktivera kodnyckel, bevarad vid SoS, som kopplar tillbaka till personnumren. 5:2 Redogör för förutsebar nytta för de forskningspersoner som ingår i projektet Ingen direkt nytta för de individer som inkluderas i registerstudien. 5:3 Gör en egen värdering av förhållandet risk - nytta för de forskningspersoner som deltar Det finns ett betydande värde i att ytterligare klarlägga säkerhetsprofilen för detta pandemivaccin som visats sig kunna öka risken för narkolepsi hos barn/ungdomar. Erfarenheten om ökad risk för narkolepsi, en neurologisk sjukdom med trolig immunologisk orsak, gör det särskilt angeläget att genom denna vidgade och förlängda uppföljning så noga som möjligt mäta risker för neurologiska och autoimmuna/immunrelaterade sjukdomar, samt avstötningsreaktioner av transplanterade organ. Den stora nyttan överväger därför den ev. lilla risken vad gäller integritetsintrång för dem som ingår i de planerade studierna och som inte får möjlighet att ge samtycke. 5:4 Identifiera och precisera om etiska problem t.e risk - nytta i ett vidare perspektiv kan uppstå inom eller genom projektet Här kan redovisas om eempelvis vissa grupper kan komma att utpekas/få hjälp som ett resultat av studien. Projektet ger kännedom om genomslagskraften i massvaccinationskampanjen. Projektet är också en utvärdering av de risker och komplikationer som vaccineringen med ett adjuvanterat, starkt immunogent, vaccin som hypotetiskt kan ge upphov till sällsynta men svåra sjukdomar. Det är av stor vikt att utvärdera säkerhetsaspekterna med vaccineringen där uppföljningen är längre än vad som förekommit i de kliniska studier som föranlett godkännandet, särskilt efter en visad riskökning för narkolepsi. Det är också av stor vikt att dra lärdom av vaccineringen av svininfluensa för beredskap och kunskap om säkerheten av liknande vaccin vid kommande pandemier. Vaccin ges oftast till friska individer, vilket medför etra höga krav på både effekt och säkerhet. Projektet i sig medför inga etiska problem, däremot kan hantering av uppgifter från vaccinationsregister och från Patient- och andra register medföra etiska problem. Vi bedömer att nyttan av projektet överväger risken för integritetsintrång, även om individen som inkluderas i den planerade registeruppföljningen inte har möjlighet att informeras eller ge samtycke.

16 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING Redovisning av resultaten 6:1 Hur garanteras forskningshuvudmannen och medverkande forskare tillgång till data (anges vid t.e. uppdragsforskning) och vem ansvarar för databearbetning och rapportskrivning? (Info: p. 6:1 i Vägledning till ansökan) Enheten för klinisk epidemiologi, KI, ansvarar för databearbeting och och Läkemedelsverket för kvalitetssäkring av data och rapportskrivning. 6:2 Hur kommer resultaten att göras offentligt tillgängliga? Kommer studien att insändas för publicering i tidskrift eller publiceras på annat sätt? Ange i vilken form resultaten planeras offentliggöras samt tidsplan för detta. Resultaten av studierna kommer att presenteras, så snart som de är f'ärdigställda, som en regulatorisk rapport till den Europeiska läkemedelsmyndigheten EMA, och som en vetenskplig publikation. 6:3 På vilket sätt garanteras forskningspersonernas rätt till integritet när materialet offentliggörs/publiceras? Redovisas resultat på statistisk gruppnivå? Beskriv procedurer eller metoder för avidentifiering/anonymisering. Ej aktuellt då det är avidentifierad registerdata som ska användas. 7. Redovisning av ekonomiska förhållanden och beroendeförhållanden Redovisning enligt punkterna 7:1-7:3 syftar till att tydliggöra alla direkta eller indirekta förhållanden, som kan tänkas påverka forskarens relation till forskningspersonerna (vid t.e. informations-, samtyckes-, genomförandeprocedurer). 7:1 Vid uppdragsforskning Ange uppdragsgivaren t.e. ett företag (vid klinisk läkemedelsprövning eller prövning av andra nya produkter), en organisation eller en myndighet. Namn: Adress: Kontaktperson: Telefon/mobiltelefon:

17 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 17 Ange uppdragsgivarens relation till forskningshuvudmannen/medverkande forskare, t.e. anställningsförhållande Ej aktuellt 7:2 Redovisa eventuella ekonomiska överenskommelser med uppdragsgivare eller andra finansiärer (namn, belopp) Vid klinisk läkemedelsprövning bör hänvisning ske till ingånget avtal med sjukvårdshuvudmannen. Liknande överenskommelser kan förekomma vid annan uppdragsforskning och ska redovisas på samma sätt. Separata överenskommelser med den/de som ska genomföra forskningen ska redovisas. Belopp som kommer att erhållas för studien/ersättning till kliniken/genomföraren, vad ersättningen ska täcka och ev. belopp som erhålls per forskningsperson, ska också anges här (se p. 9 bilaga nr 12). Ej aktuellt 7:3 Redovisa forskningshuvudmannens, huvudansvarig forskares och medverkande forskares egna intressen Här redovisas t.e. aktieinnehav, anställning, konsultuppdrag i finansierande företag, eget företag som kan få (direkt eller indirekt) ekonomisk vinst av forskningen (se p. 9 bilaga nr 12). Ej aktuellt 8. Undertecknande Behörig företrädare för sökande forskningshuvudman enligt p. 1:2 Ort: Uppsala Datum: Signatur: Namnförtydligande: Tjänstetitel: Tomas Salmonson Direktör, Vetenskaplig och Regulatorisk Strategi, Läkemedelsverket Undertecknad forskare som genomför projektet (kontaktperson) enligt p. 1:3 intygar härmed att forskningen kommer att genomföras i enlighet med ansökan Ort: Uppsala Datum:

18 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 18 Signatur: Namnförtydligande: Tjänstetitel: Ingemar Persson Senior epert, Läkemedelsverket

19 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING Förteckning över bilagor (Info: p. 9 i Vägledning till ansökan) Dokument som, i tillämpliga fall, ska bifogas om inte motsvarande information finns i blanketten har markerats med. Markera de bilagor som skickas in med denna ansökan. Insänd med ansökan Bil nr Beskrivning 1 Deltagande forskningshuvudmän och medverkande forskare (kontaktpersoner) vid forskning där mer än en forskningshuvudman deltar. Info p. 1:5 2 För fackmän avsedd forskningsplan, vid behov även för lekmän avsedd bilaga. Info p. 2:1 och i Vägledning till forskningsplan/forskningsprotokoll (program) 3 Annonsmaterial för rekrytering av forskningspersoner. Info p. 3:1 och i Vägledning till ansökan p. 3:1 4 Skriftlig information till dem som tillfrågas. Info p. 4:1 och i Forskningspersonsinformation 5 Klinisk läkemedelsprövning Annan forskning Enkät, frågeformulär. Info p. 2:4 6 Gemensam EU blankett (gäller fr.o.m. den 1 maj 2004), gäller även vid ändring. 7 Sammanfattning av protokollet på svenska 8 Prövarhandbok alt. bipacksedel/produktresumé/ib 9 Intyg från verksamhetschef/motsv. om resurser och om forskningspersonernas säkerhet. Info p. 2:6 10 CV för forskare (samma som p. 1:3) med huvudansvar för genomförandet, redovisa forskarens (-arnas) kompetens av relevans för studien. Info i Vägledning till ansökan p. 1:3 11 Beskrivning av ersättning till forskningspersoner. Info p. 3:6 och i Vägledning till ansökan p. 3:6 12 Överenskommelser med uppdragsgivare/finansiär om t.e. anställningsförhållanden, bidrag/ersättning till prövningsplats, sjukvårdshuvudman, forskningshuvudman eller forskare. Info p. 7:2 och p. 7:3 Övriga bilagor som bifogas ansökan: Tabell 1. Grupper och eempel på sjukdomar/reaktioner enl. ICD-10 som skall följas upp i kohortstudien av Pandemri. 1. Neurologiska sjukdomar Gullain-Barrés Syndrome (GBS): G61 Multiple skleros (MS) (demyeliniserande sjukdom): G35 (G36.0+ G37.9) Bell s Paralys: G51

20 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 20 Narkolepsi: G47.4 An/hypoesthesi: R20.0+R20.1 Paresthesi: R20.2 Akut dissiminerande encephalit: G04.0 Epilepsi: G51.0 Kronisk behandlingsresistent smärta: R52 Polyneuropati: G62 Myopati: G72.0 Yrsel och svindel: R42.9 Andra specificerade somatoforma syndrom (spänningsyrsel):f45.8 Smak- och luktstörning: R43 Muskelreumatism UNS: M79.0 Muskelsjukdom UNS: M Autoimmuna/ immune related diagnoser: Rheumatologisk sjukdom (RA): M05-M06+M08 Inflammatory Bowel Disease (IBD): K50-K51 Crohn s sjukdom: K50 Ulcerös kolit: K51 Insulin-beroende diabetes: E10 Idiopatisk trombocytopen purpura: D69.3 Hypothyroidism: E03 Basedow s sjukdom: E05.0 Addison s sjukdom: E27.1, E27.2 Urticaria: I Avstötningsreaktion av transplantat: Njurtransplantationen, huvuddiagnosen N185, åtgärdskod KAS 10 eller KAS 20. Rejektion: huvuddiagnosen + vårdtillfällen Z940; rejektion/funktionssvikt T861 med varianter. Hjärttransplantationskod under I (t e I420 dilaterad cardiomyopati), åtgärdskod FQA00, återinläggning e Z941, funktionssvikt/rejektion T862

21 ANSÖKAN OM ETIKPRÖVNING 21